李丹玲，張景義

視黃醇結(jié)合蛋白4與糖尿病血管病變的研究進(jìn)展①

李丹玲1，張景義2

視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是一種由肝臟合成、存在于血液循環(huán)中的脂肪細(xì)胞因子。它與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)也可能促進(jìn)了糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。本文概述RBP4的結(jié)構(gòu)和功能，及其與冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展。

視黃醇結(jié)合蛋白4；糖尿??；血管病變；冠狀動(dòng)脈性心臟??；動(dòng)脈粥樣硬化；綜述

[本文著錄格式]李丹玲，張景義.視黃醇結(jié)合蛋白4與血管病變的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(1):62-64.

CITED AS:Li DL,Zhang JY.Relationship between retinol binding protein 4 and diabetic vascular impairment(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):62-64.

隨著我國社會生活方式的改變，2型糖尿病患者人數(shù)急劇增加，糖尿病所導(dǎo)致的大血管及微血管病變均能導(dǎo)致糖尿病患者生存期縮短以及生存質(zhì)量下降，揭示此類病變的機(jī)制，尋找防治方法顯得十分重要。視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)為一種新發(fā)現(xiàn)的可與維生素A結(jié)合，并影響胰島素敏感性、增加肝糖輸出的脂肪細(xì)胞因子。它與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系。

1 概述

RBP4是2005年由Yang等發(fā)現(xiàn)的一種存在于血液中的脂肪細(xì)胞因子[1]。它為單一肽鏈的蛋白質(zhì)，屬脂溶性維生素運(yùn)載蛋白家族，由181個(gè)氨基酸組成，相對分子量約為2.1×104，為單拷貝基因，位于染色體10q23-24，長約10 kb。它由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，mRNA全長941 bp，編碼201個(gè)氨基酸。外顯子較短，內(nèi)含子大小變化很大?；虻呐詡?cè)序列包括3個(gè)不同的控制元件，即1個(gè)非組織特異性增強(qiáng)子、1個(gè)負(fù)性順式激活元件以及1個(gè)啟動(dòng)子元件。這些控制元件如何相互作用以及調(diào)控RBP4基因的表達(dá)仍不十分清楚。

RBP4釋放入血后，與視黃醇、甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以1∶1∶1結(jié)合，形成三元復(fù)合物，這就是體內(nèi)運(yùn)送視黃醇至其特定靶組織的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，最后通過腎臟排出體外。RBP4主要在肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂肪細(xì)胞合成，廣泛分布于人的血液、腦脊液、尿液及其他體液中，其中血液含量最高。

2 RBP4與糖尿病大血管病變

1999年美國心臟學(xué)會(AHA)首次提出，糖尿病是一種心血管病(大血管病)[2]。近十幾年來，這一新觀念已被廣泛認(rèn)可，并極大地推動(dòng)了糖尿病大血管病變的研究。

2.1 冠心病

糖尿病并發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病主要的大血管病變之一。Cabré等在糖尿病人群中的研究表明，較無冠心病的患者，并發(fā)冠心病患者的血清RPB4水平明顯升高；同時(shí)，腎功能受損較重的患者，血清RPB4水平高于腎功能受損較輕或是腎功能正常的患者[3]。認(rèn)為患者血清RBP4有可能成為糖尿病并發(fā)腎病和心血管疾病的新的生物學(xué)標(biāo)記物。Salgado-Somoza等在冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪組織RBP4水平高于皮下脂肪組織，且高于正常對照組，在并發(fā)糖尿病的患者中水平更高[4]。美國一項(xiàng)針對女護(hù)士健康狀況的前瞻性研究表明，較高的RBP4水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[5]。另有研究表明，冠心病并發(fā)高胰島素血癥患者血漿RBP4水平顯著升高，并且血漿RBP4與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血脂、尿酸等心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，但單純冠心病患者血漿RBP4水平不高[6]。不過一個(gè)針對健康人群的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，最終發(fā)展為冠心病的人群與沒有發(fā)生冠心病的人群相比，血中RBP4濃度一直維持在較

高水平，但當(dāng)校正了傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)性消失[7]。

由于以上各項(xiàng)研究所調(diào)查的人群不同，研究結(jié)果有所不同，但提示糖尿病患者的冠心病發(fā)生可能與RBP4關(guān)系密切。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化

近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)RBP4與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。Gauvreau等研究表明，動(dòng)脈硬化患者RBP4的水平明顯升高，并認(rèn)為RBP4可能是動(dòng)脈粥樣硬化形成的一種生物標(biāo)志物[8]。Mallat等的回顧性研究也認(rèn)為RBP4與AS有相關(guān)關(guān)系，但血清RBP4對心血管事件的預(yù)測價(jià)值不及傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因子[7]。Bobbert等報(bào)道，在校正年齡、性別和BMI等因素之后，RBP4與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)，提示RBP4在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[9]。中國香港的一項(xiàng)研究顯示，在2型糖尿病患者中，循環(huán)中的載脂蛋白-2和RBP4水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化正相關(guān)，說明這兩個(gè)脂肪因子與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[10]。在對健康、最近絕經(jīng)的婦女進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)，高水平RBP4與高甘油三脂和冠狀動(dòng)脈鈣化弱相關(guān)，提示RBP4可能是亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的新增危險(xiǎn)因素[11]。Ingelsson等認(rèn)為，在老年人中，RBP4水平可能是代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病的生物學(xué)標(biāo)記物[12]。

盡管以上研究結(jié)果存在著一定差異，但可以肯定RBP4在動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變中起重要的媒介作用，血清RBP4對糖脂代謝存在廣泛的影響，而糖脂代謝異常是心血管事件發(fā)生的重要機(jī)制。

3 RBP4與糖尿病微血管病變

3.1 糖尿病性腎病

糖尿病性腎病是最嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)的首要原因。在糖尿病性腎病早期，因?yàn)槟騌BP4排泄增加先于微量白蛋白尿的出現(xiàn)，所以它是早期腎損害的標(biāo)志之一。Ziegelmeier等報(bào)道，糖尿病性腎病早期血清RBP4水平增加，即使是輕、中度腎損害，血清RBP4水平也與腎功能密切相關(guān)，而且在終末期腎病中，RBP4水平明顯增加[13]。一項(xiàng)日本的研究表明，糖尿病性腎病患者血清RBP4水平明顯升高；與無微量白蛋白尿的糖尿病患者相比，有微量蛋白尿者血清RBP4水平明顯升高；隨著病程延長，其水平逐漸升高[14]。Toruner等也報(bào)道，糖尿病患者血清RBP4水平與血肌酐水平相關(guān)[15]。Xu等發(fā)現(xiàn)，血清RBP4水平不僅與糖調(diào)節(jié)受損狀態(tài)密切相關(guān)，而且是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

也有不少研究認(rèn)為，血清RBP4濃度的變化與腎功能減退有關(guān)，它的改變并非2型糖尿病所特有。Chang等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清RBP4水平顯著高于正常人，它不僅與甘油三酯、尿酸、肌酐清除率以及腎小球?yàn)V過率相關(guān)，而且隨著腎功能衰退，RBP4水平會進(jìn)行性升高[17]。在早期糖尿病性腎病腎功能受損后，腎小球?yàn)V過率和尿酸是影響血清RBP4濃度變化的決定因素。Henze等認(rèn)為，在腎小球?yàn)V過率相近的研究對象中，2型糖尿病組與非2型糖尿病組患者血清RBP4水平無顯著差異，說明2型糖尿病血清RBP4水平僅與腎功能相關(guān)，而與糖尿病本身無顯著關(guān)系[18]。Cabré等發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全的糖尿病患者血清RBP4顯著升高，血清RBP4水平與血清肌酐水平呈顯著正相關(guān)，而與尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)無顯著相關(guān)[3]。

糖尿病性腎病患者系膜細(xì)胞增生，基膜合成加速，腎小球率過濾改變，從而使RBP4排泄障礙，水平增高。從上述研究可見，血清RBP4濃度可能是糖尿病患者發(fā)生腎損害的標(biāo)志之一，但是否能夠作為糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子，尚需進(jìn)一步研究。

3.2 糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，已成為人群中首位致盲性眼病。其病理生理改變主要為基底膜增厚、微血管瘤形成、內(nèi)皮細(xì)胞增生、血-視網(wǎng)膜屏障破裂、毛細(xì)血管閉塞以及新生血管形成等。RBP4負(fù)責(zé)結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的視黃醇，它與視網(wǎng)膜上RBP4受體結(jié)合后，可以將視黃醇釋放至視網(wǎng)膜上[19]。Li等發(fā)現(xiàn)，與非增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者和無視網(wǎng)膜病變患者相比，增生型視網(wǎng)膜病變患者的血清RBP4水平明顯升高[20]，推測RBP4可能是導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生的因素之一，可能成為糖尿病性視網(wǎng)膜病變診斷和治療新的生物標(biāo)志物。Takebayashi等通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清RBP4水平高于正常人，甘油三脂、收縮壓等是它的主要相關(guān)因素；同時(shí)，并發(fā)增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變組，血清RBP4水平顯著高于無糖尿病性視網(wǎng)膜病變組及單純糖尿病性視網(wǎng)膜病變組[21]。他們研究發(fā)現(xiàn)，RBP4導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生的機(jī)制，可能是由于RBP4抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生?？梢姡邼舛鹊腞P4水平可能是參與糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制之一。

4 小結(jié)

RBP4作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，不僅與糖尿病大血管病變的發(fā)生相關(guān)，也與糖尿病微血管并發(fā)癥關(guān)系密切，參與了2型糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。但由于對RBP4的研究尚處于初始階段，還有很多問題有待解決，如循環(huán)中RBP4作為信號分子參與動(dòng)脈粥樣硬化的詳細(xì)機(jī)制、RBP4與糖尿病微血管病變的相互作用機(jī)制等，仍然需要更多、更深入的研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。對RBP4的研究將為認(rèn)識糖尿病及其血管并發(fā)癥提供新思路，為糖尿病的治療提供新途徑，采取措施降低血清RBP4水平可望成為干預(yù)糖尿病血管并發(fā)癥的新靶點(diǎn)。

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Relationship between Retinol Binding Protein 4 and Diabetic Vascular Impairment(review)

LI Dan-ling,ZHANG Jing-yi.Jianshe Road Campus of Hebei United University,Tangshan,Hebei 063000,China

Retinol binding protein 4(RBP4),synthesized in the liver,is an adipocytokine existing in the circulation.It is closely related to the incidence of macrovascular complications of diabetes.It also promotes the occurrence and development of diabetic microangiopathy. This paper summarized the progress in the field about the structure and function of RBP4,RBP4 and coronary heart disease and atherosclerosis,as well as RBP4 and diabetic nephropathy and diabetic retinopathy.

retinol binding protein 4;diabetes mellitus;vascular disease;coronary heart disease;atheroselerosis;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.016

R587.1

A

1006-9771(2015)01-0062-03

2014-01-04

2014-02-13)

1.河北聯(lián)合大學(xué)建設(shè)路校區(qū)，河北唐山市063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院，河北唐山市063000。作者簡介：李丹玲(1988-)，女，漢族，河北唐山市人，碩士研究生，主要研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。通訊作者：張景義(1963-)，男，漢族，天津市人，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。E-mail:zhangjingyi63@sina.com。