黃族貴 黃良陟

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院，福建 南平 353000）

美國成年糖尿病患者總數(shù)約為2500萬，而在中國卻有超過9000萬的糖尿病患者，約占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3[1]，2型糖尿?。═2DM）在所有糖尿病中約占90%[2]，而2型糖尿病患者多半合并有血脂異常增加了各類慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，給社會(huì)帶來了巨大負(fù)擔(dān)。FDA于2013年批準(zhǔn)卡那列嗪用于臨床實(shí)踐，控制T2DM患者的血糖。目前，已有大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了卡那列嗪可以有效地控制2型糖尿病患者血糖[3-14]，但是各個(gè)研究報(bào)道卡那列嗪在治療2型糖尿病時(shí)對(duì)患者血脂的影響結(jié)果卻并不完全一致，目前也無確切定論。因此，有必要采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)卡那列嗪在治療2型糖尿病時(shí)對(duì)患者血脂的影響進(jìn)行meta分析。

1 材料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為2型糖尿病，基礎(chǔ)降糖效果不佳，包括飲食、運(yùn)動(dòng)或二甲雙胍，磺酰脲類等?？橇朽褐委?型糖尿病具體方案為每日口服1次，100 mg/d或300 mg/d，早餐前服用。干預(yù)前患者糖化血紅蛋白波動(dòng)范圍在（HbA1c≥7%或≤10.5%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿??；合并腎功能不全，腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜50 mL/（min?1.73m2）；空腹血糖FPG≥15 mmol/L；嚴(yán)重心肺功能不全。③干預(yù)措施和對(duì)照組：卡那列嗪 vs 安慰劑。④結(jié)局指標(biāo)：三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、非高密度脂蛋白。

1.2 檢索策略：以2型糖尿?。╰ype 2 diabetes）、卡那列嗪等關(guān)鍵詞分別以主題詞及自由詞完整檢索了外文數(shù)據(jù)庫Cochrane 圖書館 （2014年第2期），Pub Med及EMBASE，同時(shí)檢索中文數(shù)據(jù)庫CBM、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間截止于2014年06月。利用Google等搜索引擎查閱互聯(lián)網(wǎng)上相關(guān)文獻(xiàn)，追查相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)閱：兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)要求初步確定納入文獻(xiàn)并進(jìn)一步閱讀納入文獻(xiàn)的全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。而對(duì)有分歧、難以確定其是否納入的試驗(yàn)共同討論后由第三位研究者決定其是否納入[3]。對(duì)于缺乏資料通過E-mail或電話與作者聯(lián)系予以完善。

1.4 一般資料和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、意向性分析及隨訪、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源等方面。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行meta薈萃分析。計(jì)數(shù)和計(jì)量資料分別采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用95%可信區(qū)間（CI）表示各效應(yīng)結(jié)果，同時(shí)采用Chi檢驗(yàn)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)各研究間具統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果：初納文獻(xiàn)118篇。排除114篇文獻(xiàn)，最終納入4篇卡那列嗪治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1991例患者。文獻(xiàn)一般特征見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入的4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均報(bào)道了具體的隨機(jī)方法，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)或隨機(jī)數(shù)字表；分配隱藏明確，且4個(gè)研究均使用雙盲（表2）。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 三酰甘油：4個(gè)研究報(bào)告了100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者空腹三酰甘油的影響[3,7,12,13]，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是（P＜0.01，I2=99%），所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：[WMD=-0.19，95%CI（-0.31，-0.08）]，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)可以有效降低三酰甘油水平。4個(gè)研究報(bào)告了300mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者空腹三酰甘油的影響，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是（P＜0.01，I2=99%），所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：[WMD=-0.20，95%CI（-0.33，-0.07）]，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示300mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)可以有效降低三酰甘油水平（圖1）。

圖1 三酰甘油

2.3.2 低密度脂蛋白：4個(gè)研究報(bào)告了100mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者低密度脂蛋白的影響[3,7,12,13]，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是P＜0.01，I2=99%，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：WMD=0.08，95%CI（0.01，0.15），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)增加了低密度脂蛋白水平。4個(gè)研究報(bào)告了300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者低密度脂蛋白的影響，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是P＜0.01，I2=96%，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：WMD=0.16，95%CI（0.12，0.2），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)增加了低密度脂蛋白水平（圖2）。

表1 納入研究一般特征

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 低密度脂蛋白

2.3.3 高密度脂蛋白：4個(gè)研究報(bào)告了100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者高密度脂蛋白的影響[3,7,12,13]，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是P＜0.01，I2=99%，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：WMD=0.07，95%CI（0.05，0.09），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)可以有效提高高密度脂蛋白水平。4個(gè)研究報(bào)告了300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者高密度脂蛋白的影響，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是P＜0.01，I2=99%，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：WMD=0.07，95%CI（0.04，0.1），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)可以有效提高高密度脂蛋白水平（圖3）。

圖3 高密度脂蛋白

2.3.4 非高密度脂蛋白：3個(gè)研究報(bào)告了100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者非高密度脂蛋白的影響[3,12,13]，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是P＜0.01，I2=98%，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：WMD=0.04，95%CI（-0.02，0.1），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)不能有效降低非高密度脂蛋白水平。3個(gè)研究報(bào)告了300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對(duì)患者非高密度脂蛋白的影響，由于檢驗(yàn)異質(zhì)性的結(jié)果是P＜0.01，I2=99%，所以應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果為：WMD =0.08，95%CI（0.02，0.14），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)增加了非密度脂蛋白水平（圖4）。

圖4 非高密度脂蛋白

3 討 論

大部分2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)血壓升高、血脂異常、腹型肥胖等癥狀，臨床上稱之為代謝綜合征（MS），血脂異常可增加心血管疾病的發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。已有多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卡那列嗪在治療2型糖尿病的同時(shí)，對(duì)改善患者的血脂也可能有作用，但缺乏多中心、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。已有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)卡那列嗪治療2型糖尿病安全有效，然而關(guān)于其對(duì)改善患者的血脂影響報(bào)道卻較少，目前亦無定論。此外由于卡那列嗪是新研究上市的降糖藥物，最佳臨床應(yīng)用劑量范圍尚不確定，多數(shù)研究中采用了100 mg和300 mg的計(jì)量進(jìn)行臨床試驗(yàn)探討其對(duì)糖尿病患者血糖及血脂的影響。本文通過回顧卡那列嗪治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)卡那列嗪對(duì)患者血脂的影響。以最小二乘均數(shù)改變值表示各納入指標(biāo)變化，Meta分析結(jié)果提示：卡那列嗪在治療2型糖尿病時(shí)可明顯改善患者血清三酰甘油和高密度脂蛋白的異常，對(duì)低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白無明顯改善作用。而2型糖尿病患者血脂譜以血清三酰甘油升高和高密度脂蛋白降低為主要特征，因此，卡那列嗪在治療2型糖尿病時(shí)對(duì)患者血脂異常有明顯的改善作用。

本研究的特點(diǎn)以及對(duì)未來研究的啟示：納入此研究的RCTs方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)較高，納入的4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)，且4個(gè)研究均使用雙盲，有一個(gè)研究還采用了分配隱藏，很大程度上降低了偏倚的來源。而且本篇meta分析嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)確定文獻(xiàn)，雖僅有4篇RCTs，但總研究患者數(shù)目較大，分析結(jié)果可信度較強(qiáng)；本文所納入研究均為國外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，其最終研究結(jié)果卡那列嗪對(duì)我國2型糖尿病治療意義尚需進(jìn)一步明確。

4 結(jié) 論

卡那列嗪治療2型糖尿病時(shí)主要降低三酰甘油水平和提高高密度脂蛋白水平，可引起低密度脂蛋白升高的不良影響，同時(shí)低劑量卡那列嗪對(duì)非高密度脂蛋白無明顯改善作用，而高劑量卡那列嗪對(duì)非高密度脂蛋白有升高的不良影響。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志,2011,3(6):54-109.

[2] 安富榮,崔嵐.治療2型糖尿病新藥二肽基肽酶-4抑制藥阿格列汀[J].中國藥師,2012,15(1):116-118.

[3] Bode B,Stenlof K,Sullivan D,et al.Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Hosp Pract,2013,41(2):72-84.

[4] Cefalu WT,Leiter LA.Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Lancet,2013,382(9896):941-950.

[5] Devineni D,Curtin CR.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of canagliflozin,a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor[J].J Clin Pharmacol,2013,53(6):601-610.

[6] Devineni D,Morrow L.Canagliflozin improves glycaemic control over 28 days in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled[J].Diabetes Obes Metal,2012,14(6):539-545.

[7] Inagaki N,Kondo K.Efficacy and safety of canagliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized,double-blind,placebocontrolled[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(12):1136-1145.

[8] Nicolle LE,Capuano G.Effect of canagliflozin,a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor,on bacteriuria and urinary tract infection in subjects with type 2 diabetes enrolled[J].Curr Med Res Opin,2012,28(7):1167-1171.

[9] Nyirjesy P,Zhao Y.Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin[J].Curr Med Res Opin,2012,28(7):1173-1178.

[10] Rosenstock J,Aggarwal N.Dose-ranging effects of canagliflozin,a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor[J].Diabetes Care,2012,35(6):1232-1238.

[11] Schernthaner G,Gross JL.Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea[J].Diabetes Care,2013,36(9):2508-2515.

[12] Stenlof K,Cefalu WT.Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(4):372-382.

[13] Wilding JP,Charpentier G.Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea[J].Int J Clin Pract,2013,67(1 2):1267-1282.

[14] Yale JF,Bakris G.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(5):463-473.