·綜述·

冬蟲夏草治療慢性阻塞性肺疾病的研究現(xiàn)狀*

張雷強(qiáng)1嚴(yán)明1謝林艷1周林福1，2，3△
（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院，江蘇盛澤215228；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇南京210029；3.南京醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，江蘇南京210029）

冬蟲夏草慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，肺功能呈進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量［1］。迄今為止，COPD仍缺乏特異性治療方法。近年來(lái)，冬蟲夏草的臨床療效，尤其是其對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病的療效，得到了廣泛的認(rèn)可，有效性機(jī)制研究亦深入開展［2］。本文旨在梳理冬蟲夏草治療COPD及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展，總結(jié)其作用機(jī)制及特點(diǎn)。

1　冬蟲夏草對(duì)COPD及相關(guān)疾病的治療作用

臨床研究表明冬蟲夏草對(duì)COPD及相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病具有較好的治療作用，具體表現(xiàn)為緩解咳嗽、咯痰、氣喘等癥狀，改善肺功能，從而提高生存質(zhì)量，此外其對(duì)心功能也有一定的改善作用。

1.1減輕癥狀冬蟲夏草對(duì)COPD引起的咳、痰、喘等典型癥狀具有明顯的改善作用。一項(xiàng)對(duì)照研究［3］觀察了冬蟲夏草對(duì)COPD患者6 min步行距離的影響，其選擇102例中重度COPD、穩(wěn)定期患者，20例健康成年人設(shè)為對(duì)照組，測(cè)定6 min步行距離。COPD組分為A、B兩組：A組常規(guī)予以平喘抗炎祛痰對(duì)癥治療，B組在此基礎(chǔ)上加服人工冬蟲夏草制劑，12周后重復(fù)上述檢查。結(jié)果B組COPD患者的6 min步行距離顯著大于A組，表明運(yùn)用冬蟲夏草治療COPD可以增加患者耐力，延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。近期的薈萃分析研究［4］也顯示，人工蟲草制劑治療COPD可以提高其有效率，尤其對(duì)于穩(wěn)定期患者咳、痰、喘癥狀的改善更為明顯。

1.2改善肺功能肺功能是評(píng)價(jià)COPD輕重程度的指標(biāo)，冬蟲夏草的治療作用不僅體現(xiàn)在其緩解COPD的癥狀上，也體現(xiàn)在其對(duì)肺功能這一客觀指標(biāo)的改善方面。多項(xiàng)試驗(yàn)研究有類似的結(jié)果。呂靜等［5］選擇101例住院的輕中度COPD患者，分為治療組與對(duì)照組，進(jìn)行第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）檢測(cè)；對(duì)照組常規(guī)予以抗炎、平喘、祛痰對(duì)癥治療，治療組在此基礎(chǔ)上加服百令膠囊，分別在入院時(shí)、出院時(shí)、12周后重復(fù)上述檢查，結(jié)果，治療組與對(duì)照組比較差異顯著。麥麗莎等［6］將78例穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組僅給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上配合服用冬蟲夏草，觀察兩組患者治療前后肺功能的改善情況，發(fā)現(xiàn)治療組在提高肺通氣功能療效方面顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)于多個(gè)研究的Meta分析［4］顯示，常規(guī)治療聯(lián)合人工蟲草制劑對(duì)COPD穩(wěn)定期患者的FEV1、FEV1/FVC、FVC、FEV1%的改善優(yōu)于單用常規(guī)治療。

1.3提高生存質(zhì)量冬蟲夏草可以緩解COPD的癥狀，改善肺功能，從而提高了患者的生存質(zhì)量。王寧群等［7］研究了冬蟲夏草軟膠囊對(duì)支氣管哮喘患者生存質(zhì)量的影響，其中對(duì)照組予吸入激素＋短效支氣管擴(kuò)張劑治療哮喘；治療組在以上治療基礎(chǔ)上加用冬蟲夏草軟膠囊，療程2個(gè)月，生存質(zhì)量評(píng)分運(yùn)用“健康狀況調(diào)查問(wèn)卷（SF-36）”進(jìn)行，從軀體健康、社會(huì)功能、軀體角色、身體疼痛、心理健康、情緒角色、精力、總體健康8個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，治療后治療組軀體角色、身體疼痛、心理健康、總體健康維度的分值較基線顯著升高（P＜0.05），其中軀體角色、心理健康、總體健康維度兩組間比較有顯著性差異（P＜0.05）。這表明冬蟲夏草軟膠囊對(duì)軀體角色、心理健康、總體健康維度的生存質(zhì)量具有改善作用。

1.4增強(qiáng)心功能冬蟲夏草對(duì)COPD的治療作用還表現(xiàn)在其對(duì)心功能的改善方面。張曉斌等［8］將108例慢性肺源性心臟病患者隨機(jī)分為冬蟲夏草組和常規(guī)治療組，對(duì)各組患者治療前后的左心室舒張功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，冬蟲夏草組患者治療后的左心室等容舒張時(shí)間（IVRT）和E波減速時(shí)間（EDT）顯著低于治療前和同期常規(guī)治療組，二尖瓣口舒張?jiān)缙诩笆鎻埻砥诹魉俜逯当戎担‥/A）顯著高于治療前和同期常規(guī)治療組。

2　冬蟲夏草治療COPD的機(jī)制

實(shí)驗(yàn)研究揭示了冬蟲夏草治療COPD的機(jī)制，主要是增強(qiáng)免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能等。

2.1增強(qiáng)免疫功能COPD的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的細(xì)胞免疫功能紊亂有關(guān)，感染是COPD患者急性發(fā)病的一個(gè)重要原因，免疫功能異常更易引起感染的發(fā)生，近年來(lái)COPD患者淋巴細(xì)胞功能異常受到重視，T淋巴細(xì)胞亞群、B細(xì)胞及NK細(xì)胞水平異常可能在COPD發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后起重要作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，冬蟲夏草可以從多環(huán)節(jié)增強(qiáng)免疫功能。1）增強(qiáng)巨噬細(xì)胞作用，對(duì)40只小鼠的單核巨噬細(xì)胞吞噬功能的試驗(yàn)研究［9］顯示，人工蟲草多糖提取物以高劑量灌胃時(shí)可以明顯提高小鼠的碳廓清能力。中高劑量組人工蟲草多糖提取物能明顯提高小鼠巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的能力。另一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)［10］表明，低劑量人工培養(yǎng)蟲草菌粉對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能即有增強(qiáng)作用。2）提高NK細(xì)胞活性，研究［11］表明，體內(nèi)給藥能明顯增強(qiáng)小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞對(duì)yac-1細(xì)胞的殺傷活性，并可以使被環(huán)磷酰胺抑制的小鼠NK活性維持正常，在冬蟲夏草濃度0～50 μg/mL范圍內(nèi)，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）結(jié)合K562細(xì)胞的百分率與濃度呈正相關(guān)，冬蟲夏草能通過(guò)激活NK細(xì)胞，提高NK細(xì)胞與K562細(xì)胞的結(jié)合率，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性。3）調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，COPD患者存在1型輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）免疫功能下降，Th1/ Th2細(xì)胞比例失衡［12］。Th1細(xì)胞因子分泌白細(xì)胞介素-2（IL-2）減少，導(dǎo)致IL-2介導(dǎo)的呼吸道細(xì)胞免疫作用減弱。冬蟲夏草可能是通過(guò)增強(qiáng)肺部Th1細(xì)胞免疫功能，抑制氣道炎癥。李洪濤等［13］將18只SD大鼠完全隨機(jī)分為COPD對(duì)照組、冬蟲夏草干預(yù)組和N-乙酰半胱氨酸（NAC）干預(yù)組（每組各6只），分別在COPD模型制作中胃飼0.9%氯化鈉注射液、冬蟲夏草和NAC，觀察大鼠肺組織病理改變。檢測(cè)冬蟲夏草和NAC干預(yù)后支氣管肺泡灌洗液（BALF）中Th1、Th2型細(xì)胞因子，結(jié)果：冬蟲夏草干預(yù)組和NAC干預(yù)組BALF上清液中Th1型細(xì)胞因子IFN-γ水平較COPD對(duì)照組升高（F=2.34，t=2.32，P＜0.05）。進(jìn)一步研究［14］表明，冬蟲夏草可促使COPD大鼠樹突狀細(xì)胞（DCs）產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子，機(jī)制可能與DCs產(chǎn)生的IL-12 p70促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ有關(guān)。另一項(xiàng)研究結(jié)果［15］表明，冬蟲夏草可以通過(guò)抑制p38-MAPK以及NF-κB信號(hào)通路抑制Th2的應(yīng)答。以上提示冬蟲夏草菌粉治療COPD的機(jī)制包括糾正Th1/Th2失衡，該糾偏作用主要是通過(guò)促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫，抑制Th2細(xì)胞免疫實(shí)現(xiàn)的。

2.2抑制炎癥反應(yīng)COPD的發(fā)生及進(jìn)展與肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的炎癥反應(yīng)有關(guān)。吸煙、空氣污染、呼吸道感染等外部因素均會(huì)導(dǎo)致肺部的異常炎癥反應(yīng)。抑制這些炎癥反應(yīng)可以減少COPD的發(fā)生，延緩其進(jìn)展。這是冬蟲夏草治療COPD的重要機(jī)制。研究［16］表明，給被動(dòng)吸煙進(jìn)行COPD造模的大鼠喂食冬蟲夏草菌粉液，可以使其BALF中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分類計(jì)數(shù)以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平顯著下降。與之一致的是，臨床研究［17］也證明，中重度COPD穩(wěn)定期患者口服冬蟲夏草制劑12周，可顯著降低患者血CRP及TNF-α水平。冬蟲夏草抑制炎癥反應(yīng)的可能機(jī)制如下。1）抑制免疫細(xì)胞吞噬功能，林胤谷等［18］取健康年輕自愿者男女共60例，以雙盲隨機(jī)法分為天然冬蟲夏草組（實(shí)驗(yàn)組）和安慰劑組（對(duì)照組）。每次服用藥物的劑量為500 mg，每日3次，服用1月，服用前后檢測(cè)中性粒細(xì)胞的吞噬功能；ELISA法測(cè)可溶性細(xì)胞黏附因子1（sICAM-1）、前列腺素E2（PGE2）和白三烯C4（LTC4）含量。結(jié)果顯示，冬蟲夏草組中性粒細(xì)胞吞噬功能顯著下降，sICAM-1和PGE2濃度也顯著下降，LTC4濃度不變；然而，此種情形并沒(méi)有出現(xiàn)在安慰劑組。這提示冬蟲夏草對(duì)于人外周血多形核白細(xì)胞（PMN）活化狀態(tài)有顯著抑制作用。2）減少炎癥介質(zhì)合成，張曉斌等［19］觀察冬蟲夏草對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠血漿腦利鈉肽（BNP）和炎性細(xì)胞因子的影響，其選擇健康雄性SD大鼠60只，隨機(jī)分為對(duì)照組、低氧組和冬蟲夏草組，冬蟲夏草組大鼠給予冬蟲夏草灌胃，對(duì)照組和低氧組給予0.9%氯化鈉注射液灌胃，灌胃后將低氧組和冬蟲夏草組大鼠置于自制的常壓低氧艙內(nèi)造模，對(duì)照組大鼠置于艙外自由呼吸空氣，測(cè)定各組大鼠血漿BNP、血清白介素-6（IL-6）和TNF-α水平。結(jié)果顯示，冬蟲夏草組大鼠的血漿BNP、血清TNF-α和IL-6顯著低于低氧組，而低氧組大鼠的血漿BNP、血清TNF-α和IL-6均顯著高于對(duì)照組。另一項(xiàng)關(guān)于COPD大鼠BALF基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的研究［20］表明，與對(duì)照組相比，模型組大鼠BALF中的白細(xì)胞總數(shù)及MMP-9水平顯著升高，氣道阻力增加，肺順應(yīng)性下降；與模型組相比，治療組BALF中白細(xì)胞總數(shù)、MMP-9水平顯著降低，氣道阻力下降，肺順應(yīng)性上升。這表明冬蟲夏草對(duì)肺功能的保護(hù)作用可能是通過(guò)降低氣道炎癥反應(yīng)和減少BALF中MMP-9表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。MMP-9是一種由鈣離子激活的含鋅離子的內(nèi)肽酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），引起氣道破壞和重構(gòu)。MMP-9主要由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成，在早期對(duì)肺組織的破壞作用更加突出［21］。3）拮抗炎癥細(xì)胞聚集和遷移，哮喘肺組織中水通道蛋白1（AQP1）在炎癥細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，可以加速炎癥細(xì)胞向肺內(nèi)集聚及遷移［22］。

2.3其他1）減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)、氧化抗氧化失衡在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用正受到越來(lái)越多的關(guān)注。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相互影響，相互促進(jìn)。一方面，炎癥細(xì)胞釋放反應(yīng)性氧核素（ROS），參與氧化應(yīng)激：另一方面，煙草冷凝物引起的氧化應(yīng)激可使核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（AP-1）活化，炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞趨化、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)［23］。因此，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)是治療COPD的重要環(huán)節(jié)。廖東江等［24］研究了人工冬蟲夏草對(duì)香煙煙霧所致COPD大鼠模型的治療和作用機(jī)制，其將SD健康雄性大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、COPD組、造模前給藥組、造模后給藥組、中劑量和高劑量治療組共6組，動(dòng)物連續(xù)煙熏90 d造模。測(cè)定各組大鼠肺功能，觀察肺組織病理學(xué)變化，提取肺組織總蛋白進(jìn)行雙向電泳，對(duì)表達(dá)差異顯著的蛋白點(diǎn)進(jìn)行鑒定分析，結(jié)果氣道阻力均值COPD組明顯高于對(duì)照組；造模前給藥組、中劑量治療組、高劑量治療組、造模后給藥組均明顯低于COPD組，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，給藥各組特別是高劑量組與COPD組比支氣管和肺部病理情況均有明顯改善，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與對(duì)照組相比有14種蛋白質(zhì)的表達(dá)量在COPD組中顯著下降，其中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、醛脫氫酶及線粒體醛脫氫酶前體等三種蛋白則在高劑量治療組中表達(dá)量得到恢復(fù)和改善。許惠娟等［25］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，蟲草菌液能夠減輕肺組織肺泡炎，降低BLAF中TNF-α、MDA含量，提高GSH、SOD含量，下調(diào)肺組織iNOS蛋白表達(dá)水平，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)TNF-α、iNOS等細(xì)胞因子的表達(dá)、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的釋放而達(dá)到抗氧化作用。2）改善血管內(nèi)皮功能，COPD肺病變引起肺血管床減少及缺氧致肺動(dòng)脈痙攣，血管重塑，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，右心室肥厚擴(kuò)大，最終發(fā)生右心功能不全。內(nèi)皮素（ET）于缺氧狀態(tài)下對(duì)調(diào)節(jié)肺小血管張力及其結(jié)構(gòu)重建有重要作用，并與COPD后期產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓甚至肺心病及右心衰竭有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)40例COPD患者的對(duì)照研究［26］顯示，COPD患者治療前血漿ET-1水平為（71±12）ng/L，冬蟲夏草治療后血漿ET-1水平為（57±9）ng/L，較治療前顯著下降。張曉斌等［8］研究結(jié)果也表明，冬蟲夏草組患者治療后的血漿ET-1顯著低于治療前和同期常規(guī)治療組。此外，冬蟲夏草組血清一氧化氮（NO）顯著高于治療前和同期常規(guī)治療組（P＜0.01）。血清NO由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其作用于平滑肌細(xì)胞，起到舒張血管的作用。

3　總結(jié)與展望

COPD的病理生理涉及多臟器、多階段。現(xiàn)有證據(jù)表明，冬蟲夏草可以減輕COPD患者癥狀，改善心肺功能，提高生存質(zhì)量，延緩疾病后期的呼吸衰竭。冬蟲夏草治療作用緩慢而溫和，對(duì)COPD穩(wěn)定期的多個(gè)環(huán)節(jié)皆有干預(yù)作用，而且療效確切。清吳儀洛《本草從新》指出，冬蟲夏草的作用為“保肺益腎止血，化痰止勞嗽?！逼渲校瑒谒远酁槁?、漸進(jìn)性、虛損性疾病所致的咳嗽，實(shí)屬肺腎兩虛，這是臨床運(yùn)用冬蟲夏草的指征。

冬蟲夏草治療COPD的機(jī)制主要包括增強(qiáng)免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能等。同時(shí)，冬蟲夏草的作用非但多環(huán)節(jié)，往往還是多靶點(diǎn)。值得注意的是，冬蟲夏草既可表現(xiàn)為免疫增強(qiáng)作用，又可表現(xiàn)為炎癥抑制作用。一方面，冬蟲夏草上調(diào)保護(hù)性IL-2，從而增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫［13-14］；另一方面，較早的研究文獻(xiàn)［27］顯示：冬蟲夏草可通過(guò)抑制IL-2的產(chǎn)生而抑制炎癥反應(yīng)［16］。這反映冬蟲夏草對(duì)COPD患者的免疫功能存在雙向調(diào)節(jié)作用?；蛟S，就COPD患者免疫力下降和氣道炎癥而言，這兩種免疫調(diào)節(jié)作用在某種程度上均有利于治療COPD。不過(guò)，冬蟲夏草發(fā)揮正負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用的觸發(fā)條件以及作用機(jī)理，在COPD治療中如何處理增強(qiáng)免疫和抑制炎癥的關(guān)系，這尚待進(jìn)一步探究［28-29］。

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A

1004-745X（2015）12-2157-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.029

2015-07-22）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81370133、81170018）；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)（BL2012012）；江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才項(xiàng)目（RC2011066）；江蘇省333高層次人才培養(yǎng)工程（201115）；江蘇省社會(huì)發(fā)展重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)（BE2015651）；江蘇省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（11KJB320008）；江蘇省衛(wèi)生計(jì)生委預(yù)防醫(yī)學(xué)科研課題（Y2015026）；江蘇省中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（YB2015110）；蘇州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（SYS201402）

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