韓鵬飛 倪宇馨 李雙農(nóng)
糖尿病脈絡(luò)膜病變的臨床研究進(jìn)展
韓鵬飛1倪宇馨2李雙農(nóng)3
糖尿病的微血管并發(fā)癥可以引起多系統(tǒng)損害。病理組織學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了糖尿病可引起脈絡(luò)膜基底膜增厚、管腔狹窄、新生血管等病變。因?yàn)槊}絡(luò)膜是視網(wǎng)膜外層與黃斑區(qū)唯一的供血系統(tǒng),所以隨著對糖尿病視網(wǎng)膜病變研究的深入與脈絡(luò)膜檢查技術(shù)的進(jìn)步,糖尿病脈絡(luò)膜病變?nèi)找嬉饑鴥?nèi)外學(xué)者的重視。本文就有關(guān)脈絡(luò)膜血流動力學(xué)測量、血管造影及脈絡(luò)膜厚度測量的臨床研究情況作一綜述。
糖尿病,并發(fā)癥;糖尿病脈絡(luò)膜病變;視網(wǎng)膜光凝;綜述
糖尿病是臨床常見病、多發(fā)病。血糖代謝異常對人體每一個細(xì)胞都有可能造成不利的影響,各種糖尿病并發(fā)癥由此而來,包括大血管病變、微血管病變、神經(jīng)功能異常、精神疾病等。由糖尿病引起的系統(tǒng)性并發(fā)癥,是糖尿病防治研究工作的重點(diǎn)。
微血管主要是指微小動脈和微小靜脈之間,管徑在100 μm以下的毛細(xì)血管及微血管網(wǎng)。糖尿病的微血管并發(fā)癥可以引起多系統(tǒng)損害,導(dǎo)致眼、腎、心臟等器官的慢性進(jìn)行性病變,引起功能障礙及衰竭。對糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)與糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)的研究表明,不同器官的微血管病變存在著相同的病理基礎(chǔ),諸如血管基底膜增厚、管腔狹窄等,這些病變進(jìn)一步發(fā)展引起微循環(huán)障礙,導(dǎo)致組織缺血與器官功能受損。隨著糖尿病微血管病變研究的不斷發(fā)展,人體不同組織或器官由微血管病變所造成的影響同樣需要引起重視。
脈絡(luò)膜是視網(wǎng)膜外層的血管膜,黃斑部脈絡(luò)膜毛細(xì)血管直徑約20 μm,其它部位脈絡(luò)膜血管直徑約為18~50 μm,屬微血管的范疇,必然也受到血糖代謝異常的影響。由于脈絡(luò)膜血流量占整個眼部的90%,并且是視網(wǎng)膜外層與黃斑區(qū)的唯一供血系統(tǒng),所以對脈絡(luò)膜微血管病變的研究,有利于更深入了解糖尿病對視網(wǎng)膜功能的影響。1982年Saracco等〔1〕首先提出了糖尿病脈絡(luò)膜病變(diabetic choroidopaphy,DC)概念。病理組織學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了糖尿病同樣會引起脈絡(luò)膜血管的基底膜增厚、管腔狹窄、脈絡(luò)膜新生血管等病變〔2-5〕。
近年來脈絡(luò)膜臨床檢查方法不斷發(fā)展,對糖尿病脈絡(luò)膜病變的認(rèn)識也逐漸加深。包括脈絡(luò)膜厚度測量、脈絡(luò)膜血流動力學(xué)測量、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green anigiography,ICGA)等,國內(nèi)外均有一些臨床研究報道?,F(xiàn)就目前的研究情況作一綜述。
眼動脈(ophthalmic artery,OA)是頸內(nèi)動脈的第一分支,于球后分出視網(wǎng)膜中央動脈與睫狀后動脈(posteriorciliary artery,PCA)。睫狀后動脈分為睫狀后短動脈(posteriorciliary artery short,PCSs)和睫狀后長動脈(posterior ciliary artery long,PCSI)。睫狀后短動脈進(jìn)一步分支形成脈絡(luò)膜血管。彩色多普勒超聲(Color Doppler Imaging,CDI)是用聲波自相干技術(shù)獲得的血流信號實(shí)時疊加的二維圖像,可以分析眼球后視網(wǎng)膜中央動脈、睫狀后動脈、眼動脈的血流,同時提供血流動力學(xué)的信息。檢查過程無創(chuàng)、無需散瞳或強(qiáng)光刺激眼球,是目前測量眼球血流動力學(xué)信息的主要方法。CDI觀察指標(biāo)主要為:收縮期最大流速(peak systolic velocity,PSV)反映血管血流供應(yīng)強(qiáng)度;舒張末期流速(end diastolic velocity,EDV)反映組織血液灌注狀態(tài);血管阻力指數(shù)(resistance index,RI)反映血流阻力大小。CDI的局限性在于不能進(jìn)行眼球后或脈絡(luò)膜血管直徑測量,所以無法測量眼球后或脈絡(luò)膜的血流量。Tomaz〔6〕報道PCA的PSV在對照組、輕中度NPDR組、重度NPDR/PDR組均無統(tǒng)計學(xué)差異,由此認(rèn)為糖尿病所引起的脈絡(luò)膜病變對血流供應(yīng)強(qiáng)度無明顯影響;而重度NPDR/PDR組的EDV低于對照組,RI高于對照組,但與輕中度NPDR組相比,EDV與RI無統(tǒng)計學(xué)差異,提示糖尿病所引起的脈絡(luò)膜血流動力學(xué)變化發(fā)生于重度非增殖期之后,血流特點(diǎn)為高阻力,低流速。Goebel等〔7〕與Guven等〔8〕研究報道PSV、EDV在各組間均無統(tǒng)計學(xué)差異,認(rèn)為糖尿病引起的脈絡(luò)膜病變在糖尿病視網(wǎng)膜病變的各個階段都不會引起脈絡(luò)膜血流灌注狀態(tài)的改變,但RI未納入觀察指標(biāo)進(jìn)行對比。Mendivil等〔9〕的研究將全視網(wǎng)膜光凝術(shù)后的患者單獨(dú)分組,結(jié)果顯示PSV與EDV在PDR組降低,全視網(wǎng)膜光凝術(shù)后PSV與EDV進(jìn)一步下降,表明全視網(wǎng)膜光凝會改變脈絡(luò)膜血流灌注狀態(tài)。
由于血管走行角度、檢測條件與操作者的影響,睫狀后動脈的顯示率較低,所以在使用CDI進(jìn)行眼球后血流檢測時,一般需要提前建立各自的觀察標(biāo)準(zhǔn)與正常參考值。不同研究者的結(jié)果可比性差。綜合目前的研究結(jié)果,一般認(rèn)為糖尿病引起的脈絡(luò)膜血流改變體現(xiàn)在EDV的下降與RI的增高,即糖尿病脈絡(luò)膜病變的血流特點(diǎn)為血管阻力高,灌注不良。關(guān)于PSV的變化,觀察結(jié)果分歧較大。
搏動性眼血流測量儀(Pulsatile Ocular Blood Flow,POBF)的測量原理為:通過即時測量心動周期引起的眼壓變化,經(jīng)數(shù)學(xué)模型計算得出心動周期內(nèi)的眼血流量,可以彌補(bǔ)EDI不能獲得血流量數(shù)據(jù)的缺點(diǎn)。POBF檢查結(jié)果因受鞏膜硬度、基礎(chǔ)血壓、基礎(chǔ)眼壓、房水生成與流出、血液灌注與流出等多重因素影響,而且檢查過程需表面麻醉后壓平角膜,舒適度較差,需要患者較高的配合度,所以臨床應(yīng)用并不廣泛。
理論上,心動周期內(nèi)眼內(nèi)搏動性血流之所以眼內(nèi)壓的變化,是因?yàn)檠蹆?nèi)血管組織體積發(fā)生的變化,而眼內(nèi)的血管組織體積的變化主要為脈絡(luò)膜體積的變化。假設(shè)不同人群中脈絡(luò)膜血流在眼內(nèi)血流的占比相對穩(wěn)定,通過POBF的血流量測定可間接預(yù)測脈絡(luò)膜的血流量。但實(shí)際上脈絡(luò)膜血流分布所占眼部血流比例可能因人而異,同時由于糖尿病視網(wǎng)膜病變與脈絡(luò)膜病變的不同步,導(dǎo)致糖尿病患者脈絡(luò)膜血流的重新分布,所以POBF的測量結(jié)果可能存在誤差,并不能完全等同于脈絡(luò)膜的血流量。Mackimonon等〔10〕報道糖尿病患者眼血流量均較對照組增高,并且隨著視網(wǎng)膜病變的加重,血流量逐漸增多,提示糖尿病會引起脈絡(luò)膜血流量的代償性增加,這種改變發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前。而Geyer等〔11〕報道在糖尿病患者中,無DR組血流量較正常對照組輕度降低,NPDR組較無DR組血流量增多但仍低于正常對照組,PDR組血流量增加并高于對照組,認(rèn)為糖尿病雖然在視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前就會引起脈絡(luò)膜血流的變化,但在早期的變化是引起脈絡(luò)膜血流量減少而不是增加,脈絡(luò)膜血流量的代償性增加是隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生而發(fā)生的。Howard等〔12〕報道同樣顯示無DR或輕度NPDR組血流量低于對照組,中重度NPDR組血流量較對照組明顯增加,在經(jīng)過全視網(wǎng)膜光凝后,血流量明顯降低,并推測之所以無DR或輕度DR組的脈絡(luò)膜血流量降低,可能是因?yàn)樵贒R早期,C反應(yīng)蛋白與內(nèi)皮素合成釋放較多而引起血管收縮,血流阻力增大,視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜以缺血性改變?yōu)橹?,后期隨著DR加重,組織缺血進(jìn)一步發(fā)展引起VEGF合成釋放增多,導(dǎo)致血管擴(kuò)張與血管通透性增加,血流量增多。全視網(wǎng)膜光凝治療后,視網(wǎng)膜缺血改善,VEGF合成減少,血流量再次降低。結(jié)合EDI對視網(wǎng)膜光凝后脈絡(luò)膜血流動力學(xué)的測量結(jié)果,提示全視網(wǎng)膜光凝會引起脈絡(luò)膜血流速度的降低與血流量減少。
眼底血管造影包括熒光素鈉血管造影(fundus fluorescein angiogaphy,F(xiàn)FA)與吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)兩種。由于FFA熒光受視網(wǎng)膜色素上皮的遮擋,在對脈絡(luò)膜病變的觀察中作用有限,臨床中一般主要應(yīng)用ICGA,或ICGA聯(lián)合FFA對糖尿病脈絡(luò)膜病變進(jìn)行觀察。
ICGA以吲哚菁綠(ICG)為熒光染料,靜脈注射后通過835 nm紅外光波激發(fā)下發(fā)出熒光,可實(shí)時觀察到脈絡(luò)膜血管灌注情況,病變的性質(zhì)和大小,是診斷脈絡(luò)膜疾病的重要檢查手段。ICGA的檢查結(jié)果一般以強(qiáng)熒光或低熒光作為血管異常的標(biāo)志。在對糖尿病脈絡(luò)膜病變進(jìn)行ICGA的觀察時,需要注意低熒光區(qū)也可存在于正常眼的ICGA檢查中,其數(shù)量隨年齡增大而增多〔13,14〕。另外,雖然ICG靜脈注射后與血漿蛋白結(jié)合率為98%,結(jié)合后的吲哚菁綠-白蛋白復(fù)合物分子量大,不易通過正常的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞孔窗滲漏,但是仍然有2%游離在血液中的ICG可能從脈絡(luò)膜血管或視網(wǎng)膜血管滲漏形成強(qiáng)熒光區(qū)〔15〕。病理組織學(xué)研究認(rèn)為,脈絡(luò)膜血管瘤直徑介于16.61~113.4 μm〔4〕,因此ICGA中脈絡(luò)膜血管瘤形成的強(qiáng)熒光點(diǎn)應(yīng)小于1/10視盤直徑,超過1/10視盤直徑的強(qiáng)熒光點(diǎn)可能繼發(fā)于脈絡(luò)膜基質(zhì)的異?;蛎}絡(luò)膜新生血管〔16〕。Chieko等〔17〕的研究將ICGA觀察到的強(qiáng)熒光點(diǎn)分為小于1/10視盤直徑的小熒光點(diǎn)和大于1/10視盤直徑的強(qiáng)熒光區(qū),發(fā)現(xiàn)小熒光點(diǎn)的數(shù)量與DR的嚴(yán)重程度正相關(guān),強(qiáng)熒光區(qū)的數(shù)量與血糖化血紅蛋白含量(HbA1c)正相關(guān),因此認(rèn)為ICGA中小熒光點(diǎn)的數(shù)量與糖尿病脈絡(luò)膜病變關(guān)系更密切,并且是DR進(jìn)展的危險因素,而強(qiáng)熒區(qū)反應(yīng)了血糖的控制水平。Weinberger等〔18〕對NPDR患者ICGA+FFA雙層造影的研究發(fā)現(xiàn),12%的患眼在ICGA晚期部分脈絡(luò)膜區(qū)域可見高熒光與低熒光區(qū)交織,形成“椒鹽樣”外觀,48%的患眼在FFA顯示的視網(wǎng)膜無灌注區(qū)域下可見到ICGA的強(qiáng)熒光點(diǎn)。陰正勤等〔19〕對17人(34眼)糖尿病患者的研究顯示,在FFA均未見異常熒光的情況下,有13例24只眼出現(xiàn)ICGA異常熒光,占70.59%。樓繼先等〔20〕的研究顯示,在糖尿病無DR的患者中,有68%的眼可以觀察到ICGA的異常熒光;而NPDR患者中均可見到ICGA與FFA的異常熒光;FFA中異常熒光主要表現(xiàn)為點(diǎn)狀的強(qiáng)熒光與熒光遮蔽,ICGA中主要表現(xiàn)為點(diǎn)片狀的強(qiáng)熒光或彌漫性的強(qiáng)熒光。Chen等〔21〕的研究同樣顯示在FFA正常的糖尿病患者組中可以發(fā)現(xiàn)ICGA的異常熒光,并報道了糖尿病脈絡(luò)膜病變ICGA異常熒光中可見到晚期的無灌注區(qū)。
就目前糖尿病FFA與ICGA的研究結(jié)果,均報道在視網(wǎng)膜FFA檢查出現(xiàn)異常熒光之前,就可觀察到脈絡(luò)膜ICGA中的異常熒光。但在理論上,對糖尿病微血管病變更敏感的組織應(yīng)是血管管腔直徑更小的組織,脈絡(luò)膜血管直徑較視網(wǎng)膜血管直徑更大,且成小葉分布,側(cè)枝循環(huán)豐富,微血管應(yīng)在視網(wǎng)膜病變之后,這與臨床FFA與ICGA的觀察結(jié)果并不一致。推測原因可能是因?yàn)樘悄虿』颊逫CGA異常熒光的臨床意義還有待進(jìn)一步研究,或者脈絡(luò)膜血管與視網(wǎng)膜血管的結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致了其會更早受到糖尿病的影響。
近年來頻域光相干斷層掃描(spectral-domain optical coherencetomography,OCT)技術(shù)不斷發(fā)展,實(shí)現(xiàn)了脈絡(luò)膜橫斷面的掃描,檢查過程無創(chuàng)、快捷、可重復(fù)性高,具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。在對健康人群的脈絡(luò)膜厚度研究中發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜厚度并不均勻,在黃斑區(qū)最厚,從中心到周邊有逐漸變薄的趨勢〔22〕;脈絡(luò)膜為富含血管的組織,易受全身或局部循環(huán)系統(tǒng)的影響;年齡、性別、眼軸等因素伴隨著脈絡(luò)膜厚度的差異〔23-25〕;晝夜節(jié)律、吸煙等因素則會造成脈絡(luò)膜厚度的波動〔26-27〕。
目前對糖尿病患者脈絡(luò)膜厚度的研究中,一般選擇黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)作為主要的觀察指標(biāo)。因脈絡(luò)膜厚度分布的不均勻,常用的觀察指標(biāo)還包括:黃斑周圍脈絡(luò)膜厚度(Parafoveal choroidal thickness,PFCT),即距斑中心凹周圍多點(diǎn)厚度的平均值;視盤周圍脈絡(luò)膜厚度(peripapillary choroidal thickness,PPCT),即圍繞視盤周圍多點(diǎn)厚度的平均值等。
Xu等〔28〕進(jìn)行了2 041人的正常人與糖尿病患者的SFCT研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者無論是否合并DR,SFCT均較健康人增加,但隨DR的加重,SFCT無明顯變化。而Kim等〔29〕的研究顯示SFCT在糖尿病患者中隨DR的進(jìn)展而逐漸增厚,但NPDR組與正常人相比無統(tǒng)計學(xué)差異。Kim等〔30〕進(jìn)一步研究了糖尿病黃斑水腫的SFCT變化趨勢,發(fā)現(xiàn)黃斑水腫程度的進(jìn)展伴隨著脈絡(luò)膜厚度的增加。但也有研究報道糖尿病會引起SFCT降低,黃斑水腫并不伴隨SFCT的變化。關(guān)于PPCT的研究顯示糖尿病患者在視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)之前,PPCT較正常人無明顯變化,隨著DR的加重PPCT逐漸降低〔31〕。關(guān)于PRP對脈絡(luò)膜厚度的影響,有研究顯示PRP術(shù)后1周時,SFCT增加〔32〕。PRP術(shù)后1個月時SFCT與PPCT均明顯下降,糖尿病黃斑水腫僅局部或格柵樣視網(wǎng)膜光凝治療后,黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度的同樣降低且與黃斑水腫的下降具有相關(guān)性〔33,34〕,脈絡(luò)膜厚度的變化與視力并無相關(guān)性〔35〕。
在脈絡(luò)膜厚度測量實(shí)現(xiàn)之后,眼科各類疾病與脈絡(luò)膜厚度的關(guān)系一直是臨床研究的重點(diǎn)。目前來看,雖然脈絡(luò)膜厚度測量對某些眼科疾病具有明確的診斷價值,但是脈絡(luò)膜厚度與視網(wǎng)膜功能的關(guān)系尚不明確。臨床中觀察到白內(nèi)障〔36〕、高度近視〔37〕RP術(shù)后脈絡(luò)膜厚度的變化與視力均無明顯的相關(guān)關(guān)系。
綜上所述,臨床檢查技術(shù)的發(fā)展使糖尿病脈絡(luò)膜病變的研究逐漸深入,但目前研究結(jié)果之間尚有一些分歧。目前有待進(jìn)一步研究的問題有:(1)臨床多種檢查技術(shù)之間的相關(guān)性研究;(2)通過脈絡(luò)膜血流測定、熒光素眼底血管造影、脈絡(luò)膜厚度測量觀察到的異常對視網(wǎng)膜功能造成影響。(3)PRP后脈絡(luò)膜血流與厚度的變化對糖尿病視網(wǎng)膜病變本身的作用。
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Clinical research advances of diabetic choroidopathy
HAN Pengfei,NI Yuxin,LI Shuangnong.Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China
Microvascular complications of diabetes may cause multi-system damage.Histopathology studies have confirmed that diabetes can cause choroidal basement membrane thickening,stenosis,angiogenesis and other diseases.Diabetic choroidopathy(DC)is defined as various choroidal abnormalities in diabetics.Because choroid is the blood supply system of the outer layer of the retina and macular,so with the progress of the inspection technology,DC have been paid more attention nowadays.This article reviews the choroidal hemodynamic measurements,angiography and choroidal thickness measurements in clinical research of DC.
diabetes,complications;diabetic choroidopathy;retinal photocoagulation;review
R587.2
A
1002-4379(2015)05-0377-04
10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.05.022
1山西醫(yī)科大學(xué),太原030001
2廣州中醫(yī)藥大學(xué)
3山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院
李雙農(nóng),E-mail:lshuangnong@163.com