中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)與血栓形成的關(guān)系

夏書月郭丹許小楊

劉放王實(shí)

作者單位： 110024 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)；血栓形成；組織因子；中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞在炎癥和血栓形成的之間的相互作用一直是爭(zhēng)論的話題。新近的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示了中性粒細(xì)胞在血栓性事件中起著關(guān)鍵性作用，中性粒細(xì)胞源性組織因子(tissue factor, TF)參與這一過(guò)程中。此外，在敗血癥，下肢深靜脈血栓形成和惡性腫瘤的疾病模型中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)在中性粒細(xì)胞源性的血栓形成過(guò)程擔(dān)當(dāng)重要角色。NETs是由激活的中性粒細(xì)胞釋放的DNA、抗茵肽、各種酶以及組蛋白交織排列形成的中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為纖維蛋白沉積、血小板誘捕和激活提供支架。最近報(bào)道在NETs上依賴性自噬細(xì)胞外傳遞TF的現(xiàn)象更支持了中性粒細(xì)胞參與血栓形成的過(guò)程。中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮損傷的部位聚集和激活被認(rèn)為是血栓形成的啟動(dòng)事件。NETs內(nèi)富含高濃度的血栓源性TF可能是靜脈和動(dòng)脈血栓形成啟動(dòng)及擴(kuò)展所必需的。

中性粒細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，已進(jìn)化成以抗細(xì)菌感染為主要功能的效應(yīng)細(xì)胞，是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志。中性粒細(xì)胞在炎癥和血栓形成之間的作用，幾十年來(lái)一直爭(zhēng)議不斷。傳統(tǒng)上認(rèn)為血栓形成只是一種血管或血液疾病，炎癥與血栓形成是兩個(gè)互相獨(dú)立的病理過(guò)程。隨著科學(xué)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)血栓形成是一個(gè)炎癥過(guò)程。1995年，通過(guò)組織病理學(xué)的觀察和白細(xì)胞形態(tài)的測(cè)定，研究者發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)血栓形成的早期血管壁上有嗜中性粒細(xì)胞的滲出,隨后出現(xiàn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，同時(shí)許多的TF，如IL-6、MCP-Ⅰ、IL-8也在血栓形成后開(kāi)始升高[1]。大量的研究證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞在血栓形成過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。一些研究表明耗竭中性粒細(xì)胞能逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性血栓形成[2]。而另一些研究認(rèn)為體內(nèi)、外中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生TF[3-6]。2004年，Brinkmann等[7]在用IL-8、脂多糖或乙酸肉豆蔻佛波醇(phorbolmyristateaucetate, PMA)刺激中性粒細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞受刺激后能在胞外形成脫離細(xì)胞本身的結(jié)構(gòu)，Brinkmann等將其稱為NETs，這為研究中性粒細(xì)胞在炎癥和血栓形成途徑之間的相互作用增添了新思路，重新了解和認(rèn)識(shí)血栓形成機(jī)制，已成為研究血栓性疾病治療的重要方向。現(xiàn)就近幾年的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下：

一、TF與血栓形成

TF是一個(gè)相對(duì)分子量為47×103的跨膜糖蛋白，二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)與干擾素γ受體具有高度同源性，是人Ⅱ類細(xì)胞因子受體家族的成員，被認(rèn)為是體內(nèi)主要的凝血啟動(dòng)因子[8]。在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)TF[9]，僅在血管內(nèi)皮組織下層表達(dá)，因此血液和表達(dá)點(diǎn)之間產(chǎn)生一個(gè)保護(hù)層[10-11]。在特定的炎癥條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞和髓系白細(xì)胞表達(dá)TF[3，12-13]。近年來(lái)很多研究認(rèn)為，血液中有循環(huán)性TF(血液-骨髓細(xì)胞的TF)存在。循環(huán)性TF有三個(gè)潛在來(lái)源：外周血細(xì)胞TF[3，14]，TF微顆粒 (TF+microparticles，TF+MPs)[15]和可溶性TF[16]。單核細(xì)胞群被認(rèn)為是TF+MPs主要來(lái)源，新的證據(jù)表明血液中的其他細(xì)胞群可能也是循環(huán)性組織因子的來(lái)源[17]。

研究發(fā)現(xiàn)TF與高親和力的Ⅶ因子(factor Ⅶ, FⅦ)相結(jié)合，形成TF/FⅦa的復(fù)合物，并促使無(wú)活性的FⅦ變成有性的FⅦa。除此之外，TF 還可增加FⅦa 和TF/FⅦa 的蛋白水解酶和淀粉酶活性，使X 因子(Fx)轉(zhuǎn)變?yōu)镕Xa，進(jìn)而使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，完成外源性途徑的凝血過(guò)程。TF/FⅦa 復(fù)合物還可以使Ⅸ因子(FⅨ)變成FⅨa，并進(jìn)而作為Ⅷa 因子(FⅧa)的輔助因子激活FX，從而參與內(nèi)源性凝血途徑[18]，TF 病理情況下過(guò)度表達(dá)及活性異常將導(dǎo)致血栓的形成。嵌入膜的TF通常是不具有抗凝活性的，而激活后才能充分發(fā)揮其效力[19]。目前，激活循環(huán)性TF的機(jī)制尚未清楚。

外源性凝血系統(tǒng)(TF-軸)除了對(duì)血栓形成有作用外，在一些非血栓形成的情況下，例如血管生成，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，炎癥，纖維化方面也發(fā)揮作用。絲氨酸蛋白酶途徑，即TF/ⅦA，Xa因子和凝血酶，能夠通過(guò)蛋白酶激活受體家族(protease-activated receptor, PAR)釋放信號(hào)。通過(guò)磷脂酰肌醇激酶 (PI3K)，原酪氨酸激酶，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)途徑產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)[20]。這些途徑的激活可導(dǎo)致細(xì)胞分泌具有各種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子和趨化因子[21]。

二、炎癥與血栓形成

臨床研究證實(shí)有菌和無(wú)菌炎癥性疾病患者的靜脈血栓發(fā)生率高于非炎性疾病，如膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、炎癥性腸病及血管炎等，而靜脈血栓形成是其發(fā)病率和病死率的主要因素[22]。同樣發(fā)現(xiàn)炎癥在加速類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，SLE患者的動(dòng)脈粥樣硬化改變中也起到關(guān)鍵性作用[23]。說(shuō)明炎癥在血栓形成中起到潛在的觸發(fā)作用。Mackman等[24]的實(shí)驗(yàn)研究支持了這一觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)血栓形成與TF-相關(guān)的外源性凝血級(jí)聯(lián)激活有關(guān)，分泌炎癥介質(zhì)的內(nèi)皮細(xì)胞和血液細(xì)胞表達(dá)TF增強(qiáng)，這可能是炎性疾病所致的動(dòng)脈和靜脈血栓發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要組成部分。炎癥與血栓形成互為因果。炎癥觸發(fā)血栓，血栓重新激活炎癥導(dǎo)致一個(gè)持續(xù)或循環(huán)的炎性狀態(tài)。在關(guān)節(jié)炎，抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)，缺血/再灌注損傷,膿毒癥的臨床模型中，研究發(fā)現(xiàn)TF-凝血酶系統(tǒng)是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的主要原因，其中TF-FⅦa的復(fù)合體是誘導(dǎo)炎癥過(guò)程的主要參于者；PARs信號(hào)通路在這個(gè)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[5，25-26]。 TF缺乏、凝血酶抑制劑結(jié)合體和PAR2不足可導(dǎo)致炎癥減輕[27]。外源性凝血級(jí)聯(lián)抑制劑 [天然抗凝血?jiǎng)?，組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)，蛋白C和抗凝血酶Ⅲ]可減弱炎癥的持續(xù)發(fā)展[28]。另外，最近研究還表明，凝血酶在C3缺乏的情況下能使C5變?yōu)橛猩锘钚缘腃5a，重新促發(fā)炎癥加重，此通路的生理作用尚不明確[29]。

三、中性粒細(xì)胞與組織因子：

中性粒細(xì)胞表達(dá)TF 早在1971年就已報(bào)道，但沒(méi)有確鑿的證據(jù)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞具有產(chǎn)生TF蛋白的能力[30]。近十年來(lái)，關(guān)于中性粒細(xì)胞分泌功能性TF的研究陸續(xù)報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞表達(dá)TF，其基因的啟動(dòng)子是由甲基化嚴(yán)格調(diào)控的，而單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞TF啟動(dòng)子是以非甲基化的形式存在，刺激TF mRNA轉(zhuǎn)錄。在這方面的研究有不同的結(jié)果。Osterud等[31]采用單獨(dú)用PLS或用PLS和醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate, PMA)或腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)聯(lián)合刺激分離的中性粒細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基上清液中檢測(cè)到TF活性是由單核細(xì)胞激活血小板所致，而不是中性粒細(xì)胞分泌的TF蛋白。de Waard等[32]采用小鼠敗血癥模型的一項(xiàng)體內(nèi)研究表明，滲透脾臟內(nèi)的TF陽(yáng)性細(xì)胞群形成粒細(xì)胞。這些細(xì)胞雖然表達(dá)TF蛋白，但不表達(dá)TFmRNA，這種結(jié)果可能是其他細(xì)胞以MPs的形式產(chǎn)生TF被中性粒細(xì)胞攝取所致。Egorina等[33]采用血液重組模型和si-RNA轉(zhuǎn)染TF的細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)只有在LPS誘導(dǎo)下單核細(xì)胞才表達(dá)TF。而這樣的TF僅存在中性粒細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞膜上不存在，這說(shuō)明中性粒細(xì)胞獲取單核細(xì)胞源性TF而不是它自身合成。這項(xiàng)研究支持了上述研究結(jié)果。

上述這些研究結(jié)果闡述了在非炎癥狀態(tài)下，TF從單核細(xì)胞轉(zhuǎn)移到中性粒細(xì)胞內(nèi)的機(jī)制，但未闡述炎癥時(shí)體內(nèi)中性粒細(xì)胞是否能產(chǎn)生TF。另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用P-選擇或N-甲酰基甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP)刺激后，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生功能性的TF蛋白，但PMA刺激后中性粒細(xì)胞無(wú)TF蛋白產(chǎn)生。將細(xì)胞內(nèi)表達(dá)TF的細(xì)胞，用fMLP的刺激后，細(xì)胞內(nèi)小部分TF蛋白轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上[4]。同一時(shí)段的報(bào)道在APS模型體外研究中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞具有產(chǎn)生TF的能力[6]。研究顯示APS患者的IgG免疫球蛋白觸發(fā)補(bǔ)體活化，隨后產(chǎn)生C5a。中性粒細(xì)胞在過(guò)敏毒素作用下誘導(dǎo)TF基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生活性TF[6]。這些結(jié)果被Redecha等[25]的研究證實(shí)，文章認(rèn)為對(duì)胎兒流產(chǎn)起作用的TF是來(lái)自于髓系細(xì)胞，特別是來(lái)自于依賴性C5a的中性粒細(xì)胞。阻斷TF會(huì)減少滋養(yǎng)層的損傷，降低流產(chǎn)的發(fā)生。同樣，研究還發(fā)現(xiàn)，TF+FⅦa的復(fù)合物通過(guò)PAR2受體傳遞信號(hào)激活中性粒細(xì)胞引起滋養(yǎng)細(xì)胞損傷和釋放活性氧導(dǎo)致胎兒死亡。除掉細(xì)胞胞漿區(qū)TF，使FⅦa與PAR2受體相互作用或敲除PAR2，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)中性粒細(xì)胞活性水平降低，小鼠可正常懷孕[5]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)從急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress sydrome, ARDS)患者的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage, BALF)中分離的中性粒細(xì)胞可表達(dá)TF。其結(jié)果緣于C5a和TNF-α協(xié)同作用所致[34]。在體外循環(huán)模型的研究中也發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生C5a相關(guān)性的TF[3]。研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)患者的血清可誘導(dǎo)健康人中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生C5a相關(guān)的功能性TF。粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)水平與TF的表達(dá)有明顯的相關(guān)性[35]。

這些研究提供了中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生TF的重要證據(jù)，但未回答中性粒細(xì)胞是如何使TF以功能狀態(tài)存在于細(xì)胞外。新的突破是中性粒細(xì)胞生物學(xué)行為，特別是對(duì)NETS的描述可能成為解決爭(zhēng)議的答案。

四、中性粒細(xì)胞對(duì)血栓形成起著重要的作用

盡管中性粒細(xì)胞產(chǎn)生TF有爭(zhēng)論，但多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性非炎癥性血栓和炎癥性血栓都證實(shí)中性粒細(xì)胞的活性作用。在不同致病因素導(dǎo)致的急性肺損傷動(dòng)物模型中，將中性粒細(xì)胞在炎癥觸發(fā)前耗竭，可阻止肺損傷的發(fā)生。此外，在飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化模型中，循環(huán)中性粒細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病變斑塊形成中起到?jīng)Q定性作用[36]。在激活外源性凝血級(jí)聯(lián)中，中性粒細(xì)胞另一個(gè)作用是通過(guò)釋放彈性蛋白酶使TFPI降解[37]。TFPI是TF的主要抑制劑。另外，蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)體，是激活胞質(zhì)TF的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，被發(fā)現(xiàn)在中性粒細(xì)胞有表達(dá)[38-39]。因此，無(wú)論是通過(guò)調(diào)節(jié)其分解還是激活其引物，中性粒細(xì)胞在激活外源性凝血系統(tǒng)中均發(fā)揮重要的作用。

Darbousset等[40]研究發(fā)現(xiàn)在激光誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷模型中，中性粒細(xì)胞與損傷內(nèi)皮接觸是血栓形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)事件的第一步，中性粒細(xì)胞來(lái)源的TF，盡管在缺乏因子X(jué)Ⅱ的的前提下，也會(huì)觸發(fā)血栓形成，說(shuō)明中性粒細(xì)胞在血栓形成中起關(guān)鍵性作用。此外，利用深靜脈血栓(deep vein thrombosis, DVT)鼠模型進(jìn)行研究，采用耗竭中性粒細(xì)胞的方法，得到的結(jié)論是中性粒細(xì)胞在靜脈血栓形成中起到不可缺失的作用[39]。中性粒細(xì)胞結(jié)合并激活因子X(jué)Ⅱ可加速血栓形成[40]。研究還發(fā)現(xiàn)源于髓樣細(xì)胞而不是內(nèi)皮細(xì)胞的TF能激活凝血系統(tǒng)，而單核細(xì)胞源性的TF卻不足以觸發(fā)血栓形成。這些研究提供的證據(jù)說(shuō)明中性粒細(xì)胞在血栓形成中起了重要作用。標(biāo)記中性粒細(xì)胞的恢復(fù)或?qū)⒊蔀檠芯垦ㄐ纬赏黄泣c(diǎn)。

五、誘捕網(wǎng)NETs和血栓形成

Brinkmann等于2004年在Science上發(fā)表文章，證實(shí)中性粒細(xì)胞存在阻止病原微生物在機(jī)體內(nèi)擴(kuò)散的另一種殺菌方式：即中性粒細(xì)胞死亡后胞膜破裂，在胞外以自身的DNA為骨架形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上吸附了中性粒細(xì)胞各種顆粒內(nèi)所含的殺菌蛋白、水解酶，其中組蛋白含量較多，組蛋白為H1、H2A、H2B、H3 和H4。最近Fuchs等[41]深入研究了NETs形成過(guò)程并證明NETs是一種不同于凋亡和壞死的細(xì)胞死亡方式的產(chǎn)物。中性粒細(xì)胞釋放NETs作為抵御病原體的新機(jī)制被引起關(guān)注。2007年，Clark等[42]研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素血癥的小鼠模型中，血管內(nèi)的NETs的形成誘捕血小板，隨后活化的血小板誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷造成血流障礙。幾年后，在狒狒DVT模型中發(fā)現(xiàn)NETs誘捕血小板和紅細(xì)胞，同時(shí)對(duì)纖維蛋白沉積和血栓穩(wěn)定起到了三維支架的作用。其中的組蛋白被認(rèn)為是血小板活化的關(guān)鍵因素[41]。另一項(xiàng)研究表明，在與輸血相關(guān)的急性肺損傷(transfusion-related a cute lung injury, TRALI)小鼠模型中，中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放NET使組織損傷。更具體地說(shuō)，活化的血小板能夠刺激中性粒細(xì)胞釋放NETs，NETs增加了內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[43]。所以，抑制血小板活化可以減少NETs的釋放和組織損傷。封閉組蛋白或DNaseI進(jìn)行預(yù)處理均可減輕TRALI內(nèi)皮損傷。在小鼠深靜脈血栓形成模型中，采用耗竭中性粒細(xì)胞的方法，證實(shí)了中性粒細(xì)胞是血栓形成的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放NET有助于DVT形成，但用DNaseI治療可抑制DVT發(fā)展[39]。瓜氨酸H3組蛋白與血管性血友病因子相互作用被認(rèn)為是紅細(xì)胞血栓的形成(紅色血栓形成)的可能機(jī)制。在慢性粒細(xì)胞性白血病和實(shí)體腫瘤研究中，也發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NET[44]。通過(guò)了解瓜氨酸H3組蛋白和血漿有高濃度DNA的存在，被認(rèn)為NET釋放與癌癥相關(guān)血栓之間有相關(guān)性。綜上所述，NET釋放與小鼠DVT模型中XⅡ因子活化致局部血管閉塞引起的靜脈血栓有關(guān)。

六、細(xì)胞外TF通過(guò)NET傳遞

中性粒細(xì)胞在血栓形成的作用決定中性粒細(xì)胞能否產(chǎn)生功能性TF，正是這種爭(zhēng)論，人們更加關(guān)注中性粒細(xì)胞內(nèi)TF是否具有激活凝血系統(tǒng)的能力，因?yàn)榧?xì)胞膜上僅檢測(cè)到很少量的TF。

上述研究已經(jīng)告訴我們,中性粒細(xì)胞-骨髓源性TF細(xì)胞外傳遞說(shuō)明NETs上的TF能被識(shí)別。von Brühl等[39]首次報(bào)道NETs表達(dá)TF的現(xiàn)象，提出NETs上的TF活化對(duì)血栓形成起到重要作用，而XII因子活化不是必需的。Kambas等[34]證實(shí)來(lái)自于膿毒癥患者的中性粒細(xì)胞以NETs的形式釋放大量TF。NET-骨髓源性TF能夠產(chǎn)生凝血酶，隨后致血小板的活化。耗竭膿毒癥血清中微粒，發(fā)現(xiàn)會(huì)重新產(chǎn)生TF，說(shuō)明中性粒細(xì)胞不是從未明來(lái)源的TF-MPS復(fù)合物中獲得TF。研究還發(fā)現(xiàn)自噬體TF的包含物先于細(xì)胞外將TF傳遞到NETs上，這是個(gè)自噬過(guò)程。自噬依賴性途徑也顯示組蛋白B1(HMGB-1)家族的高遷移率，自噬作用作為一種分泌機(jī)制對(duì)膜外結(jié)合或胞質(zhì)蛋白上NETs具有作用[44]。體外刺激研究看到，促炎性細(xì)胞因子啟動(dòng)中性粒細(xì)胞對(duì)TF mRNA翻譯是在細(xì)菌吞噬后。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說(shuō)明炎癥介質(zhì)在TF后轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起到關(guān)鍵性的作用。推測(cè)體內(nèi)NET-TF混合物可能被不同來(lái)源細(xì)胞(中性粒細(xì)胞，血小板，單核細(xì)胞等)的MPs所捕獲，但它并沒(méi)有改變NETs在炎癥和血栓形成之間的重要作用。

NETs是細(xì)胞抗原決定簇和抗微生物蛋白胞外表達(dá)的一種機(jī)制。NETs通過(guò)活性TF暴露于外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的其他絲氨酸蛋白酶對(duì)血栓形成起到支架作用。另外，循環(huán)血小板聚集和活化進(jìn)一步加劇血流梗阻，聚集的血小板阻止DNase對(duì)支架的降解作用。中性粒細(xì)胞附著到血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致NET釋放，隨之微血管血栓形成，這種現(xiàn)象可能是敗血癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。自噬可以具有一種選擇性的運(yùn)輸機(jī)制將蛋白質(zhì)傳遞到NETs。此外，自噬的另外一個(gè)作用是調(diào)控蛋白上自噬體通過(guò)降解或修飾翻譯后蛋白。

臨床上炎癥和血栓形成之間有良好的相關(guān)性，中性粒細(xì)胞在兩者之間起著重要作用的研究報(bào)道近期越來(lái)越多，研究證據(jù)支持NET在這個(gè)過(guò)程中起關(guān)鍵性作用。中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮損傷的部位聚集和激活被認(rèn)為是血栓形成的啟動(dòng)事件。NETs含有高濃度的血栓源性TF可能是靜脈和動(dòng)脈血栓形成的啟動(dòng)和持續(xù)必需條件。此外，中性粒細(xì)胞激活外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以通過(guò)PAR信號(hào)在非血栓形成過(guò)程起到重要作用，包括炎癥、腫瘤生物學(xué)行為、或纖維化等。

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(本文編輯：王亞南)

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·綜述·

收稿日期：(2015-01-06)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 A

通訊作者：夏書月，Email: syx262@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題資助(2011BAI11B17)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.024