任　潔，羅彥英

腸道微生物與腸道疾病

任潔1，羅彥英2

人體腸道是個(gè)龐大的動(dòng)態(tài)的微生物群落的天然寄居場(chǎng)所，各種微生物相互作用相互影響，共同參與腸道的消化吸收過(guò)程及免疫功能。當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂，則會(huì)引起一系列腸道異常情況。研究發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征、炎癥性腸病和結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)生均和腸道微生態(tài)失調(diào)引起的機(jī)體正常生理功能紊亂相關(guān)，于是有學(xué)者提出三者并非完全獨(dú)立的腸道疾病，而腸道微生態(tài)正是三者之間最關(guān)鍵的連接點(diǎn)。

腸道微生物；腸易激綜合征；炎癥性腸??；結(jié)直腸腫瘤

腸道不僅是人體的消化吸收?qǐng)鏊?，同時(shí)也是人體最大的免疫器官，在維持正常免疫防御功能中發(fā)揮著極其重要的作用。而腸道中寄居的各種微生物也成為人們研究的熱點(diǎn)，既參與腸道正常的消化吸收及免疫過(guò)程，也與腸道疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，特別是腸易激綜合征、炎癥性腸病甚至是結(jié)直腸惡性腫瘤等腸道疾病。

1　腸道微生物概述、分類及組成

1.1概述腸道微生物是指寄居在人體腸道的各種菌群，其中一部分為長(zhǎng)期寄居的微生物，在機(jī)體防御機(jī)能正常時(shí)是無(wú)害的，稱為正常菌群或正常微生物群，包括細(xì)菌、古菌、真菌和病毒等。

目前絕大多數(shù)研究主要針對(duì)腸道細(xì)菌群落展開(kāi)，以人體腸道細(xì)菌群落為例，平均重量1.5 kg，相當(dāng)于肝臟的重量;細(xì)胞數(shù)目達(dá)1012～1014個(gè)，是人體自身細(xì)胞數(shù)目的10倍;基因數(shù)目是人類基因的150倍；目前證實(shí)腸道含1000～1150種細(xì)菌種屬[1]。

1.2腸道微生物的分類腸道的菌群主要分為三大類。

第一類為與人體共生的生理性厭氧菌，是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群?；孛げ考?xì)菌密集，厭氧菌占優(yōu)勢(shì)，如類桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌及梭狀芽孢桿菌，其中雙歧桿菌是腸道最主要和最大量的益生菌，具有營(yíng)養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)大腸埃希菌等潛在致病菌生長(zhǎng)起拮抗作用，與其他厭氧菌一起形成一個(gè)生物學(xué)屏障，構(gòu)成微生物定植物的阻力，從而阻止致病菌、條件致病菌的入侵和定植，為人體所必需。

第二類為與人體共棲的以兼性需氧菌為主的條件致病菌，腸道的非優(yōu)勢(shì)菌群，如腸球菌與腸桿菌。上述細(xì)菌數(shù)量處于波動(dòng)之中，若在正常生理范圍內(nèi)，則能維持正常的生理、免疫功能，使人體腸道內(nèi)菌群呈相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，與免疫系統(tǒng)相互作用保持動(dòng)態(tài)平衡，相當(dāng)于宿主的生物屏障，當(dāng)腸道菌群紊亂失平衡失調(diào)時(shí)，則對(duì)人體有害。

第三類是病原菌，多數(shù)為過(guò)路菌，侵入宿主能直接破壞機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能，如:變形桿菌和假單胞菌。在正常狀態(tài)下，腸道細(xì)菌維持著菌群穩(wěn)定，在營(yíng)養(yǎng)攝取、維護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道免疫方面具有重要作用[2]。

1.3腸道微生物的組成腸道菌群由7個(gè)門(mén)組成，分別為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、疣微菌門(mén)、藍(lán)藻菌門(mén)和放線菌門(mén)。其中厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)是腸道菌群的優(yōu)勢(shì)菌群，數(shù)量占胃腸道菌群的90%左右[3]。雖然人體腸道微生物的主要組成類群非常相似，但在不同宿主個(gè)體間，不同微生物類群的相對(duì)含量和菌株種類存在著很大差異。影響微生物菌群差異的因素包括宿主的地域、年齡、生理狀況、飲食習(xí)慣等因素[4-6]。

2　腸道微生物與腸道疾病

腸道微生物與一系列腸道疾病息息相關(guān)，特別是腸易激綜合征、炎癥性腸病，甚至是結(jié)直腸惡性腫瘤等腸道疾病。

2.1腸道微生物與炎性腸病炎性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，其發(fā)病機(jī)制至今仍不十分明確。有研究發(fā)現(xiàn)：在克羅恩病兒童患者體內(nèi)，厚壁菌門(mén)(尤其是梭菌綱)數(shù)量顯著下降，而擬桿菌門(mén)和變形菌門(mén)比例顯著上升[7]。有研究[8]通過(guò)16SrRNA探針技術(shù)分析比較潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者與其各自對(duì)照組腸道菌群的組成，發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者腸道益生菌群下降而致病菌群上升。其中急性期潰瘍性結(jié)腸炎患者雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量下降而小梭菌、腸球菌數(shù)量上升;急性期克羅恩病患者亦有雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量減少，同時(shí)酵母菌、腸桿菌數(shù)量上升。

2.2腸道微生物與腸易激綜合癥腸易激綜合癥是一種腸道功能紊亂型疾病，常伴隨著慢性腹瀉和腹痛。有報(bào)道表明，腸易激綜合癥患者腸道內(nèi)變形菌門(mén)含量顯著升高，其中一種主要成分為副流感嗜血桿菌。

2.3腸道微生物與結(jié)直腸惡性腫瘤有研究[9]應(yīng)用16S rRNA焦磷酸測(cè)序的方法對(duì)中國(guó)人群中結(jié)直腸惡性腫瘤患者及健康人的糞便菌群進(jìn)行了比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸惡性腫瘤患者的菌群組成變化顯著，與健康對(duì)照組相比，結(jié)直腸惡性腫瘤患者腸道微生物中的致病菌含量高，特別是腸球菌（Enterococcus）、志賀菌（Shigella）、克雷伯菌（Klebsiella）、鏈球菌（Streptococcus）以及消化鏈球菌（Peptostreptococcus）。

以上研究均說(shuō)明腸道疾病伴隨著菌群失調(diào)，個(gè)別優(yōu)勢(shì)菌種發(fā)生變化。

2.4腸道微生物與腸道疾病間關(guān)系有研究報(bào)道炎癥性腸病和結(jié)直腸惡性腫瘤患者腸道細(xì)菌群落及其代謝產(chǎn)物變化具有相似性，表現(xiàn)為硫酸鹽還原菌含量增加，而產(chǎn)短鏈脂肪酸相關(guān)細(xì)菌種屬含量下降。還有觀點(diǎn)認(rèn)為腸易激綜合征和炎癥性腸病本質(zhì)上均為腸道慢性炎癥反應(yīng)，但因受到宿主遺傳易感性及環(huán)境等其他因素的影響，出現(xiàn)不同的腸道炎癥程度以及疾病和臨床表現(xiàn)。由此我們不難發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征、炎癥性腸病和結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)生均和腸道微生態(tài)失調(diào)引起的機(jī)體正常生理功能紊亂相關(guān)，于是有學(xué)者提出三者并非完全獨(dú)立的腸道疾病，而腸道微生態(tài)正是三者之間最關(guān)鍵的連接點(diǎn)[10-11]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠可自發(fā)慢性結(jié)腸炎，而無(wú)菌環(huán)境飼養(yǎng)的HLA-B27大鼠則不會(huì)發(fā)生結(jié)腸炎[12]。證明腸道菌群是腸道疾病的關(guān)鍵始動(dòng)因子和維持因子，是腸道炎癥不可或缺的因素。

3　腸道菌群致病的原理

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群致病是通過(guò)以下四方面實(shí)現(xiàn)的。

3.1破壞腸黏膜屏障腸道菌群的失調(diào)導(dǎo)致正常菌群不能有效的與致病菌競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，腸道內(nèi)致病菌的數(shù)量增多，一方面直接侵襲損傷腸道上皮細(xì)胞，破壞腸道黏膜屏障，如有研究：腸毒素脆弱類桿菌通過(guò)分泌脆弱類桿菌毒素改變結(jié)腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，增加了結(jié)腸黏膜通透性；另一方面，由于正常菌群減少、促進(jìn)腸黏膜杯狀細(xì)胞分泌的黏液減少，腸道上皮直接暴露在損傷因子下，受到各種有毒物質(zhì)的侵害[13]。

另有研究表明，鏈球菌感染小鼠后，菌體過(guò)表達(dá)鞭毛蛋白，有利于該菌在腫瘤組織中定植，且該菌促進(jìn)小鼠腸道上皮細(xì)胞的炎癥相關(guān)信號(hào)通路高表達(dá)，包括COX-2的高表達(dá)[14]，引發(fā)腸道炎癥。

3.2代謝產(chǎn)物致病腸道微生物通過(guò)自身代謝會(huì)產(chǎn)生各種各樣的短鏈脂肪酸、酶類或者氣體等。如產(chǎn)丁酸菌可通過(guò)發(fā)酵食物中未經(jīng)機(jī)體消化吸收的多糖生成產(chǎn)生丁酸，而短鏈脂肪酸如丁酸等是腸道上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，具有一定的抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)[12]產(chǎn)丁酸菌在炎癥性腸病患者糞便中嚴(yán)重缺失。

短鏈脂肪酸還可以通過(guò)抑制組蛋白去乙?；富钚詠?lái)促進(jìn)腸道內(nèi)一些特定基因如腫瘤抑制基因的表達(dá)；并通過(guò)G蛋白耦合受體對(duì)宿主進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)。腸道菌群通過(guò)分解代謝增加相關(guān)酶的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)調(diào)節(jié)因子（如：γ-氨基丁酸）及特殊肌蛋白的合成，代謝產(chǎn)生的氫氣、甲烷及短鏈脂肪酸可調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力、影響胃腸道的敏感性。

腸道內(nèi)甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用可以減少腸道氣體累積，維持腸道厭氧環(huán)境，腸道中甲烷菌的減少是導(dǎo)致腸易激綜合征患者腸道脹氣的原因[15]。腸道中某些細(xì)菌具有β-葡萄糖苷酶和偶氮還原酶,它們能促進(jìn)致癌物質(zhì)如二甲基肼和亞硝酸鹽的形成，從而誘導(dǎo)腸道腫瘤的發(fā)生[16]。

另外，進(jìn)入腸道的膽鹽在腸道厭氧菌群如脆弱擬桿菌的作用下通過(guò)去結(jié)合及脫羥作用生成可溶性更差的膽鹽,這些膽鹽無(wú)法參與腸肝循環(huán),經(jīng)生化反應(yīng)后形成有致癌作用的去氧膽酸[17]，由此可見(jiàn)，腸道微生物參與的代謝過(guò)程也可能誘發(fā)腸道疾病。

3.3激活異常免疫正常的腸道黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)腸道正常菌群耐受，但是當(dāng)腸道菌群發(fā)生變化時(shí)，使得腸道黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)失調(diào)的腸道菌群不耐受。研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)期患者腸道防御素類和內(nèi)源性抗菌多肽類物質(zhì)水平亦發(fā)生下調(diào)[18]。

攜帶遺傳易感基因的個(gè)體出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)后引發(fā)腸黏膜免疫功能紊亂，從而觸發(fā)腸道疾病。如腸道微生物的失調(diào)導(dǎo)致腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜慢性炎癥細(xì)胞數(shù)量上升，T細(xì)胞大量被激活，炎癥因子加速表達(dá)[19]。多形擬桿菌作為T(mén)樣受體傳導(dǎo)通路的下游信號(hào)可激活NF-κB31啟動(dòng)異常免疫反應(yīng),另一些細(xì)菌則可通過(guò)抑制核因子-κB的激活抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生。

而微生物制劑如乳桿菌的應(yīng)用有助于啟動(dòng)抗原遞呈細(xì)胞，抗原遞呈細(xì)胞成熟對(duì)獲得性免疫提供支持，幫助提高NK細(xì)胞腫瘤殺傷活性，使其更有效的應(yīng)對(duì)早期病毒感染；同時(shí)可刺激樹(shù)突狀細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α (TNFα)、干擾素γ(INFγ)、白介素12(IL-12)[20]。益生菌對(duì)腸道免疫的作用也從側(cè)面說(shuō)明了致病菌促進(jìn)了免疫應(yīng)答的異常激活。

3.4DNA的損傷DNA的損傷是結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)展的早期基因變化，糞腸球菌的某些菌株可產(chǎn)生高活性氧，從而造成宿主DNA的損傷及基因組不穩(wěn)定，能誘使IL-10敲除的小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞非整倍體化，并且使結(jié)腸炎加重[3]，從而促使腫瘤的發(fā)生。

4　結(jié)語(yǔ)

多量研究均證明腸道菌群失調(diào)與腸道疾病有著密切的關(guān)系，腸道菌群失調(diào)極有可能是導(dǎo)致腸道疾病的關(guān)鍵因素。然而腸道菌群失調(diào)與多種因素有關(guān)，基因因素如調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的基因ATG16L1的突變，環(huán)境因素如飲食習(xí)慣改變，精神壓力增大，罹患疾病等都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[21]。整個(gè)腸道內(nèi)都有細(xì)菌定植，但細(xì)菌在腸道不同節(jié)段內(nèi)的分布和數(shù)量不完全相同。綜上所述，腸道微生物與人類腸道疾病仍然有待深入研究。

[1]Qin J,Li R,Raes J,et al.A human gut microbial gene catalogue established by met genomic sequencing[J].Nature，2010，464 (7285):59-65.

[2]武娜,劉玉蘭,朱元民.結(jié)直腸癌患者腸道微生物多樣性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)雜志,2014,8(22):4069-4072.

[3]董開(kāi)芯,王正強(qiáng),于新娟,等.胃腸道菌群與腫瘤發(fā)生的關(guān)系[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(11):2196-2200.

[4]Yatsunenko T,Rey FE,Manary MJ,et al.Human gut microbiome viewed across age and geography[J].Nature,2012,486(7420): 222-227.

[5]Claesson MJ,Cusack S,O’Sullivan O,et al.Composition,variabili?ty,and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly [J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(Suppl 1):4586-4591.

[6]Claesson MJ,Jeffery IB,Conde S,et al.Gut microbiota composi?tion correlates with diet and health in the elderly[J].Nature,2012, 488(7410):178-184.

[7]Kaakoush NO,Day AS,Huinao KD,et al.Microbial dysbiosis in pediatric patients with Crohn’s disease[J].J Clin Microbiol,2012, 50(10):3258-3266.

[8]洪南.腸道微生態(tài)系統(tǒng)與腸黏膜免疫關(guān)系研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2014,27(4):444-446.

[9]武娜，劉玉蘭，朱元民.結(jié)直腸癌患者腸道微生物多樣性的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2014，8(22):4069-4072.

[10]Quigley EM.Commensal bacteria:the link between IBS and IBD? [J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2011,14(5):497-503.

[11]Arthur CJ,Jobin C.The Struggle Within:Microbial Influences on Colorectal Cancer[J].Inflamm Bowel Dis,2011,17(1):396-409.

[12]Taurog JD,Richardson JA,Croft JT,et al.The germfree state pre?vents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats[J].J Exp Med,1994,180(6):2359-2364.

[13]陳曦.腸道微生態(tài)與腸道疾病[J].四川解剖學(xué)雜志,2014,22(2): 35-41.

[14]Abdulamir AS,Hafidh RR,Bakar FA.Molecular detection,quanti?fication,and isolation of Streptococcus gallolyticus bacteria coloniz?ing colorectal tumors:inflammation-driven potential of carcinogen?esis via IL-1,COX-2,and IL-8[J].Mol Cancer,2010,9:249.

[15]Rana SV,Sharma S,Sinha SK,et al.Incidence of predominant methano genic flora in irritable bowel syndrome patients and appar?ently healthy controls from North India[J].Digest Dis Sci,2009,54 (1):132-135.

[16]徐艷麗，尹霞，常英.腸道菌群失衡在結(jié)直腸癌發(fā)病過(guò)程中的作用[J].國(guó)際消化病雜志，2014,34(2):124-127.

[17]Powolny A,Xu J,Loo G.Deoxycholate induces DNA damage and apoptosis in human colon epithelial cells expressing either mutant or wild-type p53[J].Int J Biochem Cell Biol,2011,33(2): 193-203.

[18]翟齊嘯，田豐偉，王剛，等.腸道微生物與人體健康的研究進(jìn)展[J].食品科學(xué)，2013,34(15）：337-340.

[19]王子凱，楊云生，孫剛，等.腸道微生物群落與炎癥性腸病關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2013,25(11):1360-1363.

[20]董懿櫻，陳臣，任婧，等.乳酸菌對(duì)腸免疫調(diào)節(jié)功能研究進(jìn)展[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2014,26(2):221-242.

[21]Cadwell K，Patel KK，Maloney NS，et al．Virus-plus-suscepti-bili?ty gene interaction determines Crohn's disease gene Atg16L1phe?notypes in intestine[J].Cell，2010，141(7):1135-1145.

（收稿：2015-06-16修回：2015-09-26）

（責(zé)任編輯周振理屈振亮）

R656.7

A

1007-6948(2015)06-0632-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.06.029

1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（天津市 300193）

2天津市南開(kāi)醫(yī)院病理科（天津市 300100）

羅彥英，E-mail:nkyybl@163.com