唐立新，唐偉

? 循證理論與實踐 ? 論著 ?

環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價

唐立新，唐偉

目的系統(tǒng)評價聯(lián)合使用環(huán)磷腺苷葡胺（MAC）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療慢性心力衰竭（CHF）的安全性和有效性。方法計算機檢索Cochrane圖書館（1995～2014.08.20）、PubMed（1966～2014.08.20）、EMBase（1974～2014.08.20）、中文（VIP）（1989～2014.08.20）、中文（CBM）（1978～2014.08.20）、中國期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1994～2014.08.20），并手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)期刊和會議記錄。納入比較聯(lián)合使用MAC和ACEI治療慢性心力衰竭患者的隨機對照試驗（RCT），并應(yīng)用RevMan 5.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入24個RCT，合計2042例患者。其中，MAC+ACEI+常規(guī)治療組1036例，ACEI+常規(guī)治療組1006例。Meta分析結(jié)果顯示：MAC+ACEI+常規(guī)治療組在降低B型利鈉肽（SMD=-0.90，95%CI：-1.36～-0.44；P=0.0001）、減少左室收縮末期內(nèi)徑（SMD=-0.39，95%CI：-0.70～-0.08；P=0.01）、提高每搏輸出量（SMD=0.86，95%CI：0.45～1.26；P＜0.001）、改善6分鐘步行距離（SMD=0.84，95%CI：0.61～1.08；P＜0.001）、增加左室射血分?jǐn)?shù)（SMD=0.78，95%CI：0.50～1.06；P＜0.001）、心功能改善顯效（RR=1.38，95%CI：1.25～1.54；P＜0.001）、心功能改善無效（RR=0.38，95%CI：0.30～0.48；P＜0.001）方面均優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組；而在降低心率（SMD=-0.06， 95%CI：-1.62～0.29；P=0.17）、提高心輸出量（SMD=0.50，95%CI：-0.03～1.03；P=0.07）、提高心臟指數(shù)（SMD=0.78，95%CI：-0.19～1.75；P=0.11）、減少左室舒張末期內(nèi)徑（SMD=-0.15，95%CI：-0.35～0.05；P=0.14）、心功能改善有效（RR= 0.99，95%CI：0.89～1.10；P=0.79）、不良反應(yīng)（RR= 0.88，95%CI：0.33～2.34；P=0.79）方面與ACEI+常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論現(xiàn)有臨床證據(jù)表明, MAC聯(lián)合ACEI能有效地改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，且不會顯著增加患者的不良反應(yīng)。但由于納入研究存在選擇性偏倚和測量偏倚的可能性, 影響了結(jié)果的論證強度,因此期待更多高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

環(huán)磷腺苷葡胺；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；慢性心力衰竭；系統(tǒng)評價；Meta分析；隨機對照試驗

慢性心力衰竭（CHF）是一種復(fù)雜的臨床癥候群, 是多種心臟病的終末階段[1]。其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿[2]，嚴(yán)重威脅著人類健康和生命安全。近年來，根據(jù)CHF治療指南[3]，增加心肌收縮力、改善心肌功能、增加心輸出量仍是CHF治療的重點。臨床中常規(guī)給予強心、利尿、擴血管等治療，但一些患者療效不顯著，或由于其不良反應(yīng)難以堅持。隨著循證醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，認(rèn)為在CHF的發(fā)生和發(fā)展過程中，交感內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活是其惡化的關(guān)鍵所在，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過度激活則是加重心肌損傷、心臟重塑、心力衰竭（心衰）惡化的核心因素[4,5]。目前，以RAAS為治療靶點的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）已成為臨床治療CHF的基礎(chǔ)。此外，一些新藥物在治療CHF的臨床實踐中取得了較好的療效。環(huán)磷腺苷葡胺（MAC）是近年來人工新合成的一種環(huán)磷腺苷（cAMP）的衍生物，它也是一種非洋地黃類的正性肌力藥物。MAC由環(huán)磷腺苷與葡甲胺結(jié)合生成（摩爾比1:1）。由于MAC具有較好的親水性，尤其是其脂溶性較強，能夠容易通過細(xì)胞膜進(jìn)入心肌內(nèi)發(fā)揮作用[5]，MAC具有抑制磷酸二酯酶，激化腺苷環(huán)化酶的作用，促使Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量的肌漿網(wǎng)膜蛋白與心肌肌原蛋白磷酸化，從而增強心肌收縮能力，提高心肌泵血功能，增加心臟的每搏輸出量。此外，MAC還能夠使外周血管平滑肌處于舒張狀態(tài)，降低冠狀動脈（冠脈）阻力，減少心肌的耗氧量，改善冠脈循環(huán)和心肌的細(xì)胞代謝，保護(hù)缺血、缺氧心肌[6,7]。雖然不少臨床研究

[8-10]結(jié)果顯示MAC對CHF有一定療效，但尚缺乏匯總分析聯(lián)用MAC與ACEI治療CHF的臨床療效。為此，本研究采用Meta分析的方法，評價聯(lián)用MAC和ACEI治療CHF的安全性和有效性，以期為臨床用藥提供一些依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗設(shè)計隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法或隱蔽分組。發(fā)表語種不限。所有納入研究例數(shù)≥20。

1.1.2 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①心衰的診斷符合美國心臟協(xié)會（AHA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級。② 研究對象為CHF患者（包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、擴張性心肌病等引起的心力衰竭），性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)： 收縮壓/舒張壓＜90/60 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；嚴(yán)重肝腎功能不全；近期急性心肌梗死；妊娠或哺乳期婦女；感染性心內(nèi)膜炎；持久的室性心律不齊；雙側(cè)腎動脈狹窄；對ACEI過敏；心源性休克; 關(guān)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

1.1.3 干預(yù)措施MAC+ACEI+常規(guī)治療 vs. ACEI+常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：治療結(jié)束或隨訪期末的①B型腦鈉肽（BNP）；②心率（HR）；③心臟每搏輸出量（SV）；④心輸出量（CO）；⑤心臟指數(shù)（CI）；⑥6分鐘步行距離；⑦左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）；⑧左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）；⑨左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；⑩ 心功能（NYHA分級）變化。次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、VIP、CBM、CNKI，以及clinicaltrials.gov 網(wǎng)站，手工追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和相關(guān)的會議記錄，并對于缺少的資料與作者通過電話或書信等方式溝通予以補充。檢索均從建庫檢索至2014年8月20號。

英文檢索詞：“chronic heart failure”，“megumine adenosine cyclophosphate”，“angiotensin converting enzyme inhibition”，“ACEI”，“enalapril”，“perindopril”，“fosinopril”，“captopril”，“benazepril”，“ramipril”。中文檢索詞：“心衰”、“心力衰竭”、“心臟衰竭”、“環(huán)磷腺苷葡胺”、“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”、“ACEI”、“依那普利”、“培哚普利”、“卡托普利”、“福辛普利”、“貝那普利”、“雷米普利”，及相應(yīng)的不同表達(dá)方式作為檢索詞，運用通配

符、邏輯符和范圍運算符等制定檢索式并根據(jù)具體的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，所有檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，每一個檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。如PubMed的檢索策略為：[（chronic heart failure）and（megumine adenosine cyclophosphate）and（angiotensin converting enzyme inhibition）or ACEI or enalapril or perindopril or fosinopril or captopril or benazepril or ramipril]；如CNKI的檢索策略為：[Keyword_C=（心衰）+ Keyword_C=（心力衰竭）+Keyword_C=（心臟衰竭）] * [Keyword_C=（環(huán)磷腺苷葡胺）] * [Keyword_C=（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）+ Keyword_C=（ACEI）+ Keyword_C=（依那普利）+Keyword_C=（培哚普利）+ Keyword_C=（卡托普利）+ Keyword_C=（福辛普利）+ Keyword_C=（貝那普利）+ Keyword_C=（雷米普利）]

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名評價員獨立按照初篩、全文篩選等步驟進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，如有分歧通過討論解決。按照本研究專門的資料提取表，由一位評價員提取和錄入資料（第一作者、發(fā)表年份、患者年齡、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、BNP、HR、SV、CO、CI、6分鐘步行距離、LVEDD、LVESD、LVEF、NYHA心功能分級、不良反應(yīng)例數(shù)以及文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量指標(biāo)），另一位負(fù)責(zé)核對，如遇分歧討論解決或由第三方協(xié)助判斷，缺失的資料與研究者聯(lián)系補充。

1.4 文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)（包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚等）進(jìn)行評價[11]。由2名評價員獨立評價納入研究并交叉核對，意見不一致時通過討論解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件和Stata 9.0軟件（StataCrop，College station，Tex）進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）為療效分析統(tǒng)計量；對于計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用卡方檢驗進(jìn)行各試驗間的異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性，則應(yīng)采用Stata 9.0軟件進(jìn)行Meta回歸分析來探索異質(zhì)性的來源，去除異質(zhì)性。如異質(zhì)性仍存在，但無臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用Stata 9.0軟件進(jìn)行Begg's檢驗和Egger's檢驗來分析可能的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索概況初檢出相關(guān)文獻(xiàn)689篇，通過閱讀文題、摘要及進(jìn)一步的閱讀全文剔去重復(fù)、動物實驗、無所需的結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)不全且與作者聯(lián)系未回復(fù)等文獻(xiàn)，最終共納入24個RCT[6,7,12-33]，均為中文文獻(xiàn)（見圖1）。

2.2 納入研究的基本特征24篇均為MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療比較，MAC劑量為60～180 mg，1/日，ACEI為常規(guī)劑量，療程為1周～3個月。試驗地點均在中國，共納入2042例慢性心力衰竭患者（表1）。所有納入研究均未具體描述分配隱藏，2項研究描述為雙盲法[7,16]，1項研究有退出/失訪[23]，但所有納入研究的基線均可比，都有明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 B型利鈉肽（BNP）2項研究比較了MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后的BNP（pg/ml）變化[6,31]。共納入221例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組111例，ACEI+常規(guī)治療組110例。各研究間異質(zhì)性檢驗（P=0.14，I2= 54%），但由于只納入了2項研究，試驗具有臨床同質(zhì)性，而導(dǎo)致異質(zhì)性的原因不清楚，故采用自由效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，MAC+ACEI+常規(guī)治療后降低BNP的效應(yīng)顯著高于ACEI+常規(guī)治療（SMD=-0.90，95%CI：-1.36～-0.44；P=0.0001）（圖2）。

2.3.2 心率（HR）4個研究報告了HR（次/min）的變化[6,15,19,32]，均為MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療對比，共納入260例患者，其中MAC+ACEI+常規(guī)治療組130例，ACEI+常規(guī)治療組130例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=93%），考慮為各臨床試驗中藥物治療劑量和時間存在差異所致，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=1.36，P=0.174）和Egger's檢驗（t=3.45，P=0.075）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表

偏倚。結(jié)果顯示，在降低HR方面，MAC+ACEI+常規(guī)治療組與ACEI+常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.06，95%CI：-1.62～0.29；P= 0.17）（圖3）。表明MAC+ACEI+常規(guī)治療組在改善HR方面并不優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療。

2.3.3 每搏輸出量（SV）5個研究報告了SV（ml）的變化[12,16,17,27,29]，均為MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療對比，共納入389例患者，其中MAC+ACEI+常規(guī)治療組205例，ACEI+常規(guī)治療組184例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.006，I2=72%），考慮為各臨床試驗中藥物治療劑量和時間存在差異所致，采用隨機效應(yīng)模型

進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=1.22，P=0.221）和Egger's檢驗（t=1.13，P=0.342）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，在提高SV方面，MAC+ACEI+常規(guī)治療組與ACEI+常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.86，95%CI：0.45～1.26；P＜0.001）（圖4）。表明MAC+ACEI+常規(guī)治療組在提高SV方面優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組。

2.3.4 心輸出量（CO）6個研究報告了CO （L/ min）的變化[6,14,16,21,22,24]，均為MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療對比，共納入406例患者，其中MAC+ACEI+常規(guī)治療組207例，ACEI+常規(guī)治療組199例。各試驗間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，I2=85%），考慮為各臨床試驗中藥物治療時間和劑量存在差異所致，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=1.69，P=0.091)和Egger's檢驗（t=1.15，P=0.313）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，在提高CO方面，MAC+ACEI+常規(guī)治療組與ACEI+常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.50，95%CI：-0.03～1.03；P= 0.07）（圖5）。表明MAC+ACEI+常規(guī)治療組在提高CO方面與ACEI+常規(guī)治療組療效相似。敏感性分析結(jié)果顯示將一項研究[21]剔除后，SMD= 0.68，95%CI：0.18～1.17；P=0.008。

2.3.5 心臟指數(shù)（C I）3項研究比較了MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后CI（L/min·m2）變化情況[12,16,31]。共納入335例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組177例，ACEI+常規(guī)治療組158例。各研究間異質(zhì)性檢驗（P＜0.001，I2= 94%），考慮為各臨床試驗中藥物治療時間和劑量存在差異所致, 使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=1.04，P=0.296）和Egger's檢驗（t=2.56，P=0.237）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果表明, 兩組治療后的CI沒有統(tǒng)計學(xué)差異（SMD=0.78，95%CI：-0.19，1.75；P=0.11）（圖6）。

2.3.6 6分鐘步行距離4個研究報告了6分鐘步行距離（m/6 min）的變化[12,17,27,30]，均為MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療對比，共納入305例患者，其中MAC+ACEI+常規(guī)治療組161例，ACEI+常規(guī)治療組144例。各研究結(jié)果間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.26，I2=26%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=0.34，P=0.734）和Egger's檢驗（t=0.50，P=0.664）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，在提高6分鐘步行距離方面，MAC+ACEI+常規(guī)治療組與ACEI+常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.84，95%CI：0.61～1.08；P＜0.001）（圖7）。表明環(huán)MAC+ACEI+常規(guī)治療組在提高6分鐘步行距離方面優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組。

2.3.7 左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）5項研究比較MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后的LVEDD（mm）的變化情況[6,13,17,23,27]。共納入393例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組197例， ACEI+常規(guī)治療組196例。各研究間異質(zhì)性檢驗（P=0.30，I2=18%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=0.73，P=0.462）和Egger's檢驗（t=-2.22，P=0.113）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果表明，兩組治療后的LVEDD減少量沒有統(tǒng)計學(xué)差異（SMD=-0.15，95%CI：-0.35～0.05；P=0.14）（圖8）。

2.3.8 左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）2項研究比較了MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后的LVESD（mm）的變化情況[17,27]。共納入167

例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組84例，ACEI+常規(guī)治療組83例。各研究間異質(zhì)性檢驗（P=0.75，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，MAC+ACEI+常規(guī)治療組在減少LVESD方面優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組（SMD=-0.39，95%CI：-0.70～-0.08；P=0.01）（圖9）。

2.3.9 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）17個研究報告了LVEF（%）的變化[6,7,12-17,19,22,23,25,27,30-32]，均為MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療對比，共納入1360例患者，其中MAC+ACEI+常規(guī)治療組693例，ACEI+常規(guī)治療組667例。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=83%），考慮為各臨床試驗中藥物治療時間和劑量存在差異所致，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=2.10，P=0.036）和Egger's檢驗（t=2.16，P =0.047）發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，這可能與檢索方法、研究設(shè)計存在差異、一些陰性結(jié)果的文獻(xiàn)研究不易發(fā)表以及納入文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。結(jié)果顯示，在升高LVEF方面，MAC+ACEI+常規(guī)治療組與ACEI+常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.78，95%CI：0.50～1.06；P＜0.001）（圖10）。表明MAC+ACEI+常規(guī)治療組在升高LVEF方面優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組。

2.3.10 心功能改善1級（有效）21項研究比較了MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后的心功能改善有效情況[6-7,12,14-16,18-26,28-33]。共納入1783例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組907例，ACEI+常規(guī)治療組876例。各研究間異質(zhì)性檢驗 （P=1.00，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=0.15，P=0.880）和Egger's檢驗（t=-0.39，P=0.703）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果表明，兩組治療后在心功能改善1級方面無統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.99，95%CI：0.89～1.10；P=0.79）（圖11）。

2.3.11 心功能改善2級（顯效）21項研究比較了MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后的心功能改善顯效情況[6-7,12,14-16,18-26,28-33]。共納入1783例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組907例，ACEI+常規(guī)治療組876例。各研究間異質(zhì)性檢驗 （P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=2.20，P=0.027）和Egger's檢驗（t=3.60，P=0.002）發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，這可能與檢索方法、研究設(shè)計存在差異、一些陰性結(jié)果的文獻(xiàn)研究不易發(fā)表以及納入文獻(xiàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。結(jié)果表明, 在心功能改善2級方面MAC+ACEI+常規(guī)治療組顯著優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組（RR=1.38，95%CI：1.25～1.54；P＜0.001）（圖12）。

2.3.12 心功能無變化或惡化（無效）21項研究比較了MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后的心功能改善無效情況[6-7,12,14-16,18-26,28-33]。共納入1783例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組907例，ACEI+常規(guī)治療組876例。各研究間異質(zhì)性檢驗（P=0.96，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=1.42，P=0.156）和Egger's檢驗（t=-2.07，P=0.052）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果表明, 在心功能無改善方面

MAC+ACEI+常規(guī)治療組顯著優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組（RR= 0.38，95%CI：0.30～0.48；P＜0.001）（圖13）。

2.3.13 不良反應(yīng)3項研究比較MAC+ACEI+常規(guī)治療與ACEI+常規(guī)治療CHF后不良反應(yīng)發(fā)生率[6,27,33]。共納入178例患者，MAC+ACEI+常規(guī)治療組89例，ACEI+常規(guī)治療組89例。各研究間異質(zhì)性檢驗（P=0.67，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Begg's檢驗（Z=1.04，P=0.296）和Egger's檢驗（t=10.61，P=0.06）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)果表明，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.88，95%CI：0.33～2.34；P= 0.79）（圖14）。

3 討論

基于納入的24個RCT，本系統(tǒng)評價定量分析了大量樣本（合計2042例患者）的結(jié)果表明：①MAC+ACEI+常規(guī)治療組在降低BNP、LVESD方面優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組；②MAC+ACEI+常規(guī)治療組在提高SV、6分鐘步行距離、LVEF方面優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組；③MAC+ACEI+常規(guī)治療組在降低HR、減少LVEDD、增加CO和CI方面與ACEI+常規(guī)治療組比較無統(tǒng)計學(xué)顯著差異；④ MAC+ACEI+常規(guī)治療組在心功能改善顯效、無效方面顯著優(yōu)于ACEI+常規(guī)治療組，且沒有增加患者的不良反應(yīng)，60歲以上的老年人使用較安全。CHF是心臟疾病常見的臨床綜合征，是各類心臟疾病發(fā)展到終末階段所致，也是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。CHF的患病率、病死率隨著心血管疾病發(fā)病率的逐年升高而不斷增加。大多數(shù)CHF患者表現(xiàn)為心肌收縮力減弱和心排血量減少。CHF的病理生理機制極為復(fù)雜，近年來的研究表明，心臟重構(gòu)所致的心臟結(jié)構(gòu)及功能改變是CHF發(fā)生、發(fā)展的主要機制。而神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，對心臟重塑起了十分重要的作用。正因如此，治療CHF由傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管、限制鈉鹽的四聯(lián)療法轉(zhuǎn)為阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的治療策略[34]?；谶@樣的觀點，ACEI、醛固酮拮抗劑及β受體阻滯劑成為當(dāng)今治療CHF的基本藥物而備受推崇，但是這些藥物的廣泛使用， 似乎更著重于遠(yuǎn)期的療效[35]，具體體現(xiàn)在長期生存率的上升和病死率的下降上，而開始服用β受阻滯劑可使心衰暫時惡化。

ACEI治療CHF主要通過以下兩個機制：①抑制RAAS。ACEI能競爭性地阻斷血管緊張素（Ang）Ⅰ轉(zhuǎn)化為Ang Ⅱ，從而降低循環(huán)和組織的Ang Ⅱ水平，還能阻斷Ang Ⅰ～Ⅶ的降解，使其水平增加，進(jìn)一步起到抗增生及擴張血管的作用；②作用于緩激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽（CK）降解，提高CK水平，通過CK-前列腺素-NO通路而發(fā)揮有益作用。MAC是cAMP類藥物的換代產(chǎn)品，其較強的親脂、親水性使其易于通過細(xì)胞膜。此藥物還能抑制血小板的活化，防止血栓形成。MAC的應(yīng)用既能有效阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，延緩心室重構(gòu)的進(jìn)展，又能在短期內(nèi)改善血流動力學(xué)異常。具體機制為：①正性肌力作用，能增加心肌收縮力，改善泵血功能，使CO增加。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：MAC+ACEI+常規(guī)治療較ACEI+常規(guī)治療能更有效地提高LVEF及SV，而在提高CO和CI方面與ACEI+常規(guī)治療組比較無統(tǒng)計學(xué)的顯著差異，考慮與患者地HR有關(guān)。②擴張外周血管，降低心臟射血阻力，使心排血阻抗降低，增加CI。但本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：MAC+ACEI+常規(guī)治療較ACEI+常規(guī)治療并沒有顯著地提高CI。③降低心臟耗氧量，保護(hù)缺血、缺氧的心肌，降低冠脈阻力，改善冠脈循環(huán)，增加心肌能量。在本系統(tǒng)評價中，MAC+ACEI+常規(guī)治療較ACEI+常規(guī)治療能更有效地提高6分鐘步行距離，從而證實改善心肌缺血缺氧后能增加運動耐力及改善患者的生活質(zhì)量。④抗心律失常，減少鈣離子引起的室性心動過速及心室顫動發(fā)生率。然而，在本系統(tǒng)評價中MAC+ACEI+常規(guī)治療較ACEI+常規(guī)治療對心率沒有顯著影響，這可能與入選研究中包括快性、慢性兩種類型的心律失常有關(guān)。此外，值得指出的是本系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)MAC+ACEI+常規(guī)治療組較ACEI+常規(guī)治療組能更有效的降低BNP水平。BNP是一種心臟神經(jīng)激素，主要由心室肌細(xì)胞合成，具有利鈉、利尿、舒血管、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)以及RAAS的作用[36]，只在血容量增加和心臟壓力負(fù)荷增加時反應(yīng)性地從心室分泌。BNP是目

前唯一的檢測CHF的實驗室指標(biāo)，有助于CHF診斷和療效的判斷。Troughton等的一項臨床隨機對照試驗指出，治療后BNP水平降低的CHF患者心血管事件發(fā)生率降低。

本研究的局限性在于，Meta分析的準(zhǔn)確性和客觀性依賴于全面、高質(zhì)量的文獻(xiàn)支持。但是國內(nèi)大多數(shù)得文獻(xiàn)雖將RCT應(yīng)用于研究中，但文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。盡管通過計算機檢索、文獻(xiàn)閱讀、手工篩選等方法盡可能地在納入標(biāo)準(zhǔn)和研究方法上統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上限制了資料的全面性與質(zhì)量。此外，不同納入研究的基礎(chǔ)用藥不盡相同，有研究報告只指出是CHF常規(guī)治療而未具體說明使用的是哪種藥，以及使用的頻率和劑量；不同研究間同一種藥物的使用劑量不同；部分指標(biāo)納入的研究及其樣本量少（BNP納入2個研究共221例患者；HR納入260例患者；CI納入3個研究；LVESD納入2個研究共167例患者；不良反應(yīng)納入3個研究178例患者）。

本研究綜合了現(xiàn)有的臨床證據(jù)，MAC聯(lián)合ACEI能有效地改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，且不會顯著增加患者的不良反應(yīng)。但由于納入研究存在選擇性偏倚和測量偏倚的可能性，影響了結(jié)果的論證強度，因此期待更多高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗提供更加嚴(yán)謹(jǐn)數(shù)據(jù)加以證實。

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Meglumine adenosine cyclophosphate combining angiotensin converting enzyme inhibitor for treating chronic heart failure: a systematic review

TANG Li-xin*, TANG Wei.*Department of Internal Medicine, Chinese Medicine Hospital of Shou County, Liu'an City, Anhui Province, Shouxian 232200, China.

ObjectiveTo systemically review the safety and effectiveness of meglumine adenosine cyclophosphate (MAC) combining angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) in treatment of chronic heart failure (CHF).MethodsThe databases of Cochrane Libratory (from 1995 to Aug. 20, 2014), PubMed (from 1966 to Aug. 20, 2014), EMBase (from 1974 to Aug. 20, 2014), VIP Database (from 1989 to Aug. 20, 2014), CBM (from 1978 to Aug. 20, 2014) and CNKI (from 1994 to Aug. 20, 2014) were retrieved with computer, and relevant journals and conference proceedings were also manually retrieved. The randomized controlled trials (RCT) about treatment of CHF with MAC combining ACEI were collected and compared. The data were given a Meta-analysis by using RevMan5.0 software.ResultsThere were totally 24 RCT included involving 2042 cases, and 1036 in MAC+ACEI+routine therapy group and 1006 in ACEI+routine therapy group. The results of Meta-analysis showed that MAC+ACEI+routine therapy group was superior to ACEI+routine therapy group in decreasing BNP [SMD=-0.90, 95%CI (-1.36, -0.44); P=0.0001], reducing LVESd [SMD=-0.39, 95%CI (-0.70, -0.08); P=0.01], increasing SV [SMD=0.86, 95%CI (0.45, 1.26); P＜0.001], improving 6MWT [SMD=0.84, 95%CI (0.61, 1.08); P＜0.001], increasing LVEF [SMD=0.78, 95%CI (0.50, 1.06); P＜0.001], improving heart function effectively [RR=1.38, 95%CI (1.25, 1.54); P＜0.001] and improving heart function invalidly [RR=0.38, 95%CI (0.30, 0.48); P＜0.001]. There was no statistical difference in decreasing heart rate [SMD=-0.06, 95%CI (-1.62, 0.29); P=0.17], improving CO [SMD=0.50, 95%CI (-0.03, 1.03); P=0.07], increasing CI [SMD=0.78, 95%CI (-0.19, 1.75); P=0.11],

Meglumine adenosine cyclophosphate; Angiotensin converting enzyme inhibitor; Chronic heart failure; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial

R541.6

A

1674-4055(2015)02-0176-08

2014-10-22）

（責(zé)任編輯：曾憲濤）

232200 壽縣,安徽省六安市壽縣中醫(yī)院內(nèi)科(唐立新);安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院檢驗系(唐偉)

唐立新,E-mai:2252245369@qq.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.09

reducing LVEDd [SMD=-0.15, 95%CI (-0.35, 0.05); P=0.14], improving heart function effectively [RR=0.99, 95%CI (0.89, 1.10); P=0.79] and reducing adverse reactions [RR=0.88, 95%CI (0.33, 2.34); P=0.79] between 2 groups.ConclusionThe present clinical evidence indicates that MAC combining ACEI can effectively relieve symptoms in patients with CHF and does not increase adverse reactions. Because of selective and detective bias, the proof intensity of results is influenced. More RCT with higher quality are required for further providing highquality evidence.