盛文燕 徐俊麗 戴紅梅

抗結(jié)核藥物對(duì)淚膜功能的影響

盛文燕 徐俊麗 戴紅梅

抗結(jié)核藥物；干眼；淚膜

我國(guó)結(jié)核患者在2011年統(tǒng)計(jì)已達(dá)500萬(wàn)例，僅次于印度位居世界第二[1]。臨床多見(jiàn)抗結(jié)核藥物引起肝損害及過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)眼部的副反應(yīng)關(guān)注較少[2]。筆者臨床中發(fā)現(xiàn)部分結(jié)核患者在抗結(jié)核治療早期可出現(xiàn)視物模糊、異物感、干澀及視物不持久等類似干眼的主訴，眼科常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯視神經(jīng)病變，更多為眼表的改變。筆者觀察抗結(jié)核藥物對(duì)眼表的毒副反應(yīng)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2012年1月—2014年10月本院首次確診為結(jié)核病并需進(jìn)行抗結(jié)核初次治療患者60例，均接受抗結(jié)核初治方案：2HRZE/4HR（乙胺丁醇1天0.75g，異煙肼1天0.3g，利福平1天0.75g，吡嗪酰胺1天0.75g）。男31例，女29例，年齡29~77歲，平均（45.5±2.9）歲。了解患者職業(yè)、工作、學(xué)習(xí)環(huán)境、使用電腦和看電視時(shí)間、閱讀習(xí)慣、角膜接觸鏡佩戴情況、眼部用藥史、眼外傷史、眼表手術(shù)史、全身免疫性疾病史、糖尿病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)眼部有活動(dòng)性炎癥者；3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用任何滴眼液者及配戴角膜接觸鏡者；3個(gè)月內(nèi)有眼部外傷或手術(shù)史者；合并糖尿病，類風(fēng)濕等系統(tǒng)性疾病者；患有其他影響淚液成分及含量的眼科疾病，如眼瞼閉合不全、青光眼等；未能按計(jì)劃隨診的患者。

1.2 研究方法 用藥前和用藥后2個(gè)月分別對(duì)60例結(jié)核患者進(jìn)行眼部檢查，包括：①裸眼視力和最佳矯正視力，色覺(jué)檢查；②裂隙燈前節(jié)檢查和眼底檢查；③淚液分泌試驗(yàn)（schimer I test，SIT）采用淚液檢測(cè)濾紙（天津晶明），無(wú)麻醉狀態(tài)下，將試紙末端折疊后置于下瞼結(jié)膜囊中外1/3交界處，囑患者輕閉眼。5min后取出觀察并記錄濕長(zhǎng)。重復(fù)2次，取其平均值，10mm以內(nèi)確診為陽(yáng)性，5mm以內(nèi)為強(qiáng)陽(yáng)性；④淚膜破裂時(shí)間（break up time，BUT）采用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（天津晶明），將試紙置于下瞼結(jié)膜囊中外1/3交界處，囑患者瞬目數(shù)次后以鈷藍(lán)光照明觀察并記錄從最后1次瞬目到角膜表面出現(xiàn)第1個(gè)黑斑的時(shí)間。重復(fù)3次取其平均值，10s內(nèi)即為陽(yáng)性；⑤角膜熒光素染色（fluores-cent，F(xiàn)L）方法為將角膜分為4個(gè)象限，每一象限域的染色程度分0～3級(jí)，0級(jí)為無(wú)染色，1級(jí)為散狀點(diǎn)狀染色，2級(jí)為密集型點(diǎn)狀染色，3級(jí)為片狀染色，共0～12分，2分以上即可診斷為陽(yáng)性，5分以上診斷為強(qiáng)陽(yáng)性；⑥結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)（impression cytology，IC）檢查：在1%丁卡因眼液滴眼后，使用4mm×3mm大小半梯形醋酸纖維濾紙于球結(jié)膜取材后進(jìn)行PAS染色。

1.3 觀察指標(biāo) ①干眼癥狀：包括干澀感、異物感、燒灼感。無(wú)癥狀為0分；偶爾出現(xiàn)癥狀為1分；間斷出現(xiàn)輕度癥狀為2分；持續(xù)出現(xiàn)明顯癥狀為3分。②干眼判定：凡眼部持續(xù)出現(xiàn)眼干、眼紅、異物感、燒灼感等癥狀的一項(xiàng)或多項(xiàng)，客觀檢查BUT、SIT、FSL等指標(biāo)出現(xiàn)兩項(xiàng)陽(yáng)性或一項(xiàng)強(qiáng)陽(yáng)性者即可確診為干眼。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或ANOVA檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者視力、色覺(jué)狀況 60例患者用藥前及用藥后2個(gè)月，色覺(jué)檢查僅1例出現(xiàn)辨色能力下降。出現(xiàn)視力下降5例9眼，經(jīng)驗(yàn)光后4例7眼均可矯正至正常視力，1例雙眼不能完全矯正，經(jīng)眼底仔細(xì)檢查及視野檢查確診為視神經(jīng)病變。

2.2 干眼檢查結(jié)果 用藥前和用藥后2個(gè)月，淚液分泌試驗(yàn)（SIT）分別為（11.87±5.34）mm及（10.98± 4.36）mm，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥前淚膜破裂時(shí)間（BUT）為（12.14±3.26）s，用藥2個(gè)月后為（6.14±2.25）s，用藥前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。經(jīng)結(jié)膜印跡細(xì)胞檢查，用藥前患者球結(jié)膜杯狀細(xì)胞平均密度為（236±21.34）個(gè)/mm2，用藥2個(gè)月后患者球結(jié)膜杯狀細(xì)胞平均密度為（130.23± 34.25）個(gè)/mm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。熒光素染色檢查，用藥前評(píng)分（1.54±2.12）分，用藥1個(gè)月后為（2.34±1.23）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.3 干眼癥狀評(píng)分 用藥前評(píng)分0分38例，1分15例，2分7例；用藥后干眼癥狀評(píng)分0分32例，1分15例，2分12例，3分1例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？菇Y(jié)核治療前干眼患病率15%（9/ 60），抗結(jié)核治療2個(gè)月后上升至35%（21/60）。

3 討論

干眼是一種常見(jiàn)的慢性眼表疾病，以眼干澀、眼癢、視力波動(dòng)、異物感、燒灼感、眼脹痛等為主要癥狀，是由于淚液的質(zhì)和量異常或動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降和眼表組織損害。各種內(nèi)在或外在因素都可導(dǎo)致眼瞼、淚腺、瞼板腺、眼表細(xì)胞、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能異常，從而引起干眼的發(fā)生。目前認(rèn)為炎癥通常是導(dǎo)致干眼發(fā)生的關(guān)鍵因素，炎癥因子不僅通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞的增生，維持對(duì)淚腺的免疫攻擊，同時(shí)干擾腺體的正常分泌；此外淚腺腺泡細(xì)胞和眼表上皮細(xì)胞的凋亡增加，而局部組織中的淋巴細(xì)胞的凋亡被抑制，造成眼部組織的損傷和破壞，而淋巴細(xì)胞存活時(shí)間的延長(zhǎng)可促進(jìn)炎癥激活狀態(tài)[3]。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道口服藥物引起眼表?yè)p害的文獻(xiàn)較多，其中主要為腫瘤化療藥物，因其滲透性強(qiáng)，口服患者可在淚液中檢測(cè)到藥物成分，其細(xì)胞毒性，可引起角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞破壞。如阿糖胞苷可引起嚴(yán)重畏光和角膜上皮微囊腫，環(huán)磷酰胺可引起視物模糊，服用該藥時(shí)角膜結(jié)膜炎的發(fā)生率達(dá)50%[4-5]。此外抗高血壓藥物中β-受體阻滯劑可引起淚液分泌減少和BUT下降，從而導(dǎo)致眼表疾病[4]。文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]利福平可誘發(fā)結(jié)膜炎，而氨硫脲可誘發(fā)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnsons綜合征，侵及皮膚黏膜及結(jié)膜，造成結(jié)膜表面廣泛瘢痕形成，出現(xiàn)嚴(yán)重的干眼癥狀。但僅限于臨床個(gè)例報(bào)告，缺乏系列研究。

本研究中60例患者在服用抗結(jié)核藥2個(gè)月后，淚液分泌量輕度減少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而BUT在用藥后出現(xiàn)縮短，角膜熒光染色陽(yáng)性率增加，結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；干眼評(píng)分在用藥2個(gè)月后明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），干眼患病率從15%上升至35%。故認(rèn)為抗結(jié)核藥物可能導(dǎo)致干眼。

由于抗結(jié)核治療服藥時(shí)間較長(zhǎng)，藥物副反應(yīng)大，結(jié)核患者在抗結(jié)核治療期間，眼科醫(yī)師不應(yīng)該只關(guān)注患者視神經(jīng)的問(wèn)題，對(duì)于一些服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)眼部不適但視力、色覺(jué)及視野檢查都正常的患者，除了密切隨訪觀察其視神經(jīng)功能狀況，還要注意其眼表狀況的改變，及時(shí)治療眼表炎癥和干眼，對(duì)于維護(hù)患者的眼部健康，幫助患者堅(jiān)持抗結(jié)核治療有重要意義。

［1］姚南，張萬(wàn)紅.結(jié)核分枝桿菌的休眠機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)防癆雜志，2011，33（11）：766-768.

［2］夏愔愔，詹思延.國(guó)內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（6）：419-423.

［3］叢晨陽(yáng)，畢宏生，溫瑩.干眼癥發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際眼科雜志，2012，12（3）：464-467.

［4］遲來(lái)婷，曲利軍.藥物的眼表?yè)p害［J］.中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2014，24（4）：304-308.

［5］杜志強(qiáng)，史妍.抗腫瘤藥的眼毒性［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2013，13（1）：93-95.

［6］劉肖莉，閆智梅.利培酮所致干眼癥［J］.藥物不良反應(yīng)，2012，12（4）：880.

［7］Kandel H，Adhikari P.ShresthaGS，et al.Visual function in patients on ethambutol therapy for tuberculosis［J］.JOcul Pharmacol Ther，2012，28（2）：174-178.

（收稿：2015-03-18 修回：2015-05-28）

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