楊競霄，張志敏，艾永飛(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院心內(nèi)科，西安 710038;通訊作者，E-mail:eLfy@163．com)

目前公認(rèn)，高血壓所致的左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是引起各種心血管并發(fā)癥的獨立危險因素［1］，故逆轉(zhuǎn)LVH可改善高血壓病的預(yù)后，因而積極防治LVH具有重要的臨床意義。研究表明，鈣離子拮抗劑、利尿劑具有逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的作用［2，3］。辛伐他汀是羥甲基戊二酸甲酰輔酶A還原酶抑制劑(HMGCoA)，屬他汀類藥物，具有降脂作用;近年來，國內(nèi)外學(xué)者［4-6］提出他汀類藥物具有非調(diào)脂作用包括抗炎、改善內(nèi)皮功能、抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖等。而氨氯地平+復(fù)方鹽酸阿米洛利作為基礎(chǔ)降壓藥物及與辛伐他汀聯(lián)用對原發(fā)性高血壓患者血壓和LVH的影響目前尚無相關(guān)研究，本研究旨在探討辛伐他汀聯(lián)用鈣離子拮抗劑及利尿劑對血壓水平及逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚的影響，從而為臨床防治高血壓LVH提供一種優(yōu)化的聯(lián)合治療方案。

1 資料和方法

1．1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn):按2013年中國高血壓防治指南提出的高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn):高血壓1級，160 mmHg＞收縮壓≥140 mmHg和/或100 mmHg＞舒張壓≥90 mmHg;高血壓2級，180 mmHg＞收縮壓≥160 mm-Hg和/或110 mmHg＞舒張壓≥100 mmHg;高血壓3級，收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mm-Hg。確診為原發(fā)性高血壓的患者，心功能2級，同時經(jīng)超聲心動圖確診伴有LVH，停用原服用的降壓藥物，經(jīng)14 d的洗脫期后血壓達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)(180 mmHg＞收縮壓≥140 mmHg和/或110 mmHg＞舒張壓≥90 mmHg)，有的患者出現(xiàn)頭暈、心悸或頭痛等癥狀較重需服用降壓藥物控制不予入組。據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，入選男性27例，女性32例，共59例?；颊吣挲g50-79歲，平均(57±5)歲。排除不穩(wěn)定性心絞痛、繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重的腎臟及肝臟疾病、急性心腦血管事件(3個月內(nèi))、痛風(fēng)、惡性腫瘤、妊娠以及對研究藥物有過敏和明確禁忌證的患者。本項研究已經(jīng)通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

LVH的確定:采用美國GATEWAY超聲診斷儀連續(xù)測定3個心動周期的舒張期室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)，均取其均值。根據(jù) Devereux［7］公式，計算左室重量(LVM)(g)=1．04［(LVDd+IVST+LVPWT)3-LVDd3］-13．6;體表面積(BSA)(cm)2=［0．006 ×身長(cm)+0．012 8 ×體質(zhì)量(kg)］-0．152 9;左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM/BSA;LVMI:男＞134 g/m2，女 ＞110 g/m2為 LVH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7，8］。

1．2 方法

1．2．1 實驗分組 隨機(jī)號由抽取容器中單雙號編碼的紙條產(chǎn)生。將59例患者隨機(jī)分配到氨氯地平+復(fù)方鹽酸阿米洛利(氨+阿)組(41例)和氨氯地平+復(fù)方鹽酸阿米洛利+辛伐他汀組(氨+阿+辛)組(18例)。患者的血脂水平相當(dāng)，兩組患者的用藥分別為:氨氯地平2．5 mg/d+復(fù)方鹽酸阿米洛利1片/d;氨氯地平2．5 mg/d+復(fù)方鹽酸阿米洛利1片/d+辛伐他汀20 mg/d。以上藥物均由蘇州東瑞制藥有限公司提供。

1．2．2 相關(guān)指標(biāo)的測定 ①血壓測定:所有患者均停服正在服用的降壓藥14 d洗脫期，血壓水平:180 mmHg≥收縮壓≥140 mmHg和/或110 mmHg≥舒張壓≥90 mmHg，若血壓高于180/110 mmHg以上，為免出現(xiàn)腦血管意外及其他意外情況而不選擇，間隔5-10 min，測血壓1次，連續(xù)測量3次，以3次的平均血壓值作為治療前的基礎(chǔ)血壓。②LVST、LVPWT、MI、E/A及EF值的測定:患者左側(cè)臥位，取胸骨旁長軸觀，在二維超聲的指導(dǎo)下，測量室間隔厚度(IVS)，左室后壁厚度(LVPW)，左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd);取心尖四腔心切面，測量左室舒張早期二尖瓣血流峰速度(E)及晚期血流峰速度(A)，計算E/A比率。用簡化Simpson法測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在四腔心切面上人工描繪左室收縮末期和舒張末期面積，輸入數(shù)據(jù)機(jī)器自動生成LVEF數(shù)值。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2．1 一般資料

治療前兩組患者的年齡、性別、膽固醇(TC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、IVST、LWM、LVMI、E/A比值以及EF值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)指標(biāo)的比較Table 1 Comparison of general information and relative indexes between two groups

2．2 治療前后兩組血壓的變化

兩組治療后收縮壓和舒張壓均顯著下降，與治療前比較差異非常顯著(P＜0．01)，但兩組間治療后收縮壓及舒張壓的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05，見表2)。

2．3 治療前后兩組心臟結(jié)構(gòu)的比較

治療后兩組的IVST、LVPWT、LVM 及LVMI均較治療前顯著地降低(P＜0．01)。治療后氨+阿+辛治療組的上述各指標(biāo)與氨+阿治療組比較差異顯著(P ＜0．05，見表3)。

表2 治療前后兩組血壓變化的比較(±s)Table 2Changes of blood pressure before and after treatment in two groups(±s)

表2 治療前后兩組血壓變化的比較(±s)Table 2Changes of blood pressure before and after treatment in two groups(±s)

與治療前比較，*P＜0．01

組別 SBP(mmHg)DBP(mmHg)治療前 治療后 治療前 治療后氨 + 阿組 157．12 ±3．97 124．14 ±5．87* 96．55 ±6．81 81．30 ±4．36*氨 + 阿 +辛組 156．98 ±4．89 123．24 ±4．28* 97．12 ±5．11 80．51 ±3．26*

表3 治療前后兩組反映心臟結(jié)構(gòu)的指標(biāo)的比較(±s)Table 3Comparison of indicators of the heart structure before and after the treatment in two groups(±s)

表3 治療前后兩組反映心臟結(jié)構(gòu)的指標(biāo)的比較(±s)Table 3Comparison of indicators of the heart structure before and after the treatment in two groups(±s)

與治療前比較，*P＜0．01;治療后與氨+阿組比較，#P＜0．05

n IVST(mm)LVPWT(mm)組別LVM(g)LVMI(g/m2)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后氨 + 阿組 41 11．73 ±1．83 9．59 ±2．50* 11．20 ±1．54 9．41 ±1．21* 321．96 ±16．77 274．48 ±14．81*169．77 ±12．82 150．76 ±7．28*氨 + 阿 + 辛組 18 11．89 ±1．64 8．82 ±1．25*#11．71 ±0．76 8．05 ±1．39*#327．63 ±17．38 271．58 ±16．21*#169．21 ±9．80 146．19 ±8．91*#

2．4 治療前后兩組心功能的比較

治療后兩組患者的E/A值，分別由0．66±0．07和0．64 ±0．12升至0．75 ±0．23 和0．78 ±0．29，并有非常顯著差異(P＜0．01)，且氨+阿+辛治療組較氨+阿治療組升高的更為明顯(P＜0．05，見圖1)。治療后兩組患者的LVEF值，分別由(64．23±4．27)% 和 (63．46 ± 2．13)% 上升至 (65．30 ±3．49)%和(66．21 ±3．07)%，差異非常顯著(P ＜0．01)，且氨+阿+辛治療組較氨+阿治療組升高的更為明顯(P ＜0．05，見圖2)。

圖1 兩組治療前后E/A值的變化Figure 1 Changes of E/A before and after treatment in two groups

2．5 隨訪情況及不良反應(yīng)

氨+阿治療組失訪1例患者，氨+阿+辛治療組2例患者因出現(xiàn)明顯的頭痛、眩暈、疲勞、體重減輕等不良反應(yīng)而退出研究，此3例未納入統(tǒng)計。其余患者對藥物的耐受性良好。氨+阿治療組無明顯不良反應(yīng)，氨+阿+辛治療組出現(xiàn)2例，發(fā)生率較氨+阿治療組高。

圖2 兩組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)的變化Figure 2 Changes of EF before and after treatment in two groups

3 討論

臨床資料表明，高血壓左室肥厚(LVH)是高血壓心臟損害最具有特征性的病變之一，是心血管病事件的獨立危險因素［9］，而不同的抗高血壓藥物對高血壓LVH的影響不同。大量臨床研究表明，鈣離子拮抗劑、利尿劑等藥物均具有逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的作用［2，3］。近年來，有關(guān)他汀類調(diào)脂藥物是否具有逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的作用及其可能機(jī)制已受到國內(nèi)外的關(guān)注。

氨氯地平屬于長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，可拮抗血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子鈣離子通道(慢通道)進(jìn)入細(xì)胞，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動脈，使外周阻力降低，從而達(dá)到降壓的效果;另外，通過阻滯心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載而具有逆轉(zhuǎn)LVH的效果。復(fù)方鹽酸阿米洛利包含阿米洛利(保鉀利尿劑)和氫氯噻嗪(排鉀利尿劑)，兩者合用有利于保持鉀平衡，具有降壓及逆轉(zhuǎn)LVH的作用。文獻(xiàn)報道，聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物比單一用降壓藥物降壓和逆轉(zhuǎn)LVH效果好［10］。本研究選擇長效鈣拮抗劑(氨氯地平)及利尿劑(復(fù)方鹽酸阿米洛利)作為控制血壓的基礎(chǔ)用藥，并聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀后觀察對血壓、心臟結(jié)構(gòu)、心功能的影響。

結(jié)果表明，在血壓方面，兩組治療后收縮壓和舒張壓均顯著下降，與治療前比較差異非常顯著;但兩組治療后收縮壓及舒張壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明辛伐他汀不具有降壓作用。

結(jié)果顯示，在在心臟結(jié)構(gòu)方面，兩組治療后室間隔厚度、左室后壁厚度、左室重量、左室重量指數(shù)較治療前有明顯的改善;而聯(lián)用辛伐他汀后較應(yīng)用氨氯地平+復(fù)方鹽酸阿米洛利治療后均有顯著降低，表明辛伐他汀對于心臟結(jié)構(gòu)有明顯的改善作用。

本研究還顯示，在心功能方面，應(yīng)用氨氯地平+復(fù)方鹽酸阿米洛利治療后，E/A比值及EF值有顯著增高;而聯(lián)用辛伐他汀后，E/A比值及EF值與單用氨氯地平+復(fù)方鹽酸阿米洛利治療組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，表明辛伐他汀對于心功能的改善有明顯的加強(qiáng)作用。

以上結(jié)果顯示，辛伐他汀具有有逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚及改善心功能的效果，但辛伐他汀逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用并非通過降壓作用來完成的，那么，辛伐他汀逆轉(zhuǎn)高血壓心肌肥厚的作用是通過何種機(jī)制完成的?

辛伐他汀是一種他汀類調(diào)脂藥物，主要作用是減少膽固醇的合成，降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平［11］。大量臨床研究證實，他汀類藥物所帶來的臨床益處已大大超過其調(diào)脂作用［12］，故有關(guān)他汀類藥物降低膽固醇以外的作用越來越受到重視。目前除了比較肯定他汀類藥物具有調(diào)脂作用外，還具有改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖和遷移、抗炎、抗血小板聚集和影響細(xì)胞黏附等作用［13-15］。研究表明，他汀類藥物拮抗血壓及心血管重建的機(jī)制可能如下:①調(diào)節(jié)AngⅡ受體的表達(dá)。Ichiki等［16］研究表明他汀類藥物可通過干預(yù)AT1受體的表達(dá)，產(chǎn)生調(diào)節(jié)血壓和改善心血管重構(gòu)的雙重作用。②改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)NO合成。他汀對可直接激活內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合成酶(NOS)，引起培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞NO 的迅速釋放［17］;Faries等［18］的研究表明，他汀類藥物使內(nèi)皮細(xì)胞NOS mRNA表達(dá)上調(diào)，提高NOS活性;他汀類藥物還可顯著減少內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子(如P選擇素、E選擇素、細(xì)胞間黏附分子等)的表達(dá)，從而防止內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［19］。③抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)及心臟成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，減輕心室重構(gòu)。④抗氧化作用。適量的活性氧對機(jī)體的防御功能和維持細(xì)胞生長有利，但過量可造成內(nèi)皮功能失調(diào)和VSMC增殖等［20］，辛伐他汀能夠改善AngⅡ誘致的大鼠心肌細(xì)胞肥大，而這種作用與其減少超氧陰離子產(chǎn)物和細(xì)胞內(nèi)的氧化反應(yīng)關(guān)聯(lián)，推測他汀類藥物改善心室重構(gòu)可能與其抗氧化作用有關(guān)。以上資料表明，臨床觀察結(jié)果與基礎(chǔ)實驗研究結(jié)果相一致。由此可見，辛伐他汀具有逆轉(zhuǎn)心肌肥厚作用，并增強(qiáng)鈣拮抗劑聯(lián)合利尿劑逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的效果。

綜上所述，氨氯地平、復(fù)方鹽酸阿米洛利二者聯(lián)用可有效地控制血壓，具有逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用，在聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀后逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用更明顯，顯示辛伐他汀有逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的作用，從而為臨床高血壓LVH患者提供一種優(yōu)化的治療方案，在應(yīng)用降壓藥的同時聯(lián)用他汀類藥物可有效地逆轉(zhuǎn)心肌重塑，改善高血壓LVH患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

［1］Vinyoles E，Soldevila N，Torras J，et al．Prognostic value of nonspecific ST-T changes and left ventricular hypertrophy electrocardiographic criteria in hypertensive patients:16-year follow-up results from the MINACOR cohort［J］．BMC Cardiovasc Disord，2015，15:24．

［2］Jaleta GN，Gudina EK，Getinet W．Left ventricular hypertrophy among black hypertensive patients:focusing on the efficacy of angiotensin converting enzyme inhibitors［J］．BMC Res Notes，2014，7:45．

［3］Silangei LK，Maro VP，Diefenthal H，et al．Assessment of left ventricular geometrical patterns and function among hypertensive patients at a tertiary hospital，Northern Tanzania［J］．BMC Cardiovasc Disord，2012，12:109．

［4］黃珮．瑞舒伐他汀對高血壓合并動脈粥樣硬化患者內(nèi)皮功能及內(nèi)皮型氧化亞氮合酶基因表達(dá)的影響［J］．實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(17):5-8．

［5］胡萍．瑞舒伐他汀對老年高血壓患者脈壓及抗炎抗氧化的影響［J］．湖北民族學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2014，31(2):34-36．

［6］曹蕾．他汀類藥物干預(yù)心肌纖維化的機(jī)制［J］．東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2012，31(4):496-500．

［7］Devereux RB，Alonso DR，Lutas EM，et al．Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings［J］．Am J Cardiol，1986，57(6):450-458．

［8］王靜，段春林，國人正常左室質(zhì)量指數(shù)的探討［J］．中華心血管病雜志，1996，24(3):233-234．

［9］Fu M，Zhou J，Qian J，et al．Adiponectin through its biphasic serum level is a useful biomarker during transition from diastolic dysfunction to systolic dysfunction-an experimental study［J］．Lipids Health Dis，2012，11:106．

［10］景曉娟．氨氯地平聯(lián)合替米沙坦及復(fù)方鹽酸阿米洛利治療高血壓和左室肥厚的效果及其與瘦素的關(guān)系［J］．心臟雜志，2009，21(3):367-370．

［11］Werner M，Atil B，Sieczkowski E，et al．Simvastatin-induced compartmentalisation of doxorubicin sharpens up nuclear topoisomerase Ⅱ inhibition in human rhabdomyosarcoma cells［J］．Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2013，386(7):605-617．

［12］Sandoval-Usme MC，Umana-Perez A，Guerra B，et al．Simvastatin impairs growth hormone-activated signal transducer and activator of transcription(STAT)signaling pathway in UMR-106 osteosarcoma cells［J］．PLoS One，2014，9(1):e87769．

［13］秦晉梅．他汀類藥物的抗炎作用［J］．中國動脈硬化雜志，2004，12(3):363-366．

［14］覃軍．他汀類藥物對血管平滑肌細(xì)胞的直接作用及其意義［J］．中國動脈硬化雜志，2000，8(4):373-375．

［15］ 謝良地．HMG-CoA還原酶抑制劑的非調(diào)脂作用及機(jī)制(上)［J］．高血壓雜志，2004，12(3):265-269．

［16］Ichiki T，Takeda K，Tokunou T，et al．Downregulation of angiotensinⅡtype 1 receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(12):1896-1901．

［17］Kamide K，Hori MT，Zhu JH，et al．Insulin and insulin-like growth factor-I promotes angiotensinogen production and growth in vascular smooth muscle cells［J］．J Hypertens，2000，18(8):1051-1056．

［18］Faries L，Rohan DI，Wyers MC，et al．Vascular smooth muscle cells derived from atherosclerotic human arteries exhibit greater adhesion，migration，and proliferation than venous cells［J］．J Surg Res，2002，104(1):22-28．

［19］Shah K．Apolipoprotein A-I/HDL infusion therapy for plaque stabilization-regression:a novel therapeutic approach［J］．Curr Pharm Des，2007，13(10):1031-1038．

［20］Zhou J，Li W，Xie Q，et al．Effects of simvastatin on glucose metabolism in mouse MIN6 cells［J］．J Diabetes Res，2014，2014:376570．