馬登磊，張?zhí)m，李林

腦外傷動物模型認(rèn)知障礙評價方法研究進(jìn)展①

馬登磊，張?zhí)m，李林

認(rèn)知障礙是腦外傷常見的后遺癥之一。腦外傷動物模型目前廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和藥物研究中，也出現(xiàn)了多種評價該模型的認(rèn)知障礙評價的方法。本文綜述近年來不同研究者對腦外傷動物模型認(rèn)知障礙的行為學(xué)評價方法。

腦外傷；動物模型；認(rèn)知障礙；行為學(xué)評價；綜述

[本文著錄格式]馬登磊，張?zhí)m，李林.腦外傷動物模型認(rèn)知障礙評價方法研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(1): 65-68.

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腦外傷(traumatic brain injury,TBI)為外力對大腦的損害，已經(jīng)成為影響青年人生命健康的重要原因之一，為社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[1]。腦外傷的急性損傷和繼發(fā)損傷可以引起永久功能性損傷，包括運(yùn)功功能障礙、認(rèn)知能力損傷、神經(jīng)行為異常等[2]。

認(rèn)知障礙是腦外傷的常見后遺癥之一，即使是腦震蕩和輕度腦外傷也會出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。研究顯示，近65%中重度腦外傷患者有長期的認(rèn)知功能問題，15%輕度腦外傷患者也會有包括認(rèn)知損傷在內(nèi)的后遺癥長期存在。認(rèn)知障礙是腦外傷致殘的首要原因，影響近43%的中重度患者[3]。另外，目前很多學(xué)者認(rèn)為，腦外傷是阿爾茨海默病的危險因素之一[4]。因此，很多研究開始在腦外傷動物模型上評價認(rèn)知行為的變化，并在此基礎(chǔ)上尋找合理有效的治療方法。本文總結(jié)近年來不同研究者在腦外傷動物模型上針對認(rèn)知障礙的行為學(xué)評價方法，主要包括的動物模型有自由落體撞擊傷(Feeney's weight-dropping)模型、液壓沖擊傷(fluid percussion injury,FPI)模型、控制性皮層損傷(controlled cortical impact,CCI)模型、閉合性腦損傷(closed head injury,CHI)模型、旋轉(zhuǎn)加速損傷模型等[5]。

1 Morris水迷宮

Morris水迷宮(Morris Water Maze,MWM)是由心理學(xué)家Morris發(fā)明并用于評價海馬病變大鼠的空間記憶能力的行為學(xué)方法[6]。MWM可以用來檢測記憶和學(xué)習(xí)能力、空間參考記憶和空間工作記憶。目前MWM是國內(nèi)外學(xué)者廣泛應(yīng)用于多種模型的認(rèn)知能力評價方法，同時它也是評價腦外傷模型認(rèn)知障礙應(yīng)用最多的行為學(xué)方法。

MWM由圓形水池、自動攝像機(jī)及電腦分析系統(tǒng)組成。圓形水池被等分為4個象限，以水池邊緣相等分布的4個點(diǎn)作為入水點(diǎn)，站臺位于某一象限內(nèi)。測試前將水注入池中，水面高出站臺表面，使大鼠或小鼠不能見到站臺。加入某種不影響實(shí)驗(yàn)的物質(zhì)以使水變得不透明并將水面的顏色和動物顏色區(qū)別開。水溫控制恒定。實(shí)驗(yàn)在隔音、較暗的房間內(nèi)進(jìn)行，各種實(shí)驗(yàn)條件保持不變[7]。

目前有多種模型使用該方法測試認(rèn)知能力，并應(yīng)用于藥物研究中?？紤]到腦外傷模型會造成運(yùn)動障礙，因此為了排除運(yùn)動障礙對MWM中表現(xiàn)的影響，有學(xué)者在進(jìn)行水迷宮測試之前使用神經(jīng)功能損傷評分(neurological severity scale,NSS)等對其運(yùn)動功能進(jìn)行評定。不同研究模型損傷程度不同以及模型的自我恢復(fù)程度不同，因此MWM顯示的腦外傷模型大鼠存在認(rèn)知障礙的時間有所不同，從損傷后1周內(nèi)到1年均有報道：CHI模型大鼠損傷后1周[8]，F(xiàn)eeney's自由落體模型大鼠傷后2周[9]，F(xiàn)PI模型大鼠損傷后1周內(nèi)到8周[10-11]，CCI模型小鼠損傷后7周[12]、大鼠損傷后1年[13]?？紤]到每個實(shí)驗(yàn)室模型及行為學(xué)

方法測試操作的不一致，不同實(shí)驗(yàn)室得出的行為學(xué)結(jié)果也可能存在一些差異。

目前經(jīng)典的MWM檢測方法主要包括定向航行實(shí)驗(yàn)、空間探索實(shí)驗(yàn)(撤臺實(shí)驗(yàn))和露臺實(shí)驗(yàn)。

1.1 定向航行實(shí)驗(yàn)

平臺固定在水面下，動物在不同象限入水，用60 s或120 s探索平臺。每天訓(xùn)練2～5次，每天在同一時間進(jìn)行訓(xùn)練，一般連續(xù)訓(xùn)練2～5 d或更長時間[8-9,11-13]。訓(xùn)練的主要目的是為了使動物能夠憑空間記憶準(zhǔn)確定位平臺的位置。該實(shí)驗(yàn)記錄動物到達(dá)平臺的時間，即逃避潛伏期，用于評價動物的空間學(xué)習(xí)記憶能力。

1.2 空間探索實(shí)驗(yàn)

一般在定向航行實(shí)驗(yàn)結(jié)束后24 h進(jìn)行，也有學(xué)者在每天進(jìn)行完定向航行實(shí)驗(yàn)之后進(jìn)行一次空間探索實(shí)驗(yàn)[14]。實(shí)驗(yàn)時將平臺撤去，一般選擇平臺所在位置的對側(cè)象限為動物入水點(diǎn)。動物入水后，限時60～120 s，實(shí)時監(jiān)控記錄動物游泳軌跡。記錄限定時間內(nèi)動物進(jìn)入目標(biāo)區(qū)域(原平臺所在位置)的次數(shù)和累計(jì)時間，以及動物進(jìn)入目標(biāo)象限的時間等指標(biāo)，用于評價動物的空間工作記憶。

1.3 露臺實(shí)驗(yàn)

一般在水迷宮測試之前或測試的最后進(jìn)行[10,13]。平臺露出水面，動物入水，記錄其找到平臺的時間、游泳速度等。該指標(biāo)一般用來檢測動物是否存在影響水迷宮中表現(xiàn)的運(yùn)動障礙，進(jìn)而排除模型動物因運(yùn)動障礙對測試結(jié)果造成的影響。

除了前述經(jīng)典實(shí)驗(yàn)方法外，有些學(xué)者對方法進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母牧?，包括測試時間、檢測指標(biāo)等。經(jīng)典的水迷宮測試要用將近1周時間，有些學(xué)者為了縮短測試周期而進(jìn)行改良。改良后的測試方法只需要1 d就可以完成訓(xùn)練和測試[10]。選擇不同的入水點(diǎn)，多次入水訓(xùn)練60 s，每次訓(xùn)練間有一定的間隔時間。之后可以分別進(jìn)行露臺實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)。該方法1 d內(nèi)完成，主要測試動物的短時記憶。測試1 d后，有學(xué)者在第2天進(jìn)行反轉(zhuǎn)探索實(shí)驗(yàn)[15]，即第2天訓(xùn)練方式同第1天類似，但平臺的位置移動到原來位置的對側(cè)象限。記錄動物的逃避潛伏期、探索方式(包括直線式、趨向式)等，評價動物的認(rèn)知能力。

平臺的位置在訓(xùn)練過程中除了保持不動之外，還可以在每次訓(xùn)練時變更其在象限中的位置。經(jīng)典的方法中，平臺固定對于動物來說記憶起來相對簡單，而且在空間探索實(shí)驗(yàn)時動物的探索容易受到干擾。通過移動平臺等方式對其進(jìn)行改良，能更準(zhǔn)確地測定空間探索能力，不僅測試參考記憶能力，還測試轉(zhuǎn)換探索策略的能力。該方法在每次航行訓(xùn)練中，平臺的位置在目標(biāo)象限內(nèi)隨機(jī)變換，包括中心和水池邊緣的中間點(diǎn)、水池邊緣附近、靠近中心附近、目標(biāo)象限邊緣等。這樣在最后一次空間探索時，動物就會在目標(biāo)象限內(nèi)尋找平臺，避免動物在找不到平臺時放棄的情況發(fā)生[16]。測試時，每天進(jìn)行4次訓(xùn)練，連續(xù)5 d，選擇不同入水點(diǎn)，平臺位于目標(biāo)象限不同位置。記錄動物在目標(biāo)象限的時間和找到平臺的潛伏期作為評價指標(biāo)[17]。

除了改良測試方法外，有些研究者通過改良記錄數(shù)據(jù)或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的方法來達(dá)到自己的研究目的。例如在進(jìn)行定向航行實(shí)驗(yàn)時，連續(xù)7 d每天訓(xùn)練2次，間隔5 min。其中第1次訓(xùn)練結(jié)果反映動物對前一天訓(xùn)練結(jié)果的記憶，即長時程記憶；而第2次訓(xùn)練結(jié)果反映的是動物對5 min前訓(xùn)練結(jié)果的記憶，即短時程記憶。通過分析不同指標(biāo)的變化，達(dá)到測試動物不同類型記憶能力的目的[18]。另外也有學(xué)者在進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)時，記錄一定時間內(nèi)動物在不同區(qū)域內(nèi)的時間。之后用在不同區(qū)域的時間乘以相應(yīng)區(qū)域的權(quán)重(離平臺越近，權(quán)重越大)，計(jì)算出分值用來評定記憶能力[19]。

2 物體識別實(shí)驗(yàn)

物體識別實(shí)驗(yàn)(Object Recognition Task,ORT)是由Ennaceur等基于大鼠對新舊物體有不同的喜好而設(shè)計(jì)，用于檢測大鼠記憶的行為學(xué)方法[20]。物體識別裝置主要由一個測試盒和兩套測試物體(各2個)組成，測試物體在實(shí)驗(yàn)前經(jīng)篩選有近似的喜好程度。測試物體均足夠重，以防止動物推動。測試環(huán)境要求在隔音、避光的場所。在測試盒上方以白色光源照射使盒內(nèi)無陰影處[21]。

測試分為3個階段。①適應(yīng)期，測試第1天或前3天，每天將動物放置到測試盒中，無測試物體，讓動物自由探索5～60 min。每只動物做完后要對測試盒進(jìn)行清潔和70%酒精擦拭，以去除氣味。②訓(xùn)練期，在適應(yīng)期完成24 h后，將動物放回到測試盒中，此時盒中放置兩個相同的物體。記錄5 min內(nèi)動物探索每個物體的時間。③測試期，在訓(xùn)練期完成1～24 h后，將動物放回測試盒中，此時盒中放置一個舊物體一個新物體。測試5 min內(nèi)動物探索新舊物體的時間。計(jì)算分辨指數(shù)(分辨指數(shù)=探索新物體的時間/總探索時間)。

目前有多個腦外傷模型用該方法在腦損傷后的不同時間測試動物的認(rèn)知水平，并應(yīng)用于藥物的研究：FPI小鼠模型于傷后1周[22]，CCI小鼠模型傷后4周[23]，CHI小鼠模型于傷后1～13周[24-25]等，ORT后均顯示不同程度認(rèn)知障礙。不同實(shí)驗(yàn)室、不同的模型及損傷程度，導(dǎo)致認(rèn)知障礙出現(xiàn)的時間不一致。

3 回避實(shí)驗(yàn)

腦外傷模型涉及到包括海馬在內(nèi)的多個腦組織損傷。水迷宮實(shí)驗(yàn)主要檢測海馬相關(guān)的記憶損害，而回避實(shí)驗(yàn)檢測的認(rèn)知不依賴海馬加工處理，因此也用于腦外傷模型中評價動物的認(rèn)知功能[7]?；乇軐?shí)驗(yàn)包括被動回避實(shí)驗(yàn)和主動回避實(shí)驗(yàn)。被動回避實(shí)驗(yàn)主要分為避暗實(shí)驗(yàn)和跳臺實(shí)驗(yàn)。其中，避暗實(shí)驗(yàn)利用大鼠或小鼠趨暗的特性。實(shí)驗(yàn)裝置分為明暗兩室，明室有燈照射，暗室底部有通電銅柵，兩室間有小門連接。訓(xùn)練時將動物放置在明室，因其嗜暗的特性鉆入暗室，此時動物接受電擊獲得記憶。24 h后，記錄其300 s內(nèi)進(jìn)入暗室的次數(shù)作為錯誤次數(shù)，第1次進(jìn)入暗室的時間為步入潛伏期[26]。

另有學(xué)者使用一個分層的電腦控制的行為學(xué)方法。實(shí)驗(yàn)裝置為直徑82 cm的金屬圓臺，40 cm的透明墻，可以讓動物觀察到房間的標(biāo)記。該實(shí)驗(yàn)選在腦外傷后1周，此時運(yùn)動功能已經(jīng)恢復(fù)，不會影響行為學(xué)表現(xiàn)。本行為學(xué)測試包括3個任務(wù)。任務(wù)一為曠場實(shí)驗(yàn)(open-field test)，此時圓臺固定且不通電。

在圓臺上移動的距離代表動物對環(huán)境的適應(yīng)程度及其探索能力。任務(wù)二為被動位置回避實(shí)驗(yàn)(passive place avoidance test)，此時圓臺上有一個60°的扇形通電區(qū)域。大鼠接受4次訓(xùn)練，每次10 min，間隔10 min。記錄進(jìn)入電擊區(qū)的次數(shù)反映大鼠逃避電擊區(qū)的能力，移動的距離反映大鼠在惡劣環(huán)境下控制活動的能力。24 h后，大鼠接受密集的或間隔的主動位置回避實(shí)驗(yàn)(massed or spaced active place avoidance test)，此時圓臺以1 r/min的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，有固定的60°扇形通電區(qū)域。如果大鼠接受的是密集主動位置回避實(shí)驗(yàn)，則需要接受6次訓(xùn)練，每次10 min，間隔10 min。記錄電擊區(qū)進(jìn)入次數(shù)反映的是海馬相關(guān)的短時記憶。如果第2天仍接受6次訓(xùn)練，則第2天的第1次訓(xùn)練結(jié)果反映的是24 h的記憶維持。如果大鼠接受的是間隔的主動位置回避實(shí)驗(yàn)，則每天訓(xùn)練20 min，連續(xù)訓(xùn)練15 d[27-28]。

4 其他方法

比較常用的測試學(xué)習(xí)記憶能力的方法包括放射狀臂形迷宮(radial arm water maze,RAWM)、Lashley迷宮(Lashley maze)、Y型迷宮(Y maze)。

放射狀臂形迷宮為測試嚙齒類動物空間辨識能力的方法。提前禁食，通過在不同的臂末端放置食物，訓(xùn)練動物在迷宮中做出正確選擇得到食物。記錄動物進(jìn)入錯誤臂的次數(shù)用來評價認(rèn)知能力。有研究用該方法測試，F(xiàn)PI后4 d或25 d，均顯示動物認(rèn)知能力下降[29-30]。

Y迷宮根據(jù)動物喜歡探索的天性來測試其認(rèn)知能力。有研究在腦外傷損傷后3 d或1個月時用該方法測試動物認(rèn)知的變化[12,24]。

Lashley迷宮是一個相對比較復(fù)雜的迷宮，其中包括盲道和T選擇，需要經(jīng)過訓(xùn)練，學(xué)習(xí)正確的左轉(zhuǎn)和右轉(zhuǎn)順序才能夠完成。有研究在腦外傷后1個月內(nèi)用Lashley迷宮測試腦損傷后對認(rèn)知的影響[31]。

味覺厭新實(shí)驗(yàn)(gustatory neophobia test)利用動物在進(jìn)食時會選擇熟悉食物的特性而設(shè)計(jì)。該方法不需要任何裝置，只需要提前禁食一段時間，之后給予4種不同食物任動物選擇，其中3種為新食物。正常動物會選擇熟悉的食物，而腦損傷的動物不會表現(xiàn)出對某種食物的偏好[32]。

5 展望

隨著腦外傷基礎(chǔ)研究及治療研究的不斷深入，損傷后的認(rèn)知障礙作為其主要后遺癥之一，受到越來越多的關(guān)注。測試腦損傷后認(rèn)知障礙的行為學(xué)方法，對于腦外傷的機(jī)制研究以及藥物研發(fā)必不可少。行為學(xué)方法要滿足最大程度的模擬臨床、可重復(fù)性高、簡單易行等要求?，F(xiàn)在腦外傷研究中應(yīng)用比較多的行為學(xué)方法主要是已經(jīng)發(fā)展比較成熟的測試方案。但因?yàn)槟X外傷模型有其特殊性，有些經(jīng)典的測試認(rèn)知的行為學(xué)方法可能出現(xiàn)不適用的情況，需要操作者予以改良或配合使用其他行為學(xué)方法。例如腦外傷會引起感覺運(yùn)動功能障礙，而很多行為學(xué)方法需要動物有正常的感覺運(yùn)動功能，因此需要排除運(yùn)動功能損傷對行為學(xué)測試結(jié)果的干擾。另外，不同的腦損傷模型對腦組織的損傷部位和程度不一致，類型有彌漫性損傷和局灶性損傷，程度也有輕中重之分，適用的行為學(xué)方法以及最佳的測定時間可能都不一致。因此未來需要建立一種適用于測試腦外傷后認(rèn)知障礙的行為學(xué)方法，除了能最大程度模擬臨床外，還能夠避免損傷后運(yùn)動障礙對測試的影響，而且對于不同的損傷模型有相應(yīng)的測試方法等。

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Advance in Cognitive Behavior Assessment for Traumatic Brain Injury Animal Models(review)

MA Deng-lei,ZHANG Lan,LI Lin. Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University;Beijing Academy for Brain Disorders,Beijing 100053,China

Cognitive dysfunction is common after traumatic brain injury(TBI).TBI animal models and cognitive behavior assessments are commonly used in the mechanism and pharmacology researches.This article reviewed the advance of methods of cognitive behavior assessment on TBI animal models.

traumatic brain injury;animal models;cognitive dysfunction;behavior assessment;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.017

R651.1

A

1006-9771(2015)01-0065-04

2014-11-13

2014-12-01)

1.國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81273498)；2.北京市科技專項(xiàng)項(xiàng)目(No.Z131102002813066)。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100053。作者簡介：馬登磊(1988-)，男，漢族，河北邢臺市人，博士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)。通訊作者：李林，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)。E-mail:linli97@hotmail.com。