劉建峰，武 藝，華 琦，朱瑋瑋，羅鴻宇，郝 鵬，李 敬，王 鋼(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 0005;北京市利康醫(yī)院住院部;首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院心內(nèi)科;通訊作者，E-mail:huaqi57@medmail．com．cn)

高血壓是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，高血壓導(dǎo)致的腎損害及終末期腎病患者也在逐年遞增。由于腎臟的貯備能力強(qiáng)大，早期腎臟功能損害極少有臨床癥狀和體征，并且腎臟結(jié)構(gòu)和功能無(wú)顯著改變。一旦出現(xiàn)明顯臨床癥狀或腎功能、尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，腎臟病變已達(dá)相當(dāng)嚴(yán)重程度，甚至疾病進(jìn)展難以逆轉(zhuǎn)。因此尋找能早期評(píng)判腎臟功能的指標(biāo)具有重要意義。最近研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)與心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)［1-5］。NLR作為簡(jiǎn)單易測(cè)的新興炎癥指標(biāo)在高血壓患者早期腎臟損害中應(yīng)用的研究國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究旨在探討NLR與原發(fā)性高血壓患者早期腎功能損害的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)作用。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象

入選2014-01～2014-08于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科高血壓門(mén)診就診的新發(fā)未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者350例作為高血壓組，平均年齡(60．05 ±7．93)歲，其中男性178 例，女性172 例;另選同期180例年齡相當(dāng)?shù)捏w檢健康者作為正常對(duì)照組，年齡平均(59．93±8．88)歲，男性 89例，女性9例。

納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)高血壓防治指南》(2010年版)中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］:即非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg;所有入選患者均為新發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的高血壓患者。年齡要求18-70歲之間。

排除標(biāo)準(zhǔn):排除繼發(fā)性高血壓、全身急慢性感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病、冠心病、急性冠脈綜合征、急性腦血管疾病、糖尿病、頸動(dòng)脈斑塊、心房纖顫、急慢性腎功能衰竭等。

1．2 研究方法

收集患者性別、年齡、身高、體重及脈壓差等一般資料，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。所有入選者均收集清晨尿樣，應(yīng)用散射比濁法檢測(cè)尿微量白蛋白(MAU);患者禁食水12 h后抽取靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP);用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑和質(zhì)控品檢測(cè)血常規(guī)，并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。根據(jù)腎臟病飲食改良(MDRD)簡(jiǎn)化公式［7］估算 eGFR:eGFR ml/(min·1．73 m2)=186 ×Scr-1．154× 年齡(歲)-0．203× (女性 ×0．742)(Scr單位為 mg/dl，1 mg/dl=88．4 μmol/L)。

腎功能受損定義為eGFR＜90 ml/(min·1．73 m2)［8］。根據(jù)患者eGFR水平將高血壓患者分為兩組:腎功能受損組(n=94)和腎功能正常組(n=256)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2．1 入選人群一般資料比較

高血壓組和正常對(duì)照組在性別構(gòu)成、年齡、FPG、BUN、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0．05);與對(duì)照組比較，高血壓組的 BMI、SCr、UA、MAU、hs-CRP、eGFR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0．05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組間各項(xiàng)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2．2 高血壓腎功能受損組與腎功能正常組臨床資料比較

與腎功能正常組比較，腎功能受損組在性別構(gòu)成、年齡、空腹血糖、尿素氮等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＞0．05);與腎功能正常組比較，BMI、脈壓差、SCr、UA、MAU、hs-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、eGFR及NLR在腎功能受損組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0．05，見(jiàn)表2)。

表2 高血壓腎功能受損組與腎功能正常組一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of general clinical data and laboratory tests between renal function deficit group and normal renal function group

2．3 高血壓組患者腎損害危險(xiǎn)因素分析

以高血壓組患者研究對(duì)象，對(duì)各變量與eGFR進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示，脈壓差、BMI、UA、MAU、hs-CRP及NLR均與eGFR呈負(fù)性相關(guān)(均P＜0．05，見(jiàn)表3)。根據(jù)結(jié)果并結(jié)合專業(yè)判斷，將脈壓差、BMI、UA、hs-CRP、MAU 以及 NLR 等6個(gè)變量代入多因素Logistic回歸方程，在校正了脈壓差、BMI、UA、hs-CRP以及 MAU 之后，NLR 仍是高血壓患者早期腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3．822，95%CI 2．167-6．739，P ＜ 0．05，見(jiàn)表4)。

表3 高血壓患者 eGFR與PP、BMI、UA、MAU、hs-CRP及NLR的Pearson相關(guān)分析Table 3 Pearson correlation analysis among PP，BMI，UA，MAU，hs-CRP，NLR and eGFR in patients with hypertension

表4 Logistic回歸模型中與高血壓早期腎功能損傷相關(guān)因素的分析Table 4 Multifactor Logistic regression analysis of risk factors of early-stage renal function damage in hypertension patients

2．4 高血壓患者NLR與腎小球率過(guò)濾相關(guān)性及其診斷效率分析結(jié)果

以NLR為X，eGFR為Y作散點(diǎn)圖，發(fā)現(xiàn)NLR與eGFR之間存在線性相關(guān)趨勢(shì)，對(duì)兩者進(jìn)行線性分析，建立方程eGFR=a+bNLR，求得a=135．353(P＜0．05)，b=-13．846(P ＜0．05，見(jiàn)圖 1)。線性分析顯示高血壓患者NLR與eGFR水平呈負(fù)性相關(guān)(r=-0．472，P ＜0．05)。作 ROC 曲線探索 NLR 診斷高血壓腎損害的效率，結(jié)果顯示NLR的曲線下面積為0．812(95%CI 0．760-0．864，見(jiàn)圖2)。當(dāng) NLR切值取2．24時(shí)，其診斷效能最高，敏感性為73．4%，特異性76．2%。

圖1 高血壓患者NLR與eGFR散點(diǎn)圖Figure 1 Relationship between NLR and eGFR in hypertension patients

圖2 NLR的ROC曲線Figure 2 ROC of NLR for hypertension

3 討論

高血壓是腎臟功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它增加腎臟疾病的發(fā)病率以及腎衰竭的發(fā)生率和致死率。高血壓導(dǎo)致的腎臟損害主要病理改變是小動(dòng)脈內(nèi)膜因壓力負(fù)荷增加，引起缺血、缺氧，逐漸出現(xiàn)玻璃樣變。目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可能直接參與了原發(fā)性高血壓的病理發(fā)展過(guò)程，并且在高血壓發(fā)生的前期就可能已經(jīng)存在，其對(duì)高血壓的病理?yè)p傷是持續(xù)存在的［9］。高血壓腎損害主要發(fā)生在入球小動(dòng)脈，病變血管管腔變窄，以致造成腎實(shí)質(zhì)缺血、腎小球纖維化、腎間質(zhì)纖維化等，使腎皮質(zhì)逐漸變薄。另外，最近幾年越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)炎癥反應(yīng)在高血壓腎損害中起重要作用［10-12］。潘國(guó)忠等［13］研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP可能是原發(fā)性高血壓患者引起微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究對(duì)166例新發(fā)高血壓患者觀察，發(fā)現(xiàn)高血壓組hs-CRP高于正常對(duì)照組，Logistic多因素回歸顯示hs-CRP與反應(yīng)腎功能狀態(tài)的尿微量白蛋白/尿肌酐比值獨(dú)立正相關(guān)。腎小球硬化的病理生理機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)似，炎癥和脂質(zhì)一起促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展，因此慢性腎臟病也被認(rèn)為是一種炎癥性疾病，越來(lái)越多的研究表明炎癥和氧化應(yīng)激在慢性腎病的發(fā)展中扮演過(guò)重要的角色［14-17］。

炎癥作用在高血壓和慢性腎臟損害發(fā)病中的作用得到越來(lái)越多研究證實(shí)。已有研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)及其在血液中最常見(jiàn)的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞兩亞群計(jì)數(shù)可作為炎癥標(biāo)志物與心血管疾病及其預(yù)后有關(guān)［18］，與白細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，NLR是一個(gè)更好的遠(yuǎn)期死亡預(yù)測(cè)因子［19］。NLR作為簡(jiǎn)單易得并且可靠的炎癥指標(biāo)，目前成為研究的熱點(diǎn)。NLR整合兩種白細(xì)胞亞型的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為單一危險(xiǎn)因子，NLR增高反映了系統(tǒng)炎癥的惡化，可以更好地反映機(jī)體的炎癥、應(yīng)激程度。據(jù)此推測(cè)NLR可能與原發(fā)性高血壓患者早期腎損害有關(guān)，但是目前國(guó)內(nèi)此類(lèi)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

NLR與高血壓的關(guān)系已經(jīng)得到研究證實(shí)。Pusuroglu等［20］研究顯示在單純收縮期高血壓患者中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR高于舒張期高血壓及非高血壓患者，且高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是單純收縮期高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Demir等［21］研究表明在非杓型高血壓患者中NLR水平要明顯高于杓形高血壓患者，而且在非杓型高血壓患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)要明顯升高，NLR與血壓水平呈正性相關(guān)，NLR可作為非杓型高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Sunbul等［22］研究發(fā)現(xiàn)在非杓型高血壓患者NLR較杓型高血壓患者明顯增高，但經(jīng)回歸分析顯示NLR并不是非杓型高血壓患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Kocyigit等［23］對(duì)195名腎功能四期的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)NLR升高組較NLR降低組腎功能下降明顯加快，NLR升高組患者有著更加明顯的不良預(yù)后。

NLR與心血管疾病患者腎功能的關(guān)系也不斷得到證實(shí)。Udeanu等［24］的回顧性研究顯示在非ST段抬高型心肌梗死患者中炎癥因子與腎損害程度呈明顯正性相關(guān)。Braga等［25］進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究納入1 273例成人高血壓患者，包括1 052例腎功能異常和221例腎功能正常者，分析成人高血壓患者腎功能不全的等級(jí)與hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率和NLR等炎癥標(biāo)記物的關(guān)系，研究結(jié)果表明以上三個(gè)炎癥因子與高血壓患者腎功能損害存在明顯相關(guān)性。Solak等［26］對(duì)225例中度到重度的慢性腎病患者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR隨著腎病患者從3期到5期患病程度加重而顯著增加。Okyay等［27］研究NLR在慢性腎病患者不同階段的變化，研究納入30例透析前期患者、40例血液透析患者、35例腹膜透析患者和30名健康受試者，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，所有腎病患者的NLR水平明顯高于健康受試者，與單純腎病無(wú)高血壓的患者相比，慢性腎病合并高血壓者的NLR水平明顯升高。Binneto?lu等［28］回顧性分析了NLR與反映慢性腎病患者腎功能的尿白蛋白之間的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，NLR水平在合并蛋白尿的慢性腎病組最高，與單純慢性腎病組正常對(duì)照組比較均顯著升高，相關(guān)性分析顯示NLR與尿白蛋白呈正性相關(guān)。諸多研究表明，NLR與高血壓及腎功能受損程度有著密切關(guān)系。本文通過(guò)入選的原發(fā)性高血壓患者對(duì)之進(jìn)行了相關(guān)分析。

本研究以新發(fā)未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者為研究對(duì)象，探討NLR與原發(fā)性高血壓患者早期腎功能損害之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示:高血壓患者的NLR水平明顯高于體檢健康者;高血壓伴早期腎功能損害組患者NLR水平高于腎功能正常組及體檢健康者;Pearson相關(guān)分析顯示，高血壓患者的NLR與eGFR呈負(fù)性相關(guān);多因素Logistic回歸分析顯示，在校正了體重指數(shù)、脈壓差、血尿酸及超敏C反應(yīng)蛋白后，NLR仍是高血壓早期腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;作ROC曲線探索NLR診斷高血壓腎損害的效能，顯示NLR的曲線下面積為0．812，當(dāng)NLR切值取2．24時(shí)，其診斷效能最高，敏感性為73．4%，特異性76．2%。本研究還發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓腎功能受損組的體重指數(shù)、脈壓差、血尿酸及超敏C反應(yīng)蛋白均高于高血壓腎功能正常組及對(duì)照組，這與以往研究［29，30］結(jié)果一致。由此可得出結(jié)論:NLR與原發(fā)性高血壓患者eGFR呈負(fù)性相關(guān);NLR可作為高血壓患者早期腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在原發(fā)性高血壓患者NLR隨著腎功能減退而升高，故NLR可能在一定程度上反映原發(fā)性高血壓患者腎功能損害的程度。本研究結(jié)果再次表明炎癥因子參與了高血壓腎臟損害的發(fā)生、發(fā)展。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓患者NLR與eGFR水平呈負(fù)性相關(guān)，NLR可能成為高血壓患者早期腎損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由于其簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易得，NLR包含了兩種白細(xì)胞亞型的信息，較任意單一指標(biāo)具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，希望能夠?yàn)榕R床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)高血壓早期腎功能損害、阻止高血壓腎病發(fā)生提供指導(dǎo)意義。本研究不足之處是樣本量略小及患者年齡偏大，以及采用MDRD簡(jiǎn)化公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率可能對(duì)結(jié)果有一定影響。希望今后有更大規(guī)模人群研究及長(zhǎng)期隨訪的預(yù)后觀察研究為NLR預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓早期腎損害方面提供更充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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