許弄章，金忠華，王志敬 (上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院藥劑科，上海 201318)

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種重要的革蘭陰性條件致病菌，廣泛存在于自然界及人體皮膚、胃腸道、上呼吸道等部位，是院內(nèi)感染的常見病原菌。由于其耐藥范圍廣泛、耐藥率高，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)成為目前大多數(shù)醫(yī)院抗感染治療的難題。不合理使用抗菌藥物可導(dǎo)致病原菌耐藥性增強(qiáng)、藥源性疾病增加和醫(yī)療資源浪費(fèi)等不良后果。結(jié)合衛(wèi)生部衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)等相關(guān)文件在全院開展了抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)，對(duì)整治前后抗菌藥物使用強(qiáng)度、耐藥率進(jìn)行分析，了解抗菌藥物應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的效果，掌握抗菌藥物使用情況和變化趨勢(shì)，為以后的管理工作提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 菌株來源 2011—2012年周浦醫(yī)院臨床分離的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。

1.2 細(xì)菌分離、鑒別及藥物敏感性試驗(yàn) 細(xì)菌分離、鑒定按《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行，采用法國(guó)生物梅里埃細(xì)菌鑒定系統(tǒng)的ATBG(-)5復(fù)合檢測(cè)板進(jìn)行細(xì)菌的藥敏試驗(yàn)。

1.3 抗菌藥物使用情況 利用醫(yī)院藥品使用的計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，按季度統(tǒng)計(jì)2011—2012年抗菌藥物的病區(qū)使用率、總的使用強(qiáng)度及β-內(nèi)酰胺類抗菌藥、喹諾酮類、氨基糖苷類藥物的使用強(qiáng)度。限定日劑量(DDD)參考《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)藥品字典及DDD值》和相關(guān)藥品說明書制定?？咕幬锸褂脧?qiáng)度(AUD)以平均每日每百?gòu)埓参凰牡腄DD數(shù)表示，即：

1.4 數(shù)據(jù)處理 利用Spss19.0將鮑曼不動(dòng)桿菌的總耐藥率抗菌藥物的AUD進(jìn)行相關(guān)性研究。

2 結(jié)果

2.1 鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率 2011—2012年，按半年統(tǒng)計(jì)的分離率分別為7.93%、9.59%、9.29%、9.72%，半年檢出菌株數(shù)未見較大差異。鮑曼不動(dòng)桿菌兩年間總計(jì)470例，占細(xì)菌檢出總數(shù)的9.23%。本院的鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率與全國(guó)醫(yī)院監(jiān)控網(wǎng)所提供的比例[1]相似。具體見表1。

表1 2011—2012年鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率

2.2 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率的變化 2011—2012年，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢唑肟的耐藥情況變化較小，但一直保持高耐藥率，多維持在75%以上，已不推薦用于對(duì)抗鮑曼不動(dòng)桿菌的感染。主要治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南及哌拉西林舒巴坦的耐藥情況緩解明顯，尤其是在2012年底改善尤為突出，依次達(dá)到31.83%、27.60%、23.10%和31.82%。氟喹諾酮類和氨基糖苷類的耐藥率也有所下降，從50%臨界點(diǎn)下降至2012年下半年的20%～30%。詳見表2。

2.3 抗菌藥物的使用強(qiáng)度 自2011年起，通過兩年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治，我院抗菌藥物的使用呈下降趨勢(shì)，抗菌藥物總的AUD下降41.65，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的AUD下降22.22，氟喹諾酮類藥物AUD下降4.19，氨基糖苷類的AUD下降3.6。而主要用于鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療的抗菌藥的AUD則從27.73降至12.68，下降15.05。具體見表3。

表2 2011—2012年鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥率(株數(shù)，%)

表3 2011—2012年不同類別抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)

2.4 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況與AUD的相關(guān)性 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢他啶和亞胺培南的耐藥情況與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的AUD高度相關(guān)，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率與氟喹諾酮類藥物的AUD成正相關(guān)，氨基糖苷的耐藥情況與使用不呈相關(guān)關(guān)系。r>0.8呈高度相關(guān)、r<0.3基本不相關(guān)[2]，見表3。

3 討論

抗菌藥物的AUD是目前監(jiān)測(cè)抗菌藥物的重要指標(biāo)[3]，可以評(píng)價(jià)抗菌藥物的使用廣度和強(qiáng)度，從而采取相關(guān)的干預(yù)措施。 本次研究顯示，在抗菌藥物專項(xiàng)整治過程中，嚴(yán)格控制抗菌藥物的用法用量，降低抗菌藥物的使用強(qiáng)度，對(duì)控制目標(biāo)細(xì)菌的耐藥率有很大的作用。如表1所示，在近兩年的抗菌藥物專項(xiàng)整治中，各類抗菌藥物的AUD均呈下降趨勢(shì)；伴隨著抗菌藥物使用的減少，耐藥率的緩解雖呈滯后的情況，但是如表2所示，至2012年底，通常對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有較強(qiáng)作用的頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南和哌拉西林舒巴坦等藥物的耐藥率也下降20%～30%，氟喹諾酮和氨基糖苷類藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況穩(wěn)中有降，而一二代頭孢菌素及頭霉素類對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌始終保持高耐藥，無明顯緩解。

在抗菌藥專項(xiàng)整治過程中，我院將四代頭孢、碳青霉烯類和哌拉西林/舒巴坦按特殊類抗菌藥物進(jìn)行管理。嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)生的使用級(jí)別，并需抗菌藥物會(huì)診專家組成員會(huì)診；按照藥敏試驗(yàn)規(guī)范臨床應(yīng)用；頭孢他啶則剔除出35個(gè)品種不再使用，使得這4類藥物的AUD從10.41下降至5.17。同時(shí)所有β-內(nèi)酰胺類藥物的AUD下降了22.22。表明鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生耐藥不僅與目標(biāo)抗菌藥物的AUD密切相關(guān)，還與作用機(jī)制類似的其他酰胺類藥物呈相關(guān)關(guān)系。在β-內(nèi)酰胺類藥物使用過程中，均可誘導(dǎo)該細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，是其耐藥的最主要原因，包括超光譜β-內(nèi)酰胺酶類(ESBLs)、金屬酶類、AmpC酶和OXA型酶。該菌主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體突變誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，破壞該類藥物內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，使抗菌藥物喪失活性。ESBLs是細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生能水解甲氧亞氨基β-內(nèi)酰胺類抗生素，如頭孢他啶、氨曲南等。TEM型ESBLs有70余種，其中TEM-1是革蘭陰性菌中最常見的β-內(nèi)酰胺酶，TEM-2的基因介導(dǎo)對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥[4]。TEM-1，TEM-2在鮑曼不動(dòng)桿菌的廣泛存在，是其對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥的主要機(jī)制。有研究顯示30%鮑曼不動(dòng)桿菌攜帶由質(zhì)粒突變酶[5]。AmpC酶主要由頭霉素、碳青霉烯和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑誘導(dǎo)產(chǎn)生[6]，如2011—2012年頭霉素類的AUD依次為15.34、9.37、5.43、1.20，顯示規(guī)范頭霉素的使用也可以降低鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的產(chǎn)生。按照Albmer分子分類將碳青霉烯酶分為A、B、D三類，其中D類僅見于不動(dòng)桿菌，B類為金屬酶，見于銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和腸桿菌屬，所以臨床上廣泛使用抗銅綠假單胞菌的哌拉西林可誘導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥，這也造成鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林的耐藥率居高不下。

嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物的臨床使用是本次抗菌藥物專項(xiàng)整治的另一個(gè)重要任務(wù)。該類藥物經(jīng)驗(yàn)性治療僅用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道和泌尿道感染，通過嚴(yán)格控制其作為外科手術(shù)預(yù)防用藥和篩選臨床路徑中藥品的備選品種，氟喹諾酮類藥物的AUD由9.05降至4.86，見表3。氟喹諾酮類藥物通過DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶突變和外膜通透性改變、主動(dòng)流出泵外排系統(tǒng)，改變藥物作用靶位和降低菌體內(nèi)藥物濃度以逃避該類藥物的殺滅作用[7]。有報(bào)道，鮑曼不動(dòng)桿菌決定細(xì)胞內(nèi)藥物吸收量和藥物主動(dòng)排出系統(tǒng)的基因突變，導(dǎo)致外膜蛋白表達(dá)量降低，可刺激細(xì)菌主動(dòng)排除藥物，降低藥效[8]。因此，降低氟喹諾酮的AUD的主要途徑不是降低藥物使用的單次劑量，而是應(yīng)該規(guī)范臨床使用方法，通過降低使用率和使用天數(shù)，才能達(dá)到最優(yōu)的效果。

氨基糖苷類藥物使用量很低，且耐藥情況也不嚴(yán)重。在臨床中，氨基糖苷類的副作用限制其廣泛使用，也正因?yàn)槿绱?，才保證其在單用或同內(nèi)酰胺類藥物協(xié)同作用中抗鮑曼不動(dòng)桿菌的高敏感性，是臨床上比較有優(yōu)勢(shì)的替代品種。

綜上所述，通過抗菌藥物應(yīng)用專項(xiàng)整治，促進(jìn)抗菌藥物臨床合理使用，對(duì)降低細(xì)菌的耐藥情況有改善作用，有利于一些處在耐藥臨界點(diǎn)的抗菌藥物的合理應(yīng)用。規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用的主題要一直堅(jiān)持，其中的技術(shù)指標(biāo)要細(xì)化，加強(qiáng)學(xué)習(xí)培訓(xùn)，通過醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的合作，以保證抗菌藥物的應(yīng)用安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)。

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