通信作者：翟紹忠(1959-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌疾病的臨床研究。E-mail:zhaisz@163.com

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治進(jìn)展

岑超平，陳曉，李沖，翟紹忠

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052)

[關(guān)鍵詞]胰腺腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；診斷；治療

作者簡(jiǎn)介：岑超平(1989-)，女，碩士，主要從事內(nèi)分泌常見疾病的臨床研究。E-mail:398562384@qq.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.033

[中圖分類號(hào)]R735.9

收稿日期：(2014-12-29)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendoucrine tumors，PNETs)臨床較為罕見，其發(fā)病率約為4/100萬(wàn)～5/100萬(wàn)，約占胰腺腫瘤的7%[1]。根據(jù)腫瘤分泌的激素是否能導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀，PNETs分為功能性和無(wú)功能性，其中功能性PNETs根據(jù)所分泌的激素的不同，又分為胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肽瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、生長(zhǎng)激素釋放激素因子瘤、ACTH瘤、神經(jīng)調(diào)壓素瘤、甲狀旁腺激素相關(guān)肽瘤[2]，上述腫瘤因?yàn)榉置诘募に夭煌哂刑禺愋缘呐R床癥狀；無(wú)功能性PNETs的臨床癥狀多為非特異性，如腹部包塊、腹痛、腹脹、黃疸。近年來(lái)，由于人們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不斷加深，與此相關(guān)的診斷和治療的方法也在不斷更新，本文主要總結(jié)了目前關(guān)于PNETs在臨床上常用的診斷技術(shù)及治療方法。

1診斷技術(shù)

1.1生化檢查、腫瘤標(biāo)志物功能性PNETs可分泌各種激素，臨床上除了化驗(yàn)血、尿中的激素及其代謝產(chǎn)物外，最常用的是尿5-羥基吲哚乙酸。就腫瘤標(biāo)志物來(lái)說(shuō)，與胰腺導(dǎo)管腺癌不同的是，PNETs的CA19-9并不升高，但大多數(shù)PNETs都可出現(xiàn)嗜鉻粒蛋白(CgA)水平升高[3]，也有研究[4]提示突觸素(Syn)陽(yáng)性率也較高，同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)細(xì)胞角蛋白(CKpan)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)對(duì)本病的診斷有很大的幫助。

1.2常用影像檢查以往由于條件的限制，臨床醫(yī)生最常用的發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤的方法是經(jīng)腹超聲和CT平掃及增強(qiáng)掃描，但是漏診率較高。隨著影像技術(shù)的更新，有研究[5]發(fā)現(xiàn)MRI、超聲內(nèi)鏡、血管造影對(duì)PNETs的檢出率更高。將CT和MRI比較，有文獻(xiàn)[6]報(bào)道認(rèn)為MRI敏感性和準(zhǔn)確性優(yōu)于CT，也有數(shù)據(jù)[7]提示CT、MRI檢查敏感性相似，尚有待更多研究來(lái)進(jìn)一步比較分析。因此，若醫(yī)院條件允許，在非侵入性檢查中，應(yīng)該首選CT增強(qiáng)掃描或MRI增強(qiáng)掃描。而在侵入性檢查中，近來(lái)研究最多的就是超聲內(nèi)鏡，國(guó)內(nèi)外研究[6,8]均建議將超聲內(nèi)鏡列為首選檢查方法，其對(duì)PNETs術(shù)前定位的敏感性和特異性都在90%左右。在此基礎(chǔ)上結(jié)合細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查更有助于鑒別胰腺實(shí)性占位病變的性質(zhì)[9]。由于超聲內(nèi)鏡對(duì)胰尾部腫瘤較易漏診，所以對(duì)于該部位的腫瘤需結(jié)合其他影像檢查，如CT增強(qiáng)掃描或MRI增強(qiáng)掃描來(lái)進(jìn)一步明確定位。PNETs多為富血供，因此DSA診斷陽(yáng)性率也較高，結(jié)合動(dòng)脈內(nèi)鈣刺激試驗(yàn)更能提高對(duì)胰島素瘤的檢出率和明確定位，但操作較復(fù)雜，且為有創(chuàng)性檢查，不作為首選。

1.3PET-CT在PNETs中，胰島素瘤的體積多小于2 cm，有研究[10]發(fā)現(xiàn)即使在超聲內(nèi)鏡與動(dòng)脈內(nèi)鈣刺激試驗(yàn)檢測(cè)不到胰島素瘤的時(shí)候，68Gallium-DOTATATE PET-CT仍能檢測(cè)到并定位腫瘤。Luo等[11]也發(fā)現(xiàn)在超聲內(nèi)鏡、CT、MRI都無(wú)法發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，應(yīng)用68Ga-NOTA-exendin-4 PET-CT能清晰顯示胰腺腫瘤。除了PET-CT外，最近的研究[12]發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1受體掃描也有助于胰島素瘤的定位。

2治療方法

2.1手術(shù)手術(shù)是治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最主要的方法。由于部分PNETs體積較小，所以手術(shù)探查仍是輔助診斷的重要手段，并且結(jié)合術(shù)中超聲更有助于提高腫瘤的發(fā)現(xiàn)率[13]。根據(jù)腫瘤的大小、位置、數(shù)量決定手術(shù)方式，常用的手術(shù)方式有腫瘤局部切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)加或不加脾切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)。近年來(lái)隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，不少研究[14]認(rèn)為腹腔鏡胰腺手術(shù)相對(duì)開腹胰腺手術(shù)來(lái)說(shuō)，雖然手術(shù)時(shí)間、死亡率、術(shù)后發(fā)生胰瘺的概率無(wú)明顯差異，但能夠明顯縮短住院時(shí)間及減少術(shù)中失血量，并且總的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低。PNETs雖然生長(zhǎng)緩慢，但部分有侵犯淋巴結(jié)和肝臟的傾向，有研究[15]發(fā)現(xiàn)即使術(shù)中完全清除病灶，仍有相當(dāng)多的患者在術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，因此，密切的術(shù)后隨訪觀察仍是必要的。

2.2生物治療盡管具體機(jī)制尚不清楚，目前研究[16]認(rèn)為，生長(zhǎng)抑素能夠緩解腫瘤分泌激素導(dǎo)致的臨床癥狀和抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但用藥劑量和療程仍有爭(zhēng)議，并且在給予生長(zhǎng)抑素之前，需進(jìn)行生長(zhǎng)抑素受體核素顯像和奧曲肽掃描以明確生長(zhǎng)抑素受體亞型，從而選擇相應(yīng)的生長(zhǎng)抑素，以達(dá)到個(gè)性化治療。必要時(shí)可聯(lián)用干擾素治療。

2.3靶向治療以酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼與雷帕霉素抑制劑依維莫司為代表的靶向藥物在PNETs治療中的應(yīng)用明顯增多，最新的研究[17]提示舒尼替尼連續(xù)的每天用藥方案對(duì)PNETs來(lái)說(shuō)更優(yōu)于間隔用藥方案，但要注意疲勞、口腔黏膜炎、手足綜合征等毒副反應(yīng)的發(fā)生。

2.4化療臨床上在利用影像學(xué)檢查和病理檢查判定腫瘤的大小、形態(tài)和組織學(xué)特征后，根據(jù)結(jié)果選擇相應(yīng)的治療方案。而在上述方案治療無(wú)效或患者有較高的腫瘤負(fù)荷及腫瘤有絲分裂較活躍的情況下，可考慮抗增殖治療，如化療[18]。目前推薦一線化療方案為鏈脲霉素，但國(guó)外有文獻(xiàn)[19]報(bào)道卡培他濱+替莫唑胺的反應(yīng)率、生存率均優(yōu)于鏈脲霉素，為轉(zhuǎn)移性PNETs的一線化療方案。

2.5藥物治療除了生長(zhǎng)抑素外，根據(jù)腫瘤的特性可配合使用不同的藥物治療，以緩解臨床癥狀和減輕患者的痛苦。在功能性PNETs中，最常見的是胰島素瘤，既往研究[20]提示對(duì)于手術(shù)無(wú)法治愈或不適合手術(shù)的惡性胰島β細(xì)胞瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，二氮嗪是首選治療藥物，對(duì)于腫瘤引起的頑固性低血糖，二氮嗪有較好的療效。對(duì)于胃泌素瘤患者，抑制胃酸分泌的藥物是必不可少的。

2.6其他根據(jù)腫瘤對(duì)肝臟和其他組織的侵犯情況，可配合其他治療，如射頻消融術(shù)、化療藥物栓塞、放射性核素治療等，必要時(shí)可考慮肝移植。關(guān)于放療對(duì)PNETs的研究較少見。

3小結(jié)

PNETs臨床罕見，但是隨著人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)不斷加深以及日新月異的影像技術(shù)發(fā)展，該病的檢出率不斷增高，聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物CgA、Syn、CKpan、NSE有助于PNETs的診斷，而CT增強(qiáng)掃描、MRI增強(qiáng)掃描、超聲內(nèi)鏡對(duì)腫瘤定位的敏感性和特異性較高，可優(yōu)先選擇，若有條件者，可聯(lián)合PET-CT，更能提高定位診斷的成功率。手術(shù)治療仍為最主要的方法，但是根據(jù)不同的情況，可配合或單獨(dú)選用靶向治療、化療、生物治療，根據(jù)腫瘤的特性可配合不同的藥物治療。若有肝臟轉(zhuǎn)移者，可配合射頻消融術(shù)、化療藥物栓塞等其他治療方案。

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