孫歡，楊萍

? 指南與臨床 ?

非心臟外科手術(shù)患者圍術(shù)期抗栓治療管理—《2014 ESC圍術(shù)期心血管管理指南》帶來(lái)的啟示

孫歡，楊萍

隨著抗栓治療（包括抗血小板治療和抗凝藥物治療）在臨床的廣泛應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的外科手術(shù)患者正長(zhǎng)期接受相關(guān)治療。根據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)估計(jì)，每年有超25萬(wàn)的患者面臨相關(guān)問(wèn)題和決策[1]。對(duì)于正在接受抗栓治療的患者而言，外科手術(shù)圍術(shù)期的管理將面臨諸多挑戰(zhàn)，最主要的矛盾是外科出血與心血管血栓之間的矛盾。相關(guān)問(wèn)題涉及到諸多學(xué)科，如心血管內(nèi)科、麻醉科、外科、口腔科等，加之臨床問(wèn)題復(fù)雜多變，所以相關(guān)處理仍存在一定的難度且很大程度上依賴經(jīng)驗(yàn)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）等都在其既往的相關(guān)指南做出抗栓治療圍術(shù)期管理的相關(guān)論述，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)在2012年為這一內(nèi)容單獨(dú)撰文公布其指南[1-3]。ESC聯(lián)合歐洲麻醉學(xué)會(huì)（ESA）最近正式刊文發(fā)表了《2014非心臟手術(shù)圍術(shù)期心血管評(píng)估與管理指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》），這是針對(duì)圍術(shù)期抗栓治療進(jìn)行論述的最新的正式刊文發(fā)表的臨床指南，指南中的相關(guān)內(nèi)容收納了一系列新的研究進(jìn)展和成果，對(duì)進(jìn)行多學(xué)科合作的圍術(shù)期抗栓管理頗具參考價(jià)值[4]。

1 概述

在這一版指南中，分別在兩個(gè)章節(jié)中對(duì)圍術(shù)期的抗血小板治療和抗凝藥物治療進(jìn)行闡述?？傮w來(lái)講，風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估以及出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡仍是治療決策的關(guān)鍵。通常為了手術(shù)安全，多數(shù)患者需在圍術(shù)期停用抗栓藥物或降低抗栓藥物強(qiáng)度，從而留出一定的抗栓治療空白期使手術(shù)止血和手術(shù)安全得到保障。對(duì)于接受抗栓治療的患者而言，其基礎(chǔ)狀態(tài)決定了發(fā)生心血管血栓、卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，也就是說(shuō)停用相關(guān)藥物時(shí)在其抗栓的空白期內(nèi)較其他患者更易于發(fā)生血栓；而抗栓藥物對(duì)于凝血功能的抑制作用必然對(duì)手術(shù)止血提出挑戰(zhàn)。那么我們?cè)谔幚硐嚓P(guān)問(wèn)題時(shí)需考慮以下幾方面：外科手術(shù)的獲益能否中和抗栓空白期帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)？如何調(diào)整抗栓治療的策略才能使圍術(shù)期的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最佳的平衡？對(duì)于擇期手術(shù)如何選擇合適時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)使圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)降至最低？一旦發(fā)生圍術(shù)期出血應(yīng)如何選擇相關(guān)藥物的拮抗策略？

2 圍術(shù)期的抗血小板治療

2.1 阿司匹林低劑量阿司匹林是心血管血栓事件預(yù)防的常用治療策略，從現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)和結(jié)果看，其在圍術(shù)期應(yīng)用的作用和意義還存在爭(zhēng)議。早期一些研究提示圍手術(shù)期使用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防可降低心肌梗死、卒中的發(fā)生和死亡率，而W. Burger等進(jìn)行Meta分析提示：圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用阿司匹林可增加出血，但沒(méi)有增加出血的嚴(yán)重程度；停用阿司匹林后患者發(fā)生心血管事件的可能性增加[4,5]。同時(shí)，這一分析也得出了出血的發(fā)生可能與外科手術(shù)本身的出血風(fēng)險(xiǎn)有著聯(lián)系。2014年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究-POISE-2研究發(fā)布了結(jié)果，其結(jié)果不支持圍術(shù)期使用阿司匹林，但研究仍然無(wú)法得出對(duì)于高血栓風(fēng)險(xiǎn)伴低出血風(fēng)險(xiǎn)患者使用阿司匹林是否能夠獲益[6]。

由此可見(jiàn)，阿司匹林的圍術(shù)期使用可能需要權(quán)衡多方面情況決定。當(dāng)出血風(fēng)險(xiǎn)高于血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)在圍術(shù)期停止阿司匹林治療。如對(duì)于某些出血風(fēng)險(xiǎn)很高的手術(shù)（如脊柱手術(shù)）術(shù)前停用阿司匹林7 d以上可能更合理。而對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的情況（例如皮膚手術(shù)）且伴有高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，圍術(shù)期繼續(xù)使用阿司匹林可能會(huì)有更多獲益。

2.2 雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）與阿司匹林不同，在手術(shù)過(guò)程中維持DAPT（尤其是P2Y12抑制劑，如氯吡格雷），會(huì)明顯增加手術(shù)出血，因此在手術(shù)時(shí)通常需要中斷雙聯(lián)用藥（即至少停用P2Y12抑制劑）[1,7]。一般來(lái)講，最常見(jiàn)的DAPT人群是冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的患者，而據(jù)估計(jì)5%～25%的支架術(shù)后患者將在置入支架5年內(nèi)需接受非心臟手術(shù)[4]。

患者能否因手術(shù)中斷DAPT取決于外科手術(shù)獲益、外科出血風(fēng)險(xiǎn)以及中斷DAPT帶來(lái)的血栓風(fēng)險(xiǎn)間的權(quán)衡。因此對(duì)于客觀上能夠允許選擇時(shí)間進(jìn)行的外科手術(shù)而言，選擇合理時(shí)間中斷DAPT進(jìn)行外科手術(shù)至關(guān)重要。

2.2.1 不同冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)對(duì)DAPT中斷時(shí)間的影響

2.2.2.1 球囊擴(kuò)張 vs. 支架置入 HUBER等做的一項(xiàng)研究提示進(jìn)行球囊擴(kuò)張后行非心臟手術(shù)不會(huì)升高圍術(shù)期心肌梗死的幾率[8]。當(dāng)今支架置入是冠狀動(dòng)脈介入治療的最主要手段，而Grzegorz等研究表明對(duì)于支架置入術(shù)后的患者，在置入術(shù)后早期（研究中為14 d內(nèi)）進(jìn)行非心臟手術(shù)可導(dǎo)致“災(zāi)難性”的血栓及出血并發(fā)癥[9]，由此推斷，對(duì)于支架置入術(shù)后的患者，應(yīng)適當(dāng)推遲擇期外科手術(shù)。隨著臨床實(shí)踐和研究進(jìn)展，針對(duì)不同支架種類的DAPT持續(xù)時(shí)間也受到關(guān)注。

2.2.2.2 裸金屬支架（BMS） vs. 藥物涂層支架（DES） 對(duì)于支架置入術(shù)，早期使用的支架主要為BMS，Nutall Gregory等的研究表明：在BMS置入后30 d內(nèi)行非心臟手術(shù)，其圍術(shù)期心臟事件的發(fā)生率可達(dá)10.8%；31～90 d后行非心臟手術(shù)，圍術(shù)期心臟事件發(fā)生率可降至3.8%；91 d后行非心臟手術(shù)，相應(yīng)發(fā)生率只有2.8%[10]。因此，推遲非心臟手術(shù)至BMS置入后1～3個(gè)月是指南推薦的時(shí)間。

DES被廣泛應(yīng)用后，很大程度上解決了支架后再狹窄的問(wèn)題，然而，新挑戰(zhàn)也隨之產(chǎn)生——支架內(nèi)血栓與延長(zhǎng)的DAPT時(shí)間。這問(wèn)題也影響著圍術(shù)期抗栓管理和決策[1]。Mary H. Hawn等的一項(xiàng)囊括了DES與BMS的研究提示對(duì)于支架置入的患者延遲外科手術(shù)時(shí)間與心血管事件發(fā)生之間存在關(guān)

系：對(duì)于少于支架置入術(shù)后6周進(jìn)行的外科手術(shù)，心血管事件發(fā)生率達(dá)11.6%；延遲6周～6個(gè)月，發(fā)生率為4.2%；延遲6～12個(gè)月，發(fā)生率降為4.2%；延遲12～24個(gè)月，發(fā)生率可降至3.5%[11]。為此，對(duì)于DES患者，一年以上的DAPT是必要的，擇期手術(shù)也應(yīng)被相應(yīng)推遲。

新一代支架（佐他莫司、依維莫司藥物涂層支架）已被證明在支架后血栓方面比第一代DES更加具有優(yōu)勢(shì)[12]。Baber等進(jìn)行的Meta分析表明：對(duì)于新一代支架，6個(gè)月以上的DAPT可能并不必要[13]。而Feres等進(jìn)行的臨床研究則表明對(duì)于穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和低危急性冠脈綜合征（ACS）的支架術(shù)后患者而言，新一代DES術(shù)后進(jìn)行DAPT3個(gè)月的效果并不劣于進(jìn)行12個(gè)月的DAPT[14]。因此指南建議新一代支架的患者應(yīng)至少持續(xù)DAPT達(dá)3個(gè)月，最好6個(gè)月以上。但對(duì)于高危的ACS患者，由于其高血栓風(fēng)險(xiǎn)，指南仍然認(rèn)為擇期手術(shù)應(yīng)當(dāng)推遲至支架置入1年以后（不論支架種類如何）。

2.3 抗血小板藥物的停用方法及出血的拮抗雖然很多抗血小板藥物半衰期很短，但其對(duì)血小板的抑制是不可逆的，停用抗血小板藥物后其對(duì)血小板的抑制作用需一定時(shí)間方能解除。通常來(lái)講抗血小板藥物每停用1 d，正常血小板功能的10%～14%可得到恢復(fù)[1]。指南認(rèn)為術(shù)前停用的時(shí)間應(yīng)在5～7 d以上[4]。同時(shí)停用方法應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)綜合判斷，對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)高而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，可持續(xù)阿司匹林治療。而對(duì)于支架術(shù)后患者的P2Y12抑制劑，合理的中斷時(shí)間應(yīng)當(dāng)是：BMS術(shù)后3個(gè)月（對(duì)于限期手術(shù)可提前至1個(gè)月），新一代DES術(shù)后6個(gè)月（對(duì)于限期手術(shù)可提前至3個(gè)月），ACS為術(shù)后一年。對(duì)于特殊患者可以考慮應(yīng)用可逆的血小板抑制劑（如替羅非班）進(jìn)行橋接治療。

對(duì)于這類藥物相關(guān)的出血，主要的拮抗方法是輸注血小板[4]。而對(duì)于血小板功能的檢測(cè)指導(dǎo)治療這一問(wèn)題，ESC指南并未推薦，這與其他指南不同，相信這方面問(wèn)題會(huì)在后續(xù)研究中闡述。

3 抗凝藥物

抗凝藥物在心血管疾病的應(yīng)用中廣泛，主要包括維生素K拮抗劑以及非維生素K拮抗劑的新型抗凝口服藥?，F(xiàn)有研究表明對(duì)于多數(shù)非心臟手術(shù)，抗凝藥物會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，這種出血風(fēng)險(xiǎn)的增加可能被抗凝藥物降低的血栓風(fēng)險(xiǎn)所抵消，但對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)且低血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，中斷相關(guān)治療是更好的選擇。

3.1 維生素K拮抗劑（VKA）目前國(guó)內(nèi)最常用的藥物為華法林。對(duì)于高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者（CHA2RDS2-VASc評(píng)分≥4；機(jī)械瓣膜置換術(shù)后，或近期生物瓣置換；3個(gè)月內(nèi)的二尖瓣修補(bǔ)術(shù)；3個(gè)月內(nèi)的深靜脈血栓；易栓癥），中斷華法林并進(jìn)行橋接治療可能更合理。

對(duì)于橋接治療，通常使用低分子肝素或普通肝素。從ESC既往發(fā)布的指南和相關(guān)的研究來(lái)看，低分子肝素更具優(yōu)勢(shì)。通常的橋接方法是：在術(shù)前3～5 d停用VKA（INR值小于1.5時(shí)，外科手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)可得到充分控制），并開始低分子肝素皮下注射（或檢測(cè)INR降低至2.0以下時(shí)）。文獻(xiàn)中提到的標(biāo)準(zhǔn)化的給藥的方法通常是：對(duì)高?；颊呓o予治療量：按體重計(jì)算劑量每日給藥2次；對(duì)于低危患者給予預(yù)防劑量1/日。一般而言，最后一次低分子肝素的給藥時(shí)間應(yīng)不晚于術(shù)前12 h。在術(shù)后出血情況穩(wěn)定控制后（通常為術(shù)后1～2 d）開始繼續(xù)給予低分子肝素，而口服VKA也常在術(shù)后1～2 d恢復(fù)（前兩次給藥可增加平時(shí)服用劑量的50%）。二者重疊至INR恢復(fù)至治療水平，此時(shí)停用低分子肝素。

對(duì)于VKA，如果發(fā)生與之相關(guān)的出血，可以給予維生素K（2.0～2.5 mg）靜脈注射或口服。在維生素K應(yīng)用后，其對(duì)于INR的影響在6～12 h后可顯現(xiàn)，如需立即逆轉(zhuǎn)VKA的作用，可輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原混合物[4]。對(duì)于低分子肝素和普通肝素而言，人體對(duì)其清除較快，可依靠自身的代謝減弱其效果。如需要迅速逆轉(zhuǎn)，可靜脈注射魚精蛋白（但魚精蛋白不能逆轉(zhuǎn)低分子肝素對(duì)Xa因子的作用）。

3.2 新型抗凝口服藥（非維生素K拮抗劑抗凝藥物，NOACs）這類藥物包括：達(dá)比加群（直接凝血酶抑制劑）、利伐沙班、阿哌沙班（Xa因子抑制劑）等。該類藥物起效快、停藥后效果解除快，因此可不需進(jìn)行橋接治療。常用NOACs的達(dá)峰時(shí)間如下：達(dá)比加群1.25～3 h，利伐沙班2～4 h，阿哌沙班3～4 h；半衰期為：達(dá)比加群12～14 h；利伐沙班7～11 h；阿哌沙班12 h。

相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)NOACs的應(yīng)用做了相應(yīng)報(bào)道和總結(jié)，認(rèn)為對(duì)于這類藥物，通常術(shù)前停用2～3個(gè)半衰期，而對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者需要停用4～5個(gè)半衰期；術(shù)后可在1～2 d后恢復(fù)使用（部分患者應(yīng)在3～5 d后）。同時(shí)，由于達(dá)比加群的代謝對(duì)腎臟依賴很大，所以應(yīng)充分考慮腎功能的影響。

對(duì)于這類藥物相關(guān)的出血并發(fā)癥，如出血并不嚴(yán)重或不致命，可考慮對(duì)癥、支持治療，同時(shí)中斷用藥，等待藥物自身清除。對(duì)于嚴(yán)重出血，可考慮活性炭吸附、透析、輸注凝血因子等方法進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。

4 問(wèn)題與展望

由于個(gè)體差異大、涉及領(lǐng)域多且治療的各個(gè)方面存在許多潛在矛盾，圍術(shù)期抗栓管理仍有許多爭(zhēng)議和有待進(jìn)一步研究和解決的問(wèn)題，如：阿司匹林在不同臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的矛盾作用及如何在不同人群中合理應(yīng)用；血小板功能檢測(cè)在指導(dǎo)抗血小板藥物圍術(shù)期應(yīng)用作用如何；美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)的圍術(shù)期抗栓指南針對(duì)抗凝藥物提出不同手術(shù)的血栓風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于抗血小板藥物相關(guān)分級(jí)如何尚無(wú)相關(guān)指南推薦評(píng)估方法。

圍術(shù)期抗栓管理只是圍術(shù)期心血管評(píng)估和管理的一個(gè)方面，對(duì)于相關(guān)問(wèn)題許多指南間也有一些不同看法，而很快AHA將正式發(fā)表其圍術(shù)期心臟評(píng)估指南，相關(guān)組織也會(huì)就不同指南和證據(jù)進(jìn)行交流并期望達(dá)成一致的觀點(diǎn)。然而，在真實(shí)世界中，采納指南相關(guān)建議，同時(shí)個(gè)體化評(píng)價(jià)和小心權(quán)衡每個(gè)患者的多方面獲益與風(fēng)險(xiǎn)或許是目前解決圍術(shù)期抗栓管理相關(guān)問(wèn)題的最佳途徑。

[1] Douketis JD,Spyropoulos AC,Spencer FA,et al. 2012. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest,141,e326S-350S.

[2] Fleisher LA,Beckman JA,Brown KA,et al. 2008. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and

care for noncardiac surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery)[J]. Anesth Analg,2008,106(3):685-712.

[3] Poldermans D,Bax JJ,Boersma E,et al. 2010. Guidelines for preoperative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA)[J]. Eur J Anaesthesiol.,2010,27(2):92-137.

[4] Kristensen SD,Knuuti J,Saraste A,et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA)[J]. Eur Heart J,2014 ,35(35):2383-431.

[5] Burger W,Chemnitius JM,Kneissl GD,et al. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention - cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuationreview and meta-analysis[J]. J Intern Med,2005,257(5):399-414.

[6] Devereaux PJ,Mrkobrada M,Sessler DI,et al. 2014. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. The New England journal of medicine. 370,1494-1503[J]. N Engl J Med,2014,370(16):1494-503.

[7] Ernst A,Eberhardt R,Wahidi M,et al. 2006. Effect of routine clopidogrel use on bleeding complications after transbronchial biopsy in humans[J]. Chest,2006,129(3):734-7.

[8] Huber KC, Evans MA, Bresnahan JF,et al. 1992. Outcome of noncardiac operations in patients with severe coronary artery disease successfully treated preoperatively with coronary angioplasty[J]. Mayo Clin Proc,1992,67(1):15-21.

[9] Kaluza GL,Joseph J,Lee JR,et al. 2000. Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting[J]. J Am Coll Cardiol, 2000,35(5):1288-94.

[10] Nuttall GA,Brown MJ,Stombaugh JW,et al. 2008. Time and cardiac risk of surgery after bare-metal stent percutaneous coronary intervention[J]. Anesthesiology,2008,109(4):588-95.

[11] Hawn MT,Graham LA,Richman JS,et al. 2013. Risk of major adverse cardiac events following noncardiac surgery in patients with coronary stents[J]. JAMA,2013,310(14):1462-72.

[12] Sarno G,Lagerqvist B,Nilsson J,et al. 2014. Stent Thrombosis in New-Generation Drug-Eluting Stents in Patients With STEMI Undergoing Primary PCIA Report From SCAAR[J]. J Am Coll Cardiol,2014 ,64(1):16-24.

[13] Baber U,Mehran R,Sharma SK,et al. 2011. Impact of the everolimuseluting stent on stent thrombosis: a meta-analysis of 13 randomized trials[J]. J Am Coll Cardiol,2011,58(15):1569-77.

[14] Feres F,Costa RA,Abizaid A,et al. 2013. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized tria[J]. JAMA : the journal of the American Medical Association. 310,2510-22.

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A

1674-4055(2015)02-0154-03

2014-11-25）

（責(zé)任編輯：孫竹）

國(guó)家自然科學(xué)基金(81400298),國(guó)家自然科學(xué)基金(81270315),吉林省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目(20140204016SF)

130033 長(zhǎng)春,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.1674-4055.2015.02.04