任杰+馬愛霞+劉國恩+李巍

摘 要：[研究目的]通過比較安非他酮、馬普替林、文拉法辛、氟西汀和米氮平五種藥物的臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，系統(tǒng)評價目前國內(nèi)常用的新型抗抑郁藥物的效果以及安全性。[研究方法]利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994-2014.2）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978-2014.2）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989-2014.2）、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息鏡像系統(tǒng)（1997-2014.2）、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（1997-2014.2），PubMed（1966-2014.2）、Cochrane Library（2014年）、EMBASE（1974-2014.2）、ISI（1974-2014.2）等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索有關(guān)藥物的臨床試驗，按照預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻(xiàn)篩選，同時評價納入研究的質(zhì)量。采用網(wǎng)狀Meta分析方法對納入的RCT進行合并，利用WinBUGS和R軟件進行統(tǒng)計分析，系統(tǒng)評價上述五種藥物之間的OR值及其優(yōu)劣順序。[研究結(jié)果]共納入89項臨床試驗，7007例抑郁癥患者，研究總臂數(shù)180。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，相比文拉法辛、米氮平，氟西汀能顯著提高臨床有效率。OR文拉法辛-氟西汀=0.6741[95%CI：0.5313，0.8307]，OR氟西汀-米氮平=1.5887[95%CI：1.2369，2.0220]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；在不良反應(yīng)方面，服用馬普替林導(dǎo)致不良反應(yīng)的例數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR馬普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR馬普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR馬普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?；谪惾~斯理論的網(wǎng)狀Meta分析還對五種干預(yù)措施進行了排序，結(jié)果顯示，氟西汀、安非他酮和馬普替林的有效性較好，而馬普替林、氟西汀、米氮平的不良反應(yīng)較少。[結(jié)論]氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。盡管本研究表明馬普替林有較高的推薦等級，但由于納入的研究較少，仍有待專門設(shè)計的大型前瞻性研究加以驗證。

關(guān)鍵詞：新型抗抑郁藥；Network Meta分析；系統(tǒng)評價

中圖分類號：F27

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-3198（2014）09-0083-04

1 研究背景

目前，抑郁癥最常見的治療方法有三種：心理治療、藥物治療和電休克療法，這三種治療方法中，藥物治療是臨床最常用和最重要的治療方法。

1980年以前，抗抑郁藥主要有兩類，即單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）。通常將這兩類抗抑郁藥稱為傳統(tǒng)抗抑郁藥。傳統(tǒng)抗抑郁藥雖然療效好，起效快，在抑郁癥治療方面有了重大突破，但由于它們能與多種受體結(jié)合，因此具有很多的不良反應(yīng)，而且治療依從性差，治療易中斷，極大地影響了臨床的應(yīng)用。

20世紀(jì)80年代以后，隨著對抗抑郁藥的藥理機制的深入研究，逐步研制開發(fā)出了多種新型抗抑郁藥，并被廣泛應(yīng)用于臨床。研究報道，新型抗抑郁藥與傳統(tǒng)抗抑郁藥療效相當(dāng)，但更具有以下明顯優(yōu)勢：（1）不良反應(yīng)作用少，無明顯抗膽堿能作用；（2）安全性高、無心臟毒性，過量不致命；（3）耐受性好，患者能夠長期持續(xù)用藥；（4）服藥方便，病人依從性高。

2 研究目的

近年來，國外已經(jīng)開展了有關(guān)多種抗抑郁藥物的效果和依從性比較的研究，但是國內(nèi)還沒有同時比較各類抗抑郁藥物的相似研究?，F(xiàn)有研究大多數(shù)是兩種藥物的直接比較，提供的信息有限，還不足以支持患者和醫(yī)生的用藥選擇和臨床實踐。因此，開展專門針對我國人群的藥品評價工作勢在必行。

本文選取了作用機制不同的5種新型抗抑郁藥物作為研究對象，通過對氟西汀、文拉法辛、馬普替林、米氮平和安非他酮5種抗抑郁藥物的臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，旨在對目前國內(nèi)常用的新型抗抑郁藥物的效果和安全性進行系統(tǒng)評價。

3 研究方法

3.1 網(wǎng)狀Meta分析

網(wǎng)狀Meta分析主要是借助調(diào)整間接比較技術(shù)進行直接與間接比較，它還可以同時對多個不同試驗/干預(yù)措施進行相互比較，進而選擇最佳治療，因此又被稱為混合處理比較Meta分析（mixed-treatment comparison meta-analysis）或多處理Meta分析（multiple-treatments meta-analysis）。2002年Lumley教授首先提出了網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network meta-analysis，NMA）的模型和方法。與傳統(tǒng)Meta分析不同，它可以將治療同類疾病的多種干預(yù)措施匯總后進行定量化的統(tǒng)計分析。這種合并直接證據(jù)和間接證據(jù)的方法可以增加證據(jù)的可信性。

3.2 資料與方法

3.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：

（1）文獻(xiàn)語言限定為中文和英文；

（2）研究類型為RCT；

（3）患者對象為中國大陸18歲以上的單相抑郁癥患者，均符合符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；

（4）干預(yù)措施包含以下任意兩種（或以上）措施：安非他酮、馬普替林、文拉法辛、氟西汀、米氮平；

（5）療程≥4周；

（6）用藥劑量不超過2006版《中國抑郁障礙防治指南》推薦的劑量；

（7）療效評價采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和治療副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）；endprint

（8）效果指標(biāo)為有效例數(shù)（或有效率），與基線相比HAMD減分率≥50%為有效；不良反應(yīng)指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)（或不良反應(yīng)發(fā)生率）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的研究報告；

（2）非最終臨床試驗報告；

（3）聯(lián)合用藥或合并心理干預(yù)的研究；

（4）本研究還排除了產(chǎn)后抑郁癥、難治性抑郁癥、雙相抑郁癥、伴有精神病性癥狀的抑郁癥、伴有軀體疾病的抑郁癥、伴有明顯激越的抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥。

3.2.2 文獻(xiàn)來源與檢索

3.2.2.1 檢索策略

分別以“安非他酮”、“馬普替林”、“文拉法辛”、“氟西汀”、“米氮平”為關(guān)鍵詞或主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994-2014.2）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978-2014.2）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989-2014.2）、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息鏡像系統(tǒng)（1997-2014.2）、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（1997-2014.2）；以“bupropion”、“maprotiline”、“velafaxine”、“fluoxetine”、“mirtazapine”檢索PubMed（1966-2014.2）、Cochrane Library（2014年）、EMBASE（1974-2014.2）、ISI（1974-2014.2）。文獻(xiàn)限定為“隨機對照試驗（randomized clinical trial）”。另外，還對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進行了擴大檢索。所有檢索策略均經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定。

3.2.2.2 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)篩選的全過程由2位研究員獨立完成，如遇不一致通過討論解決或者請第三方判斷。文獻(xiàn)篩選的過程如下：

（1）用文獻(xiàn)管理軟件EndNote X5將檢索文獻(xiàn)歸類、整理，排除重復(fù)收錄文獻(xiàn)；

（2）通過閱讀每篇文獻(xiàn)的題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；對于任何一篇潛在的相關(guān)研究都要求調(diào)閱全文分析；

（3）根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核剩余研究，并詳細(xì)記錄排除文獻(xiàn)原因；

（4）確定最終納入研究文獻(xiàn)，進入數(shù)據(jù)提取階段。

篩選后，對每篇納入文獻(xiàn)按照改良JADAD量表進行質(zhì)量評分。

3.2.3 統(tǒng)計學(xué)分析

3.2.3.1 合并效應(yīng)量的估計

本研究所用效果指標(biāo)為計數(shù)資料，因此合并效應(yīng)量時采用比值比（odds ratio，OR），并用95%置信區(qū)間（confidential interval， CI）進行區(qū)間估計。假設(shè)檢驗釆用u檢驗，用z值和P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05，即P<0.05時表示不同干預(yù)措施的效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，假設(shè)檢驗的結(jié)果用森林圖呈現(xiàn)。

3.2.3.2 模型擬合度（model fit）檢驗

在網(wǎng)狀Meta分析時，需要進行模型擬合度的檢驗，WinBUGS軟件可以給出totresdev這個參數(shù)，此參數(shù)為表示評價模型擬合度的參數(shù)，當(dāng)此參數(shù)與原數(shù)據(jù)的總數(shù)相等時表明模型擬合度較好。

4 研究結(jié)果

4.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照前述的檢索步驟和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)537篇；利用EndNote X5文獻(xiàn)管理軟件進行剔重后，共獲得文獻(xiàn)300篇；通過閱讀題目和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)22篇，與本研究受試對象和干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)105篇，未能獲得原文的4篇，共計排除131篇；對可能符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)169篇文獻(xiàn)進一步閱讀全文，再經(jīng)過納入標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)完整性進行剔選，排除掉80篇，最終納入文獻(xiàn)89篇（圖1）。其中2個是三臂（three-arm）試驗，其余87個為雙臂（two-arm）試驗，研究總臂數(shù)為180，共涉及抑郁癥患者7007例。

本研究將分別考察5種抗抑郁藥的有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率這兩個指標(biāo)，因此進行分類篩選后發(fā)現(xiàn)共有85篇文獻(xiàn)報告了有效率數(shù)據(jù)，41篇文獻(xiàn)報告了不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.2 網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

本研究的網(wǎng)狀Meta分析干預(yù)措施之間關(guān)系如圖2和圖3。圖中的連接線表示相連接的兩種干預(yù)措施之間有直接比較的證據(jù)，無連接線的兩種干預(yù)措施可采用網(wǎng)狀Meta分析進行間接比較；線的粗細(xì)表示納入研究數(shù)目多少，圓點大小表示該干預(yù)措施的合計樣本量。本研究共涉及5種干預(yù)措施：bupropion（安非他酮）、maprotiline（馬普替林）、venlafaxine（文拉法辛）、mirtazapine（米氮平）、fluoxetine（氟西?。??？梢钥闯?，在納入有效率分析的85個研究中，將文拉法辛和氟西汀進行比較的文獻(xiàn)數(shù)量最多，試驗對象數(shù)目最多的干預(yù)措施為氟西汀。在納入不良反應(yīng)發(fā)生率分析的41個研究中，對文拉法辛和米氮平進行比較的文獻(xiàn)數(shù)目最多，試驗對象數(shù)目最多的干預(yù)措施為氟西汀。

4.3 五種抗抑郁藥的有效率評價

本研究使用1條馬爾科夫鏈，迭代40000次，設(shè)置10000次退火進行統(tǒng)計分析。通過對85項臨床試驗進行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，得到了5種干預(yù)措施臨床有效率的OR值和95%置信區(qū)間（表1）。

結(jié)合了直接比較和間接比較的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，氟西汀較之文拉法辛有更高的有效率，OR文拉法辛-氟西汀=0.6741[95%CI：0.5313-0.8307]，氟西汀較之米氮平也有較高的有效率，OR氟西汀-米氮平=1.5887[95%CI：1.2369-2.0220]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。森林圖見圖4。模型的擬合度指數(shù)totresdev=141.6[95%CI：115.8-170.7]，與研究臂數(shù)172基本相符，但仍有一定的差異。

4.4 五種抗抑郁藥的不良反應(yīng)發(fā)生率評價

通過對41項臨床試驗進行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，得到了5種干預(yù)措施治療抑郁癥的不良反應(yīng)發(fā)生率兩兩比較的OR值和95%置信區(qū)間（表2）。endprint

結(jié)合了直接比較和間接比較的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，服用馬普替林導(dǎo)致不良反應(yīng)的例數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR馬普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR馬普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR馬普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。森林圖見圖5。模型的擬合度指數(shù)totresdev=82.98[95%CI：60.06-109.9]，與研究臂數(shù)83高度一致，表明模型擬合度非常好。

4.5 五種干預(yù)措施的排序結(jié)果

干預(yù)措施的排序是貝葉斯方法的優(yōu)勢，表3為基于MCMC算法得到的5種藥物有效性的后驗概率。按照有效例數(shù)從少到多對藥物進行排序，數(shù)值越小，說明使用該藥物治療有效的概率越小。由此可以直接得出不同藥物治療有效率的優(yōu)劣順序，依次為：氟西汀>安非他酮>馬普替林>文拉法辛>米氮平。從其95%的置信區(qū)間中，氟西汀也至少位于第三，表明氟西汀治療抑郁癥的有效性最好。

5 討論

基于貝葉斯理論的網(wǎng)狀Meta分析可以對五種干預(yù)措施進行排序，本研究顯示有效率排第一的為氟西汀，其次是安非他酮和馬普替林；而不良反應(yīng)較少的三種藥物分別為馬普替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等對全球（主要是歐洲和北美）抑郁癥的網(wǎng)狀Meta研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米氮平、文拉法辛比氟西汀、安非他酮更有效。盡管如此，此次僅針對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。此外，雖然本次研究結(jié)果表明馬普替林有較高的推薦等級，但由于納入的研究較少，要得到穩(wěn)健的結(jié)論，仍有待納入更多的頭對頭的研究加以驗證。

由于很多客觀的原因，本研究仍然存在一些明顯的局限性，這些局限性可能會給研究的最終結(jié)果帶來影響。進行JADAD評分發(fā)現(xiàn)，納入本研究的RCT設(shè)計存在缺陷，僅有2篇文獻(xiàn)的JADAD得分在4分及以上。綜上所述，本研究引入網(wǎng)狀Meta分析這一新的循證評價方法，對干預(yù)措施進行綜合比較并排序，可對其他研究提供新的思路和借鑒。今后的研究若能納入更多高質(zhì)量的RCT，將為指導(dǎo)臨床用藥提供可靠的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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[5]HIGGINS JPT，DEEKS JJ，ALTMAND. Chapter16： Special topics in statistics[M /OL] //HIGGINS JPT， GREEN S （editors）.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. version 5. 0. 1 [updated September2008]. （20100715）. http： //www. cochranehandbook. org.

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[7]Edwards S J， Clarke M J， Wordsworth S， et al. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials[J]. International journal of clinical practice， 2009， 63（6）： 841854.endprint

結(jié)合了直接比較和間接比較的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，服用馬普替林導(dǎo)致不良反應(yīng)的例數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR馬普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR馬普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR馬普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。森林圖見圖5。模型的擬合度指數(shù)totresdev=82.98[95%CI：60.06-109.9]，與研究臂數(shù)83高度一致，表明模型擬合度非常好。

4.5 五種干預(yù)措施的排序結(jié)果

干預(yù)措施的排序是貝葉斯方法的優(yōu)勢，表3為基于MCMC算法得到的5種藥物有效性的后驗概率。按照有效例數(shù)從少到多對藥物進行排序，數(shù)值越小，說明使用該藥物治療有效的概率越小。由此可以直接得出不同藥物治療有效率的優(yōu)劣順序，依次為：氟西汀>安非他酮>馬普替林>文拉法辛>米氮平。從其95%的置信區(qū)間中，氟西汀也至少位于第三，表明氟西汀治療抑郁癥的有效性最好。

5 討論

基于貝葉斯理論的網(wǎng)狀Meta分析可以對五種干預(yù)措施進行排序，本研究顯示有效率排第一的為氟西汀，其次是安非他酮和馬普替林；而不良反應(yīng)較少的三種藥物分別為馬普替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等對全球（主要是歐洲和北美）抑郁癥的網(wǎng)狀Meta研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米氮平、文拉法辛比氟西汀、安非他酮更有效。盡管如此，此次僅針對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。此外，雖然本次研究結(jié)果表明馬普替林有較高的推薦等級，但由于納入的研究較少，要得到穩(wěn)健的結(jié)論，仍有待納入更多的頭對頭的研究加以驗證。

由于很多客觀的原因，本研究仍然存在一些明顯的局限性，這些局限性可能會給研究的最終結(jié)果帶來影響。進行JADAD評分發(fā)現(xiàn)，納入本研究的RCT設(shè)計存在缺陷，僅有2篇文獻(xiàn)的JADAD得分在4分及以上。綜上所述，本研究引入網(wǎng)狀Meta分析這一新的循證評價方法，對干預(yù)措施進行綜合比較并排序，可對其他研究提供新的思路和借鑒。今后的研究若能納入更多高質(zhì)量的RCT，將為指導(dǎo)臨床用藥提供可靠的依據(jù)。

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[6]Lumley T. Network meta‐analysis for indirect treatment comparisons[J]. Statistics in medicine， 2002， 21（16）： 23132324.

[7]Edwards S J， Clarke M J， Wordsworth S， et al. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials[J]. International journal of clinical practice， 2009， 63（6）： 841854.endprint

結(jié)合了直接比較和間接比較的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，服用馬普替林導(dǎo)致不良反應(yīng)的例數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR馬普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR馬普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR馬普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。森林圖見圖5。模型的擬合度指數(shù)totresdev=82.98[95%CI：60.06-109.9]，與研究臂數(shù)83高度一致，表明模型擬合度非常好。

4.5 五種干預(yù)措施的排序結(jié)果

干預(yù)措施的排序是貝葉斯方法的優(yōu)勢，表3為基于MCMC算法得到的5種藥物有效性的后驗概率。按照有效例數(shù)從少到多對藥物進行排序，數(shù)值越小，說明使用該藥物治療有效的概率越小。由此可以直接得出不同藥物治療有效率的優(yōu)劣順序，依次為：氟西汀>安非他酮>馬普替林>文拉法辛>米氮平。從其95%的置信區(qū)間中，氟西汀也至少位于第三，表明氟西汀治療抑郁癥的有效性最好。

5 討論

基于貝葉斯理論的網(wǎng)狀Meta分析可以對五種干預(yù)措施進行排序，本研究顯示有效率排第一的為氟西汀，其次是安非他酮和馬普替林；而不良反應(yīng)較少的三種藥物分別為馬普替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等對全球（主要是歐洲和北美）抑郁癥的網(wǎng)狀Meta研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米氮平、文拉法辛比氟西汀、安非他酮更有效。盡管如此，此次僅針對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。此外，雖然本次研究結(jié)果表明馬普替林有較高的推薦等級，但由于納入的研究較少，要得到穩(wěn)健的結(jié)論，仍有待納入更多的頭對頭的研究加以驗證。

由于很多客觀的原因，本研究仍然存在一些明顯的局限性，這些局限性可能會給研究的最終結(jié)果帶來影響。進行JADAD評分發(fā)現(xiàn)，納入本研究的RCT設(shè)計存在缺陷，僅有2篇文獻(xiàn)的JADAD得分在4分及以上。綜上所述，本研究引入網(wǎng)狀Meta分析這一新的循證評價方法，對干預(yù)措施進行綜合比較并排序，可對其他研究提供新的思路和借鑒。今后的研究若能納入更多高質(zhì)量的RCT，將為指導(dǎo)臨床用藥提供可靠的依據(jù)。

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