周志文 鄭宏超 曲毅 朱建民

去腎交感神經(jīng)研究及疾病治療歷史悠久[1-2]。Krum 等[3]在2009 年首次報道了腎交感神經(jīng)消融（RDN）治療頑固性高血壓安全有效，掀起了RDN 領(lǐng)域的研究熱潮，也開創(chuàng)了高血壓非藥物治療新途徑[4-5]。由于RDN 屬于微創(chuàng)手術(shù)，操作相對簡單，實施較容易，最近幾年獲得“高歌猛進”式發(fā)展，取得了較大的成績，但也呈現(xiàn)出一些問題[6-7]。本文就這方面的研究熱點和存在問題做出簡述及思考。

1.腎交感神經(jīng)分布概況及消融的基本原理

很早就有學(xué)者指出，腎是排泄器官，也是調(diào)節(jié)機體血壓、水和電解質(zhì)的關(guān)鍵器官，同時還是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的重要器官[8]。腎的自主神經(jīng)分布非常豐富，其中包括傳入和傳出神經(jīng)。腎交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的細(xì)胞體位于脊髓12 胸段至第2 腰段的中間外側(cè)柱內(nèi)，發(fā)出的節(jié)前纖維進入腹腔神經(jīng)節(jié)和主動脈、腎動脈部的神經(jīng)節(jié)，節(jié)后纖維與腎動脈伴行，并位于腎動脈外膜，由腎門進入腎內(nèi)，此為RDN提供了充分的解剖條件。腎交感神經(jīng)末梢主要分布于入球小動脈、近球小體周圍及腎小管的上皮細(xì)胞部位。腎交感神經(jīng)纖維主要分布在腎動脈壁的淺表部位，交感神經(jīng)在腎自主神經(jīng)支配中占主導(dǎo)地位[5,9]。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是維持血壓及心血管系統(tǒng)平衡的重要因素，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)對血壓的調(diào)節(jié)甚為重要。交感神經(jīng)對腎功能的調(diào)節(jié)與腎的內(nèi)分泌功能相輔相承。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)，特別是最靠近腎動脈壁的腎交感傳出和傳入神經(jīng)對于誘發(fā)和保持系統(tǒng)性高血壓起著重要作用[10]。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮一直被認(rèn)為是高血壓發(fā)病的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，這也是“腎－神經(jīng)軸平衡失調(diào)”高血壓發(fā)病學(xué)說的基本內(nèi)涵[11]。首先，激活腎交感神經(jīng)能增加去甲腎上腺素的產(chǎn)生和釋放，去甲腎上腺素作用于β1腎上腺素能受體可介導(dǎo)腎素的釋放，作用于α1受體導(dǎo)致鈉的重吸收和腎血管收縮，這些都可導(dǎo)致腎血流量減少及血壓升高；其次，腎交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，可直接作用于近腎小球細(xì)胞，導(dǎo)致腎素釋放增加。此外，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)可以通過作用于腎動脈收縮而減少到達(dá)致密斑的血鈉含量，干擾腎血流動力學(xué)和鈉的重吸收，間接導(dǎo)致腎素釋放增多。交感神經(jīng)、去甲腎上腺素以及腎素最終通過交感-腎上腺素能系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）導(dǎo)致血壓的升高。腎素使血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ，其后轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ是目前已知內(nèi)源性升壓物質(zhì)中作用最強的激素，在正常情況下對維持血壓有良好的作用；但在病理情況下，產(chǎn)生過多會引起血壓升高等心血管不良效應(yīng)。腎交感神經(jīng)發(fā)放神經(jīng)沖動，經(jīng)同側(cè)軀體脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)傳入脊髓，進而傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦后部，影響位于下丘腦后部的交感神經(jīng)活動中樞，調(diào)節(jié)分布于腎、心臟及周圍血管等全身多個器官和系統(tǒng)的交感神經(jīng)活動，從而對這些臟器的多種生理功能產(chǎn)生不同的影響[12]（圖1）。

由于腎交感神經(jīng)的傳出與傳入纖維對交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)的激活起重要作用，消融位于腎動脈外膜的交感神經(jīng)在一定程度上可抑制交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)的激活（圖2）。交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)的過度激活不僅是高血壓發(fā)生和維持的關(guān)鍵因素，在代謝綜合征、充血性心力衰竭和終末期腎病等疾病的發(fā)生發(fā)展中亦可能起重要的促進作用[13-14]?；谏鲜鲇^點，RDN 成為近年來包括高血壓在內(nèi)的心血管疾病治療策略的亮點之一。

圖1 中樞及外周交感神經(jīng)對心血管系統(tǒng)主要相互作用簡圖

圖2 腎交感神經(jīng)消融治療示意圖

2.RDN 在高血壓治療領(lǐng)域的研究概況

RDN 在高血壓領(lǐng)域目前被研究最廣，并已在多個國家地區(qū)應(yīng)用于臨床研究。在Krum 等[3]最早報告了對50例難治性高血壓患者RDN 治療有明確而穩(wěn)定的降壓效果后，2010 年多中心、前瞻性、隨機對照的Symplicity HTN-2 研究進一步證實了RDN 的安全降壓作用[15]。該研究納入24 個中心，106 例難治性高血壓患者，結(jié)果顯示，RDN 組血壓比對照組顯著降低[33 mmHg 比11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），P＜0.0001]。兩組患者在1 個月時血壓開始產(chǎn)生療效差異，隨后這種差異持續(xù)存在。此外，6個月時RDN 組診室血壓改善的比例顯著高于對照組。該試驗中術(shù)前有90%的患者收縮壓≥160 mmHg，術(shù)后比例降至18%，未發(fā)現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥或不良事件。

緊 隨 著Symplicity HTN-1 及Symplicity HTN-2 的 研究，2011 年美國多家中心共對535 例患者進行前瞻、單盲、隨機、對照觀察的RDN 研究——Symplicity HTN-3 研究。該研究患者的入選標(biāo)準(zhǔn)與Symplicity HTN-1 和Symplicity HTN-2 基本相似，但對患者篩選更為嚴(yán)格，大多為用5種降壓藥后收縮壓仍經(jīng)常達(dá)180 mmHg 以上的難治性高血壓患者。對于入選的患者隨機2 ∶1 分配至RDN 組及假手術(shù)組。RDN 組常規(guī)進行RDN，假手術(shù)組進行同樣的手術(shù)，但不實施RDN。該研究率先使用假手術(shù)作為對照組，主要是想克服患者可能對使用新技術(shù)有意識或潛在意識的影響而產(chǎn)生偏差。2014 年公布Symplicity HTN-3研究結(jié)果出乎意料：在6 個月的時間點上，RDN 組收縮壓下降（14.13±23.93）mmHg，假手術(shù)組下降（11.74± 25.94）mmHg，兩組雖然與術(shù)前相比有顯著差異，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于24 h 的動態(tài)血壓，RDN 治療組下降（6.75±15.11）mmHg，而假手術(shù)組下降（4.79± 17.25）mmHg，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6,16-17]。研究提示，過去的RDN 在降壓治療中的“安慰劑”效應(yīng)不容忽視。正是由于該情況，Symplicity HTN-4 研究目前處于暫停狀態(tài)。

Symplicity HTN-3 是目前設(shè)計最為嚴(yán)謹(jǐn)、最具有科學(xué)價值的RDN 臨床試驗研究，但試驗本身還是存在缺陷：（1）研究納入的535 例患者是在88 個中心、由111 位術(shù)者完成，很多手術(shù)醫(yī)師并沒有RDN 手術(shù)經(jīng)驗，且手術(shù)方式也不一致；（2）有部分手術(shù)中心仍應(yīng)用第一代器械。RDN 技術(shù)雖然相對容易，但對術(shù)者來說，特別是使用第一代器械，需要一定的學(xué)習(xí)曲線。（3）患者高血壓的主要發(fā)病機制和交感神經(jīng)分布可能有個體差異；Symplicity HTN-3 研究的535 例患者來自不同的人種，高血壓的性質(zhì)也存在差異，如非裔美國人多為低腎素性高血壓[6]。

Symplicity HTN-3 研究雖未達(dá)到預(yù)期結(jié)果，但結(jié)合Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2 及其他研究多數(shù)的良性結(jié)果，大多學(xué)者并不認(rèn)為Symplicity HTN-3 是RDN 的終結(jié)。正如著名的RDN 研究者Darrel Francis 所說，RDN真正作為一門科學(xué)才剛剛開始。

3.RDN 在心血管其他領(lǐng)域的研究

由于交感神經(jīng)系統(tǒng)及其異常激活對許多心血管疾病有顯著不利作用，例如促進心肌組織不良重構(gòu)、加重心力衰竭、觸發(fā)心律失常等，因此RDN 的降低交感神經(jīng)活性功能在心血管疾病的防治中有降壓外的作用[14,18-19]。Brandt 等[20]首次證實RDN 不僅可以降低頑固性高血壓患者的血壓，而且可降低其左心室重量、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、改善收縮舒張功能。該研究納入64 例頑固性高血壓患者，其中46 例行RDN 作為治療組、18 例為對照組。在基線、術(shù)后1 個月、6 個月行經(jīng)胸超聲心動圖測量并比較血壓、室間隔厚度、左心室重量指數(shù)、二尖瓣血流速度與瓣環(huán)松弛速度之比（即側(cè)壁E/E'比值）的變化。結(jié)果顯示，治療組室間隔厚度持續(xù)下降，基線時為（14.1±1.9）mm、第1 個月降至（13.4±2.1）mm（P=0.005）、第6 個月降至（12.5±1.4）mm（與基線水平比較，P=0.009），治療組左心室重量指數(shù)持續(xù)下降，左心室收縮和舒張功能指標(biāo)改善。更加值得關(guān)注的是，6 例患者術(shù)后6個月時收縮壓下降＜10 mmHg，其中5 例左心室重量指數(shù)顯著下降至（8.8±6.6）g/m2，4 例E/E'比值下降（4.9±5.2），提示RDN 對左心室肥厚和舒張功能改善不一定依賴于血壓變化。

RDN 在心律失常方面的研究也取得了積極的成果[18]。Hou 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組比較，RDN 組對左側(cè)星形神經(jīng)節(jié)刺激及快速心房刺激，犬的心房顫動誘發(fā)率顯著降低，縮短的心房不應(yīng)期、心房不應(yīng)期變異性，R-R 間期的變異性等均顯著恢復(fù)。國內(nèi)黃從新教授的研究組也取得了類似的研究結(jié)果，顯示RDN 可抑制長期快速右心房起搏后心房顫動的誘發(fā)和心房基質(zhì)改變[22]。也有研究顯示，對頑固性高血壓并發(fā)心房顫動患者，經(jīng)環(huán)肺靜脈消融同時行RDN，患者術(shù)后心房顫動發(fā)生率顯著降低[23]。Ukena 等[24]對并發(fā)電風(fēng)暴的心血管疾病患者行RDN，術(shù)后電風(fēng)暴的發(fā)作較術(shù)前顯著減少。 Liu 等[25]研究也發(fā)現(xiàn)，對于心肌梗死后易誘發(fā)室性心律失常的比格犬，在行RDN 后，心室的有效不應(yīng)期顯著延長，心肌梗死區(qū)心肌延長的不應(yīng)期也顯著縮短。對于刺激誘發(fā)的室性心律失常發(fā)生率在術(shù)后顯著下降（術(shù)前61.1%，術(shù)后16.7%，P=0.007）。這些研究結(jié)果提示RDN 有望成為包括室性心動過速在內(nèi)的心律失常的一種有效治療方法。

如前所述，Brandt 等[20]發(fā)現(xiàn)RDN 可改善頑固性高血壓患者心功能，其主要表現(xiàn)在左心室收縮期末容積下降及左心室射血分?jǐn)?shù)的升高，左心室充盈壓用組織多普勒顯像測得的二尖瓣側(cè)壁E/E'表示，E /E'比值顯著偏低。相比基線及對照組，RDN 組術(shù)后左心房也有顯著縮小。因此，RDN 也有望治療心功能不全，但尚有待于進一步系統(tǒng)性研究論證[14,26]。

4.RDN 在心血管領(lǐng)域外的研究

研究已證實，腎交感神經(jīng)既是中樞交感系統(tǒng)的感受器，也是效應(yīng)器，在慢性腎病的發(fā)病機制和病程進展中發(fā)揮重要作用。因此，理論上可認(rèn)為RDN 通過阻斷腎交感神經(jīng)而有助于慢性腎功能不全等腎性疾病的治療[27-28]。Mahfoud 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，RDN 除了對血流動力學(xué)和代謝作用有影響外，對胰島素抵抗及腎小球過度濾過患者有腎保護作用。研究選取了100 例頑固性高血壓患者，其中88例進行RDN，12 例為對照組。以腎動脈阻力指數(shù)、腎小球濾過率、微量白蛋白尿等幾項指標(biāo)評估腎功能。結(jié)果顯示，進行RDN 的患者在術(shù)后3 個月及6 個月時腎動脈阻力指數(shù)比基線水平低，尿微量白蛋白降低。這說明RDN 不僅能有效降壓，還能在一定程度上改善腎功能[30]。但這方面的效果目前還未明確，有不少學(xué)者正在進一步探索之中。Schlaich 等[31]使用正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)證明，RDN術(shù)后3 個月胰島素敏感性提高17.5%，腎小球高濾過率及尿白蛋白現(xiàn)象均有改善。有研究入選50 例頑固性高血壓伴糖代謝異常的患者，行RDN 治療的37 例患者，除血壓下降外，空腹血糖水平、胰島素水平、C 肽水平、平均餐后2 h血糖水平均顯著降低，而對照組無論血壓還是血糖均無顯著變化[29]。因此，RDN 降低交感神經(jīng)活性可改善糖的代謝，能使頑固性高血壓伴有糖代謝異常的患者獲得雙重收益。

此外，近期有研究提示，RDN 對阻塞性睡眠呼吸暫停和多囊卵巢綜合征等疾病也有積極的治療作用[31-32]。但這些研究只是小規(guī)模的探索，其真實性尚待進一步明確。

5.RDN 的技術(shù)和設(shè)備方面

對于RDN 技術(shù)，目前有射頻消融、冷凍消融、化學(xué)消融、超聲導(dǎo)管消融等技術(shù)，但仍是以傳統(tǒng)的射頻消融為主導(dǎo)。當(dāng)前臨床應(yīng)用的RDN 治療系統(tǒng)主要有：（1）Symplicity 系統(tǒng)：Symplicity 是第一個進行臨床試驗，并通過歐盟CE 認(rèn)證進行臨床治療的RDN 系統(tǒng)。由美敦力公司（Medtronic）生產(chǎn)，是目前研究及應(yīng)用最多的一種設(shè)備。Symplicity 系統(tǒng)主要由射頻導(dǎo)管、電力電纜和射頻發(fā)生器組成，操作方便。Symplicity 系統(tǒng)治療頑固性高血壓的研究與其他消融系統(tǒng)比較相對成熟，Symplicity HTN-1 至Symplicity HTN-3，總體顯示安全性肯定，總體療效較樂觀[7,17]。（2）OneShot RDN 系統(tǒng)：由科維迪恩公司（Covidien）生產(chǎn)，其主要由灌注射頻球囊導(dǎo)管及射頻發(fā)生器構(gòu)成。OneShot 系統(tǒng)容易操作，與其他射頻消融系統(tǒng)相比，射頻時間短。為評估其有效性及安全性，該公司目前正在實行50 例樣本并長達(dá)3年的RAPID 研究，同時也已經(jīng)注冊RAPID-2 研究[33]。（3）EnligHT 多電極RDN 系統(tǒng)：由圣猶達(dá)醫(yī)療公司（ST Jude）生產(chǎn)，主要由射頻導(dǎo)管、射頻消融發(fā)生器及射頻導(dǎo)引導(dǎo)管三部分組成。射頻導(dǎo)管貼緊血管壁可間斷消融四個點，每個點消融90 s，與其他射頻消融系統(tǒng)相比，具有快速、有效、精準(zhǔn)及減少射線暴露時間四大特性[34]。（4）Paradise RDN 系統(tǒng)：由 ReCor 醫(yī)療公司生產(chǎn)，為超聲消融系統(tǒng)，現(xiàn)已發(fā)展到第2代，主要由超聲消融導(dǎo)管和射頻發(fā)生器組成[35]。（5）V2 系統(tǒng)：由Vessix 公司生產(chǎn)，主要由射頻導(dǎo)管和射頻發(fā)生器組成。為了評估 V2 系統(tǒng)治療頑固性高血壓的有效性及安全性，2012 年2 月開始實行，并且正在進行REDUCE-HTN研究[36]。

6.對RDN 未來的思考

雖然眾多研究表明RDN 在治療頑固性高血壓方面具有顯著的降壓效果和良好的安全性，但隨機對照、較大樣本的Symplicity HTN-3 研究未達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。筆者認(rèn)為，目前RDN 的研究及應(yīng)用仍任重道遠(yuǎn)，并需要在以下幾方面繼續(xù)探索：（1）腎交感神經(jīng)有重要的生理功能，自分泌或全身交感神經(jīng)反饋機制可能使降壓效果不能持久，去神經(jīng)的中遠(yuǎn)期影響尚不清楚，還需要更大規(guī)模、更長隨訪時間的臨床研究進一步驗證。（2）必須繼續(xù)加強RDN 前后腎交感神經(jīng)活性的生理、生化、組織解剖的改變等基礎(chǔ)研究。（3）由于難治性高血壓機制復(fù)雜，病因及個體的多樣性客觀存在，不能簡單以難治性高血壓作為RDN 治療入選標(biāo)準(zhǔn)，否則可能會使一些患者無法收到實效。如能選擇以腎素增高型的難治性高血壓等更精細(xì)的指標(biāo)作為治療人群，可能會使RDN 更有價值。（4）RDN 手術(shù)治療成功的即刻指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)目前還需做進一步明確。（5）RDN 后是否會有殘存的腎交感神經(jīng)或其他部位的交感神經(jīng)代償性增強，RDN 治療失敗的患者第二次RDN 的可行性、可靠性及其療效等問題也可能成為未來的研究方向。（6）各種RDN 器械設(shè)備在治療方面的長期有效性、安全性、易操作性等也將成為未來RDN 的發(fā)展目標(biāo)，而孰優(yōu)孰劣也尚需進一步研究。（7）RDN 的操作技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及流程等應(yīng)進一步規(guī)范。

總之，作為一項新的技術(shù)，RDN 仍存在許多不足及障礙，需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究進一步探索。但RDN 的前景總體上是樂觀的，仍有希望在臨床治療中發(fā)揮作用。

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