孫曉靜，張皓,2

生長激素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用①

孫曉靜1，張皓1,2

生長激素的生理作用主要是促進物質(zhì)代謝與生長發(fā)育。研究表明，生長激素對機體各器官和各組織均有影響，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)再生和神經(jīng)保護過程中，生長激素也起到了一定的作用。本文總結(jié)生長激素治療常見神經(jīng)系統(tǒng)疾時所起的作用以及可能的機制。

生長激素；神經(jīng)再生；神經(jīng)保護；神經(jīng)修復(fù)；綜述

[本文著錄格式]孫曉靜，張皓.生長激素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的作用[J].中國康復(fù)理論與實踐,2015,21(1):54-57.

CITED AS:Sun XJ,Zhang H.Role of growth hormone in treatment for neural diseases(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):54-57.

生長激素(growth hormone,GH)是由腦垂體前葉嗜酸性顆粒的生長激素分泌細胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素，其分泌具有波動性，夜間變化幅度最大，青春期分泌最旺盛，隨后逐漸減少。它肯定的作用是促進生長發(fā)育和影響代謝。最近發(fā)現(xiàn)，生長激素對神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有較廣泛的生理作用，特別是在神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護方面有比較肯定的作用。

1 生長激素與神經(jīng)再生和神經(jīng)發(fā)育

生長激素是一種多向性激素，從胚胎發(fā)育期到成年期，可以在多個系統(tǒng)發(fā)揮作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)。越來越多的證據(jù)表明，生長激素參與大腦神經(jīng)元的發(fā)育、分化以及功能整合的過程；大量證據(jù)表明，生長激素可以刺激神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和少突膠質(zhì)細胞的再生，以及髓鞘的生成和樹突多樣化的形成[1]。

生長激素在神經(jīng)發(fā)育過程中的調(diào)節(jié)作用是通過多種機制完成的，包括對神經(jīng)前體細胞和新生神經(jīng)元的增殖、分化、轉(zhuǎn)移的調(diào)控。Lyuh等的體外研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)雜交細胞在一定的生長激素濃度中培養(yǎng)時處于增殖狀態(tài)，高于此范圍，神經(jīng)雜交細胞就會處于分化狀態(tài)[2]。

生長激素還能調(diào)節(jié)神經(jīng)干細胞的存活、轉(zhuǎn)移和凋亡。Martinez-Moreno等的研究表明，生長激素抑制神經(jīng)干細胞凋亡可能與生長激素釋放激素的水平有關(guān)[3]。盡管最近有研究表明生長激素對神經(jīng)干細胞的轉(zhuǎn)移有一定的作用，但作用機制仍不明確。Pathipati等發(fā)現(xiàn)，生長激素和催乳素均可促進神經(jīng)前體細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，尤其是在高濃度時作用更明顯，并且發(fā)現(xiàn)生長激素是通過催乳素受體進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而不是通過本身受體來促進神經(jīng)干細胞的遷移[4]。

成年時期，生長激素對大腦的功能仍有重要作用。有記錄表明，生長激素對某些動物的運動、攝食行為和睡眠有一定作用[5]。生長激素的這些作用主要與大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。除此之外，生長激素還能夠提高人類和實驗動物的記憶和學(xué)習(xí)等認知功能[6]。Srimontri等在大鼠海馬內(nèi)注射重組人生長激素后，發(fā)現(xiàn)快反應(yīng)基因Arc、Nr4a1和Npas4 mRNAs的表達發(fā)生變化，而這種變化與大鼠的探索行為和自發(fā)運動具有相關(guān)性[7]。

生長激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些作用可通過提高胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表達完成。生

長激素通過肝臟內(nèi)生長激素受體促進肝臟IGF-1的合成釋放，在正常腦組織中存在生長激素和IGF-1以及它們的受體。對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，血液中來自肝臟的IGF-1可以穿過血腦屏障與腦內(nèi)各處的IGF-1受體結(jié)合而發(fā)揮作用[8]。越來越多的證據(jù)表明，生長激素也可通過直接作用于神經(jīng)元而發(fā)揮作用。生長激素受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞、內(nèi)皮細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞，生長激素可根據(jù)其理化性質(zhì)通過血腦屏障，直接作用于其受體而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[9]。

2 缺血缺氧性腦病

缺血缺氧性腦病是指因大腦缺血缺氧造成腦損害和由此引發(fā)的一系列神經(jīng)精神癥狀。目前傾向于認為，它的發(fā)生是多環(huán)節(jié)、多損傷因素相互作用的結(jié)果，最終會導(dǎo)致神經(jīng)細胞的炎癥性壞死和凋亡，從而繼發(fā)性引起神經(jīng)系統(tǒng)功能性障礙。

雖然不同原因(年齡、缺血缺氧程度等)導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀可能不同，但大多會伴有癲癇、感覺功能障礙、認知功能障礙、情感障礙和行為障礙[10]。由宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息缺氧引起的缺血缺氧性腦病常見的后遺癥有腦性癱瘓、腦積水、智力低下、癲癇。

在缺氧條件下，大腦產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)性因子可作為一種內(nèi)源性保護機制，減少神經(jīng)元的損傷。一些研究表明，生長激素治療對缺血缺氧性腦病具有明顯的神經(jīng)保護作用[11]。缺血缺氧性腦病缺血半暗帶周圍不僅神經(jīng)營養(yǎng)性因子和神經(jīng)保護性因子被激活，生長激素和生長激素受體表達也明顯增高，提示生長激素和神經(jīng)保護有密切聯(lián)系。Li等在研究睡眠呼吸障礙動物模型導(dǎo)致的缺氧性腦損傷時發(fā)現(xiàn)，生長激素治療可減少缺氧引起的神經(jīng)元損傷以及相關(guān)的認知功能障礙[12]。

有研究表明，生長激素和IGF-1對新生兒期缺氧缺血性腦損傷具有中等程度的保護作用。將生長激素注入缺氧缺血性腦損傷后的鼠腦中，可發(fā)現(xiàn)腦損傷的面積較對照組明顯縮小，程度也較對照組明顯降低[13]。生長激素的神經(jīng)保護機制可能與局部誘導(dǎo)IGF-1的產(chǎn)生有關(guān)。Shin等將生長激素直接注入缺氧缺血性腦損傷小鼠的腦室內(nèi)，發(fā)現(xiàn)生長激素可通過減少神經(jīng)細胞凋亡而促進小鼠的恢復(fù)[14]。Alba-Betancourt等將15 d的雞胚胎放在缺氧環(huán)境中24 h，發(fā)現(xiàn)大腦和小腦內(nèi)生長激素水平均增加；給予外源性生長激素后，Bcl-2表達增多，caspase-3表達降低，說明細胞活性增加，而細胞凋亡的比例降低[15]。

除了神經(jīng)保護作用，生長激素還能夠促進缺血缺氧性腦病后的神經(jīng)再生過程。大量的研究表明，缺血缺氧性腦病發(fā)生后，大腦的神經(jīng)再生能力增強，神經(jīng)干細胞可遷徙到受損區(qū)域替代受損的細胞。這個過程受某些神經(jīng)營養(yǎng)性生長因子調(diào)節(jié)。有研究表明，這些因子在生長激素治療后表達量增加，從而提高大腦的神經(jīng)再生能力。Li等發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低氧狀態(tài)可導(dǎo)致生長激素mRNA和蛋白以及IGF-1表達增加，而生長激素治療可改善間斷低氧導(dǎo)致的海馬損傷和相關(guān)的認知障礙，其可能與生長激素水平增加促進神經(jīng)再生有關(guān)[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧性腦病引起的腦癱兒童身高增長很慢，最終導(dǎo)致身高低于正常，但是腦癱兒童的生長激素分泌能力是否受損仍不明確[16]?；诖耍L激素被用于腦癱患者以促進其身高增長。有研究表明，在給予腦癱和生長激素缺乏癥兒童生長激素治療與適當(dāng)?shù)闹w康復(fù)訓(xùn)練后，他們的一些運動功能和認知功能得到較明顯改善[17]。因此生長激素治療可能對腦癱兒童具有改善認知的作用。

3 腦卒中

目前，腦卒中是造成全世界成人致死率和致殘率的主要原因之一。盡管腦卒中普遍存在，有效的治療措施卻很少。腦卒中患者通常有肢體功能障礙和感覺障礙。Yamashita等發(fā)現(xiàn)，局灶性腦缺血動物模型的側(cè)腦室室管膜下區(qū)產(chǎn)生神經(jīng)干細胞的能力增強，這種能力可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，產(chǎn)生的神經(jīng)干細胞遷徙到病灶部位，起到神經(jīng)修復(fù)作用[18]。因此，針對腦卒中患者，可通過促進大腦的神經(jīng)再生來改善預(yù)后。劉海濤等研究重組人生長激素治療缺血再灌注損傷大鼠時發(fā)現(xiàn)，損傷部位的神經(jīng)元細胞凋亡顯著減少，nestin蛋白顯著增加[19]。說明生長激素不僅能促進神經(jīng)元修復(fù)，還能減少神經(jīng)細胞的凋亡。Pathipati等制作腦卒中動物模型后4 d開始予生長激素治療，生長激素直接微量泵入側(cè)腦室并持續(xù)6周，結(jié)果表明，生長激素治療能夠促進神經(jīng)干細胞增殖，并且改善動物的空間記憶能力[20]。初步研究表明，生長激素對腦卒中患者確有一定的效果。完全性腦卒中患者在最佳康復(fù)時期，生長激素治療能夠提高患者巴氏指數(shù)，降低肌肉疲勞，抑制肌肉纖維數(shù)量的減少[21]。

4 腦外傷

腦外傷是35歲以下青年人死亡及致殘的主要因素。腦外傷可以導(dǎo)致運動障礙以及記憶、執(zhí)行功能下降等認知性障礙。目前對腦外傷所造成的損傷還沒有有效的療法，大部分治療措施都是針對腦外傷急性期的神經(jīng)保護性治療，對于慢性期腦外傷患者的治療并不是很有效。

有研究發(fā)現(xiàn)，重度腦外傷患者急性期時可出現(xiàn)生長激素一過性增高，中重度腦外傷患者傷后3～7 d常表現(xiàn)為垂體激素水平升高，而傷后2周激素水平會降至正常，甚至低于正常；在慢性期內(nèi)最易出現(xiàn)不同程度生長激素缺乏[22]。目前大量的實驗研究旨在探討生長激素對腦外傷并發(fā)生長激素缺乏癥患者的效果。一些患者經(jīng)過生長激素替代治療后的確出現(xiàn)一些好的效果，包括營養(yǎng)代謝、生活質(zhì)量評分以及認知功能的改善；這些患者也出現(xiàn)了運動功能及肌肉力量的提高[23]。生長激素和肢體訓(xùn)練聯(lián)合治療后，效果更明顯。

雖然大部分腦外傷患者出現(xiàn)生長激素缺乏的現(xiàn)象，但生長激素缺乏是否是開始使用生長激素替代治療的強制性指標仍有待研究。生長激素缺乏和腦外傷所導(dǎo)致的功能障礙之間的關(guān)聯(lián)并沒有完全確定。雖然一些研究顯示，生長激素缺乏的患者有

輕微認知功能障礙的表現(xiàn)，但另一組研究顯示，腦外傷的成年患者中，生長激素缺乏和認知功能障礙并沒有相關(guān)性[24]。生長激素缺乏可能僅僅是腦外傷引起的后果之一，而不是腦外傷導(dǎo)致功能障礙的主要因素。Heredia等研究顯示，額葉皮質(zhì)嚴重受損但不存在生長激素缺乏癥的大鼠模型，早期應(yīng)用生長激素治療后，能夠明顯改善運動功能[25]。Lavrnja等研究大鼠大腦皮層損傷后損傷部位的生長激素受體表達，發(fā)現(xiàn)垂體內(nèi)生長激素含量變化與受損皮層生長激素受體表達具有相關(guān)性，受損皮層神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖過程和生長激素受體表達增多可能有關(guān)[26]，這些研究表明，盡管腦外傷后出現(xiàn)生長激素缺乏的患者是生長激素替代治療的首選，但是無論是否存在生長激素缺乏，生長激素治療對患者均有一定的效果[27]。

5 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是進行性運動神經(jīng)元變性。目前沒有有效的治療方法，神經(jīng)元變性導(dǎo)致大部分患者最終死亡。2/3的ALS患者存在生長激素缺乏[28]。目前一些臨床實驗調(diào)查生長激素或IGF-1治療是否對ASL存在一定作用[29]，但這些研究表明，生長激素或IGF-1對ASL導(dǎo)致的肢體功能障礙或患者生存率無任何作用。值得注意的是，生長激素被證明在第1個月能夠提高肌肉力量和改善一些臨床癥狀，但這種作用并沒有在所有治療組中出現(xiàn)。這些研究表明，生長激素目前還不能作為ALS藥物治療的一個選擇。針對一些ALS患者為什么對生長激素治療有反應(yīng)還需要做進一步研究。

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是另一個神經(jīng)退行性疾病，其特點是進行性選擇性腦區(qū)神經(jīng)元缺失，與認知功能惡化有關(guān)。因為AD是一種與年齡相關(guān)的疾病，隨著人類平均壽命提高，這種疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)也在增加，并成為一個醫(yī)學(xué)和社會問題。生長激素治療已經(jīng)在AD動物實驗中進行了評估。研究發(fā)現(xiàn)，外源性生長激素治療能夠明顯降低AD動物的學(xué)習(xí)和記憶減退的程度[30]。雖然這些作用的機制仍有待進一步研究，但似乎仍是通過其神經(jīng)保護作用。AD初期應(yīng)用生長激素進行治療效果會更明顯。

此外，有研究表明，腦腫瘤術(shù)后的放射治療易引起生長激素缺乏和增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率，但Patterson等對12,098個腦腫瘤術(shù)后幸存的5歲兒童進行回訪統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)生長激素治療和神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤的發(fā)生率并無相關(guān)性[31]。

綜上所述，生長激素在治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，的確具有一定作用，但仍需要更深入的研究。雖然基礎(chǔ)研究為生長激素在神經(jīng)保護和神經(jīng)修復(fù)的積極影響提供了一些證據(jù)，尤其是生長激素治療與其他方法(藥物、物理、認知治療)結(jié)合后的顯著作用，但臨床研究方面仍需進一步驗證和更深入地研究其具體機制。

[1]Aberg D.Role of the growth hormone/insulin-like growth factor 1 axis in neurogenesis[J].Endocr Dev,2010,17:63-76.

[2]Lyuh E,Kim HJ,Kim M,et al.Dose-specific or dose-dependent effect of growth hormone treatment on the proliferation and differentiation of cultured neuronal cells[J].Growth Horm IGF Res,2007,17(4):315-322.

[3]Martinez-Moreno CG,Giterman D,Henderson D,et al.Secretagogue induction of GH release in QNR/D cells:Prevention of cell death[J].Gen Comp Endocrinol,2014,203:274-280.

[4]Pathipati P,Gorba T,Scheepens A,et al.Growth hormone and prolactin regulate human neural stem cell regenerative activity[J].Neuroscience,2011,190:409-427.

[5]Lichtenwalner RJ,Forbes ME,Sonntag WE,et al.Adult-onset deficiency in growth hormone and insulin-like growth factor-I decreases survival of dentate granule neurons:insights into the regulation of adult hippocampal neurogenesis[J].Neurosci Res,2006,83(2):199-210.

[6]Deijen JB,Arwert LI,Drent ML.The GH/IGF-I Axis and cognitive changes across a 4-year period in healthy adults[J].ISRN Endocrinol,2011,2011:249421.

[7]Srimontri P,Hirota H,Kanno H,et al.Infusion of growth hormone into the hippocampus induces molecular and behavioral responses in mice[J].Exp Brain Res,2014,232(9):2957-2966. [8]Aberg ND,Johansson UE,Aberg MA,et al.Peripheral infusion of insulin-like growth factor-I increases the number of newborn oligodendrocytes in the cerebral cortex of adult hypophysectomized rats[J].Endocrinology,2007,148(8):3765-3772.

[9]McLenachan S,Lum MG,Waters MJ,et al.Growth hormone promotes proliferation of adult neurosphere cultures[J]. Growth Horm IGF Res,2009,19(3):212-218.

[10]Anderson CA,Arciniegas DB.Cognitive sequelae of hypoxic-ischemic brain injury:a review[J].NeuroRehabilitation, 2010,26(1):47-63.

[11]Bhagia V,Gilkison C,Fitts RH,et al.Effect of recombinant growth hormone replacement in a growth hormone deficient subject recovering from mild traumatic brain injury:A case report[J].Brain Inj,2010,24(3):560-567.

[12]Li RC,Guo SZ,Raccurt M,et al.Exogenous growth hormone attenuates cognitive deficits induced by intermittent hypoxia in rats[J].Neuroscience,2011,196:237-250.

[13]Gustafson K,Hagberg H,Bengtsson BA,et al.Possible protective role of growth hormone in hypoxia-ischemia in neonatal rats[J].Pediatr Res,1999,45(3):318-323.

[14]Shin DH,Lee E,Kim JW,et al.Protective effect of growth hormone on neuronal apoptosis after hypoxia-ischemia in the neonatal rat brain[J].Neurosci Lett,2004,354(1):64-68.

[15]Alba-Betancourt C,Luna-Acosta JL,Ramirez-Martinez CE, et al.Neuro-protective effects of growth hormone(GH)after hypoxia-ischemia injury in embryonic chicken cerebellum[J]. Gen Comp Endocrinol,2013,183:17-31.

[16]Devesa J,Casteleiro N,Rodicio C,et al.Growth hormone deficiency and cerebral palsy[J].Ther Clin Risk Manag,2010,6: 413-418.

[17]Devesa J,Alonso B,Casteleiro N,et al.Effects of recombinant growth hormone(GH)replacement and psychomotor and cognitive stimulation in the neurodevelopment of GH-deficient (GHD)children with cerebral palsy:a pilot study[J].Ther Clin Risk Manag,2011,7:199-206.

[18]Yamashita T,Ninomiya M,Hernandez Acosta P,et al.Subventricular zone-derived neuroblasts migrate and differentiate into mature neurons in the post-stroke adult striatum[J].J Neurosci,2006,26(24):6627-6636.

[19]劉海濤,白宏英,曾志磊,等.重組人生長激素對腦缺血/再灌注損傷細胞凋亡及Nestin表達的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2010,13(1):39-41.

[20]Pathipati P,Surus A,Williams CE,et al.Delayed and chronic treatment with growth hormone after endothelin-induced stroke in the adult rat[J].Behav Brain Res,2009,204(1): 93-101.

[21]Song J,Park K,Lee H,et al.The effect of recombinant human growth hormone therapy in patients with completed stroke:a pilot trial[J].Ann Rehabil Med,2012,36(4):447-457.

[22]Tanriverdi F,Unluhizarci K,Karaca Z,et al.Hypopituitarism due to sports related head trauma and the effects of growth hormone replacement in retired amateur boxers[J].Pituitary, 2010,13(2):111-114.

[23]Devesa J,Reimunde P,Devesa P,et al.Growth hormone(GH) and brain trauma[J].Horm Behav,2013,63(2):331-344.

[24]Pavlovic D,Pekic S,Stojanovic M,et al.Chronic cognitive sequelae after traumatic brain injury are not related to growth hormone deficiency in adults[J].Eur J Neurol,2010,17(5): 696-702.

[25]Heredia M,Fuente A,Criado J,et al.Early growth hormone (GH)treatment promotes relevant motor functional improvement after severe frontal cortex lesion in adult rats[J].Behav Brain Res,2010,247:48-58.

[26]Lavrnja I,Ajdzanovic V,Trifunovic S,et al.Cortical ablation induces time-dependent changes in rat pituitary somatotrophs and upregulates growth hormone receptor expression in the injured cortex[J].J Neurosci Res,2014,92(10):1338-1349.

[27]Reimunde P,Quintana A,Castanon B,et al.Effects of growth hormone(GH)replacement and cognitive rehabilitation in patients with cognitive disorders after traumatic brain injury[J]. Brain Inj,2011,25(1):65-73.

[28]Morselli LL,Bongioanni P,Genovesi M,et al.Growth hormone secretion is impaired in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Clin Endocrinol(Oxf),2006,65(3):385-388.

[29]Sacca F,Quarantelli M,Rinaldi C,et al.A randomized controlled clinical trial of growth hormone in amyotrophic lateral sclerosis:clinical,neuroimaging,and hormonal results[J].J Neurol,2012,259(1):132-138.

[30]Ling FA,Hui DZ,Ji SM.Protective effect of recombinant human somatotropin on amyloid betapeptide induced learning and memory deficits in mice[J].Growth Horm IGF Res,2007, 17(4):336-341.

[31]Patterson BC,Chen Y,Sklar CA,et al.Growth hormone exposure as a risk factor for the development of subsequent neoplasms of the central nervous system:a report from the childhood cancer survivor study[J].J Clin Endocrinol Metab,2014, 99(6):2030-2037.

Role of Growth Hormone in Treatment for Neural Diseases(review)

SUN Xiao-jing,ZHANG Hao.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Department of Neurological Rehabilitation,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing100068,China

Growth hormone mainly promotes metabolism,and growth and development,and works for all organs and organizations. Some studies have found that growth hormone also played a role in the neurogenesis and neural repair after neural diseases.This paper summarized the role of growth hormone in the treatment for some neural diseases and the possible mechanisms.

growth hormone;neurogenesis;neuroprotection;neural repair;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.014

R741

A

1006-9771(2015)01-0054-04

2014-02-10

2014-06-30)

中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資金(No.2012CZ-5；No.2011CZ-6)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，北京市100068。作者簡介：孫曉靜(1988-)，女，北京市人，碩士研究生，主要研究方向：生長激素和腦外傷。通訊作者：張皓。E-mail:zh1665@163.com。