張 丹 趙 嬿 魏邦基 李 勝 張翠紅 吳凌翔 馬曉芃

神經(jīng)損傷和神經(jīng)生長因子與干眼發(fā)病機制的研究進展

張 丹1趙 嬿2魏邦基2李 勝3張翠紅1吳凌翔1馬曉芃1

干眼（Dry eye，DE）發(fā)病機制尚不明確，神經(jīng)損傷或功能異常是DE的致病機制之一。神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）是調(diào)節(jié)神經(jīng)活性的重要分子，與DE的炎癥反應和神經(jīng)損傷修復關(guān)系密切。針刺治療DE臨床療效肯定，并具有調(diào)節(jié)神經(jīng)功能及NGF表達的作用，但其具體作用機制尚待進一步研究。

干眼；發(fā)病機制；神經(jīng)損傷；神經(jīng)生長因子；針刺

干眼又名角結(jié)膜干燥癥（Keratoconjunctivitis sicca，KCS），是指由多種因素引起的淚液的質(zhì)、量或動力學異常導致的淚膜不穩(wěn)定，并伴有眼部不適癥狀，引起眼表損傷為特征的一類疾病總稱。臨床持續(xù)的眼部癥狀及病情反復發(fā)作嚴重影響了DE患者生活質(zhì)量。因此，及時認知干眼及其發(fā)病機制，有效改善患者生活質(zhì)量，延緩眼部病變是相當重要的。

1 干眼的流行病學及發(fā)病機制

干眼是干眼癥（dry eye syndromes，DES）、干眼?。╠ry eye disease，DED）的總稱。近年來，干眼發(fā)病率逐年升高。美國DEWS（international Dry Eye Workshop）2007年調(diào)查報告顯示，全世界人群DE發(fā)病率范圍在5～35/100。2009年流行病學調(diào)查顯示，上海某地區(qū)DE發(fā)病率將近30/100〔1，2〕。研究報道，在視屏終端使用者、老年人、角膜接觸鏡長期佩戴者、眼部激光手術(shù)患者等特殊人群中DE發(fā)病率更高〔3-5〕。同時，因受環(huán)境惡化、人口老齡化、電子產(chǎn)品使用過度化等復雜因素影響，DE發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢。臨床DE患者多存在持續(xù)的眼部癥狀，如眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、異物感、痛灼熱感、分泌物黏稠、怕風、畏光、對外界刺激敏感等，癥狀的持續(xù)性、病情的反復性及治療的不穩(wěn)定性嚴重影響了患者生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，與非DE患者相比，DE并伴隨抑郁患者高達13.3～14.1/100〔6〕。可見，及早認知DE并積極治療是關(guān)鍵。

DE是一個復雜疾病，其發(fā)病機制目前尚不明確。DE可以是獨立發(fā)生的疾病，也可以是某些系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥。DE的致病因素很多，如環(huán)境因素、個人習慣、眼表外傷、眼部過敏、眼部慢性炎癥等，其他一些系統(tǒng)性疾病在病情發(fā)展過程中也會并發(fā)相應干眼，如干燥綜合征（sjogren's syndrome，SS）、類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）等。任何因素引起眼表損傷與修復失調(diào)，都是干眼的重要致病因素。DE發(fā)病機制可能主要包括以下幾個方面：（1）結(jié)膜慢性炎癥反應；（2）眼表感覺減退；（3）淚膜損傷（包括淚液量減少、穩(wěn)定性變差）；（4）上皮損傷（與復層鱗狀上皮轉(zhuǎn)化和結(jié)膜杯狀細胞密度降低）〔7〕。諸多復雜因素促使淚膜不穩(wěn)定及眼表損傷，引發(fā)DE。

2 角結(jié)膜神經(jīng)與干眼

2.1 角結(jié)膜神經(jīng)與淚液分泌

2007年DEWS提出并強調(diào)了一個概念，即淚腺功能單位（lacrimal functional unit，LFU），主要由淚腺、眼表、眼瞼以及連接其中的感覺和運動神經(jīng)組成。LFU功能正常是維持眼表平衡狀態(tài)的基礎(chǔ)。眼部神經(jīng)調(diào)節(jié)淚液分泌與眼表穩(wěn)定，是LFU的重要組成部分。支配角膜（cornea）及結(jié)膜（conjunctiva）的神經(jīng)主要是三叉神經(jīng)眼支的感覺神經(jīng)纖維及其他交感、副交感神經(jīng)纖維，與角膜保護、結(jié)膜杯狀細胞分泌黏蛋白及淚腺反應性分泌淚液有關(guān)。角膜每平方毫米擁有將近7 000個神經(jīng)末梢，神經(jīng)末梢主要位于上皮翼狀細胞中，具有調(diào)節(jié)眨眼，保護角膜作用。由角膜神經(jīng)調(diào)控的角膜反射弧是影響淚腺分泌淚液的重要機制。結(jié)膜感覺神經(jīng)纖維也來源于三叉神經(jīng)第一分支眼支，其神經(jīng)末梢位于結(jié)膜復層鱗狀上皮細胞，含有P物質(zhì)（P substance，SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），副交感神經(jīng)來源于面神經(jīng)及翼腭神經(jīng)節(jié)，交感神經(jīng)來源于眼動脈交感神經(jīng)叢及頸上神經(jīng)結(jié)，其神經(jīng)末梢位于結(jié)膜杯狀細胞，富含血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、神經(jīng)肽（neuropeptide，NPY）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、去甲腎上腺素（norepinephrine，Norepi）。結(jié)膜神經(jīng)則與上皮、杯狀細胞分泌功能密切相關(guān)。

可見，角結(jié)膜神經(jīng)對于維持眼表正常的生理和功能具有重要意義，其主要來源是眼周三叉神經(jīng)，刺激三叉神經(jīng)或許是調(diào)控角結(jié)膜神經(jīng)傳導及淚液分泌的有效途徑。

2.2 角結(jié)膜神經(jīng)損傷與干眼

眼部神經(jīng)功能異常，造成淚液分泌質(zhì)或量障礙，引起異常免疫反應，或是促成DE的重要因素。

角膜神經(jīng)：角膜神經(jīng)是維持眼表穩(wěn)定，促進淚液分泌的有效基礎(chǔ)。除此之外，角膜神經(jīng)還能起到保護、營養(yǎng)作用，維持角膜上皮完整性、調(diào)節(jié)細胞增殖功能及損傷修復等〔8，9〕。有報告稱，激光原位角膜磨鑲術(shù)（laser in situ keratomileusis，LASIK）手術(shù)后半年內(nèi)干眼頻發(fā)，是因為角膜板層刀會切斷上皮神經(jīng)束及淺表基質(zhì)神經(jīng)束，準分子激光消融會損傷基質(zhì)神經(jīng)，最終影響角膜反射弧，引起淚腺分泌減少，導致干眼〔10，11〕。另有學者提出，DE患者角膜知覺功能減退，導致淚腺對眼表刺激反應降低，引起反射性淚液減少，加重眼表損害，亦是促成DE發(fā)生發(fā)展的重要因素〔12〕。DE患者存在角膜上皮基底神經(jīng)細胞排列紊亂、分支增多、彎曲度大、失去平行走行及病理性增生等特點，這些異常變化通常被發(fā)現(xiàn)與DE嚴重程度相關(guān)〔13，14〕。Lee等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，DE患者淚液滲透壓異常升高，促使炎癥相關(guān)上皮病理改變，導致角膜神經(jīng)暴露于炎性及機械刺激因素，淚液中多種炎性細胞因子影響神經(jīng)因子合成，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，這一效應與DE患者眼表損傷與修復有關(guān)。角膜神經(jīng)功能異常會進一步加重眼表損傷，造成DE相關(guān)炎癥反應的持續(xù)〔16〕?？梢?，角膜神經(jīng)受損及其相應病理變化是DE的致病機制之一。

結(jié)膜神經(jīng)：DE發(fā)病被認為與淚腺功能單位損傷有關(guān)。結(jié)膜杯狀細胞是眼表、LFU的重要組成部分，具有分泌黏蛋白，穩(wěn)定淚膜功能，保護眼表免于外源性刺激及潤滑作用。研究證實，結(jié)膜杯狀細胞在周圍交感或副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)下分泌顆粒，并確認了結(jié)膜連接杯狀細胞神經(jīng)纖維的組織學定位〔17，18〕。副交感神經(jīng)遞質(zhì)Ach及VIP能刺激結(jié)膜杯狀細胞分泌糖復合物，主要通過激活杯狀細胞膜上連接分泌顆粒的M2、M3乙酰膽堿受體完成。副交感相關(guān)VIP II型受體主要位于杯狀細胞基底外側(cè)細胞膜上，交感相關(guān)β1和β2腎上腺素能受體表達則在杯狀細胞及復層鱗狀上皮〔19〕。結(jié)膜神經(jīng)功能正常是調(diào)節(jié)杯狀細胞分泌，維持眼表功能的重要因素。結(jié)膜反復遷延暴露于外源性或內(nèi)源性刺激因素中，促使組織重塑和纖維化，引起眼表功能缺失與神經(jīng)損傷，最終伴發(fā)干眼〔20〕。結(jié)膜神經(jīng)功能減退引起杯狀細胞分泌顆粒減少，影響淚液黏蛋白比例，造成眼表穩(wěn)定降低〔21〕。因此，結(jié)膜神經(jīng)功能失調(diào)亦是引起DE致病的機制之一。

角結(jié)膜神經(jīng)損傷是造成干眼的重要病機。三叉神經(jīng)眼支是支配角結(jié)膜神經(jīng)的關(guān)鍵神經(jīng)纖維，研究證實γ刀治療三叉神經(jīng)痛的患者臨床亦容易并發(fā)干眼〔22〕。故此，三叉神經(jīng)功能正常是LFU行使正常功能的有效基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)傳導或是治療干眼的有效途徑。

3 神經(jīng)生長因子與干眼

3.1 神經(jīng)生長因子與神經(jīng)損傷、修復

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是一類常見的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，對維持神經(jīng)元的生長、發(fā)育、繁殖及修復起著重要作用。NGF主要通過與相應受體特異性結(jié)合而發(fā)揮生物學功效，目前確認的NGF受體為高親和力酪氨酸激酶A（tyrosine kinase A，TrkA）、低親和力p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophic factor receptor，p75 NTR）2種。目前有關(guān)p75 NTR作用機制尚不明確。NGF功能主要由其膜受體介導，延軸漿逆向轉(zhuǎn)運，經(jīng)軸突至細胞核，引起多種調(diào)節(jié)效應，影響神經(jīng)活性。NGF具有以下幾種生物學效應：（1）促進神經(jīng)元分化；（2）維持神經(jīng)元的存活、生長、發(fā)育；（3）促進神經(jīng)元的修復；（4）減慢神經(jīng)元死亡時間，對神經(jīng)系統(tǒng)通路進行重建；（5）抑制腫瘤細胞的惡性分裂；（6）促進創(chuàng)口的表皮細胞、真皮細胞的生長，使其修復愈合。NGF及其受體相互作用，主要引發(fā)細胞內(nèi)3條信號通路：（1）Ras/Raf/Erk蛋白激酶通路，促進神經(jīng)元分化與軸突生長；（2）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol 3 kinase，PI3K）/Akt激酶通路，抑制凋亡蛋白；（3）磷脂酶C（phospholipase C γ，PLC-γ）通路，介導過度敏感現(xiàn)象，共同促進神經(jīng)細胞存活或凋亡〔23〕。

NGF廣泛存在于神經(jīng)組織及周圍靶組織。NGF在正常神經(jīng)組織中處于不表達或低表達的狀態(tài)，NGF異常表達與中樞、外周神經(jīng)損傷重要相關(guān)。李旭東等〔24〕實驗發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)損傷后遠端NGF表達迅速增加，并長時間維持在較高水平，進一步誘導脛神經(jīng)側(cè)枝發(fā)芽，促使發(fā)芽軸突延伸，提供營養(yǎng)支持。Kim等〔25〕針對2型糖尿病患者的橫斷面研究，觀察患者血清NGF水平，用神經(jīng)功能學缺損評分、角膜神經(jīng)纖維長度和神經(jīng)分布密度判定糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生及嚴重性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清NGF水平和糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生呈正相關(guān)，與神經(jīng)病變的嚴重程度呈負相關(guān)，可以推斷前者可能與神經(jīng)受損NGF釋放增加有關(guān)，后者可能與NGF合成異常有關(guān)。NGF參與了外周組織損傷引起的炎癥和免疫反應，在類風濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、癌痛、子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺炎等各種急慢性疼痛過程中，NGF表達水平均增加〔26，27〕。NGF直接或間接改變了小直徑感覺神經(jīng)元敏感性，主要通過激活TrkA和p75產(chǎn)生致敏作用，異常表達的NGF與高敏感性存在相關(guān)性〔28〕?？梢姡琋GF異常表達與神經(jīng)損傷密切相關(guān)。

NGF能選擇性營養(yǎng)小神經(jīng)纖維感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，維持神經(jīng)的功能和形態(tài)，對神經(jīng)損傷再修復有著重要意義。NGF具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促進軸突生長的雙重效應，已較多運用于眼科疾病的治療及相關(guān)研究，如青光眼、視網(wǎng)膜色素變性、角膜炎、前部缺血性視神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)挫傷、角膜潰瘍、干燥性角膜結(jié)膜炎、白內(nèi)障術(shù)后愈合等，目前臨床療效肯定〔29-31〕。

概而言之，NGF異常表達是神經(jīng)損傷的重要體現(xiàn)，調(diào)節(jié)或補充NGF是促進神經(jīng)修復的重要因素。

3.2 神經(jīng)生長因子與干眼

神經(jīng)相關(guān)調(diào)節(jié)因子是神經(jīng)損傷與修復的重要標志，是完成神經(jīng)、體液、免疫系統(tǒng)之間交叉反應的關(guān)鍵分子。淚液中存在多種小分子神經(jīng)調(diào)節(jié)肽，如NGF、VIP、NPY、SP、CGRP等，與DE發(fā)生及病情持續(xù)有著密切相關(guān)性。Lambiase等〔21〕研究指出，淚液中NPY、CGRP水平降低與干眼患者的淚腺損傷有關(guān)，NGF表達量則與角膜上皮損傷程度相關(guān)，提示眼部局部神經(jīng)調(diào)節(jié)因子或能成為干眼嚴重程度的標記物。眼表組織異常分泌多種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，影響免疫細胞浸潤與激活，調(diào)節(jié)淚液分泌及眼部不適〔32，33〕。

NGF表達異常與DE致病存在重要相關(guān)性。正常人的眼表上皮細胞合成并分泌活性NGF，表達NGF受體（p75NTR和TrkA），參與維持正常眼表功能反應〔34〕。NGF對眼表具有多向調(diào)節(jié)作用，如調(diào)節(jié)免疫反應，調(diào)節(jié)感受，調(diào)節(jié)角結(jié)膜上皮細胞增殖、杯狀細胞黏蛋白的分化與刺激〔21〕。DE患者淚液中NGF含量異常升高，在角膜愈合、眼表慢性炎癥過程中，NGF的合成與釋放主要來源于局部結(jié)構(gòu)細胞如角結(jié)膜成纖維細胞、角結(jié)膜上皮細胞、局部浸潤免疫細胞等，表明NGF異常表達直接參與了干眼局部炎癥反應〔35〕。Sabrina等〔36〕研究指出，SS患者眼部慢性炎癥反應與NGF-β/TrkA異常表達有關(guān)，其損傷機制主要為影響EGFR/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)激活。影響淚液中NGF表達能促進DE患者眼表修復、緩解臨床癥狀〔37〕。DE是LASIK手術(shù)患者的最常見并發(fā)癥，將近50%手術(shù)患者在術(shù)后6個月反映干眼癥狀，術(shù)后超過6個月以上約18%～41%患者持續(xù)經(jīng)歷干眼〔38〕。劉暢等〔39〕比較兔LASIK與準分子激光上皮下角膜磨鑲術(shù)（laser Assisted subepithelial keratomileusis，LASEK）兩種手術(shù)后角膜中NGF表達的差異，研究發(fā)現(xiàn)LASEK手術(shù)組NGF短期內(nèi)呈現(xiàn)升高趨勢，6個月到達最高峰，相對LASEK，LASIK手術(shù)組NGF升高則在術(shù)后1個月，結(jié)果證實了兩種手術(shù)后角膜神經(jīng)損傷修復存在差異性，這與NGF表達不無關(guān)系。以上研究揭示，神經(jīng)損傷是DE致病的重要機制，NGF則一定程度上反映了DE相關(guān)損傷情況。

關(guān)于NGF影響眼表的作用機制目前尚無統(tǒng)一定論。有文獻提出，局部增加NGF含量一定程度能促進損傷神經(jīng)修復、緩解干眼，然而，也有學者發(fā)現(xiàn)NGF是眼表持續(xù)炎癥的重要因素，抑制NGF表達可改善干眼〔15〕。但大多數(shù)研究結(jié)果支持第一種觀點，即增加NGF治療對眼部多種神經(jīng)損傷性疾病有一定改善作用，表現(xiàn)為增加NGF能提高結(jié)膜杯狀細胞密度，改善淚膜穩(wěn)定性，一定程度上治療DE；增加NGF能增強眼表敏感性，抑制炎癥反應，調(diào)節(jié)淚腺與杯狀細胞分泌，影響淚膜質(zhì)量；增加NGF能一定程度降低JNK信號通路激活所致結(jié)膜上皮細胞凋亡，促進結(jié)膜修復等。因此，調(diào)節(jié)眼部NGF含量，可能是促進眼部神經(jīng)組織修復，改善眼表功能，緩解DE病變的重要途徑。

4 總結(jié)與展望

DE發(fā)病機制尚不明確。神經(jīng)損傷或功能異常是DE的致病機制之一。NGF是調(diào)節(jié)神經(jīng)活性的重要因子，參與了DE的炎癥反應與神經(jīng)損傷修復。大量臨床研究證實，針刺治療DE臨床療效肯定，能顯著改善淚液分泌、淚膜穩(wěn)定及促進眼表組織修復等作用，但其作用機制尚不明確〔40，41〕。針刺對多種神經(jīng)相關(guān)性疾病具有良好的臨床療效〔42，43〕。針刺對NGF具有一定調(diào)節(jié)作用，是其促進神經(jīng)修復與恢復功能的重要作用機制〔44〕。針刺治療DE的重要選穴為攢竹、絲竹空、太陽、四白，主要分布在眼周。針刺治療DE的作用機制或與其刺激眼周三叉神經(jīng)（支配眼表，與淚液分泌、眼表穩(wěn)定有關(guān)），調(diào)節(jié)眼表NGF、NGF受體及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導，改善神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)淚液分泌，促進眼表穩(wěn)定有關(guān)。因此，從神經(jīng)損傷、神經(jīng)生長因子調(diào)節(jié)角度探索針刺治療干眼的作用機制，是針刺治療干眼機制研究的重要方向之一。

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Research progress of role of neural damage and nerve growth factor in pathogenesis of dry eye

ZHANG Dan，ZHAO Yan，WEI Bangji，et al.Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China

The pathogenesis of dry eye is still unclear.Neural damage or dysfunction is considered as one contributing factor to the occurrence of dry eye.As a key factor in regulating neural development，nerve growth factor is closely related to the inflammation and the recovery of neural damage in dry eye.Acupuncture has been found effective in treating dry eye and it can regulate neural function and the expression of nerve growth factor.This review is to provide a breakthrough point to explore the action mechanism of acupuncture in treating DE.

dry eye；pathogenesis；neural damage；nerve growth factor；acupuncture

R777.3

A

1002-4379（2015）05-0381-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.05.023

1上海市衛(wèi)生局科研項目（20124Y001，201440412）

2上海市自然科學基金項目（13ZR1439500）

1上海市針灸經(jīng)絡研究所，上海200030

2上海中醫(yī)藥大學

3上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院

馬曉芃，E-mail：pengpengma@163.com