沈愛(ài)宗，李苑雅

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，合肥 230001；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué))

·綜述·

口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展

沈愛(ài)宗1,2，李苑雅1,2

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院，合肥 230001；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué))

滲透泵是利用半透膜內(nèi)外滲透壓差制成的控釋釋藥系統(tǒng)，有著明顯的零級(jí)釋藥特征。滲透泵給藥系統(tǒng)內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好，其釋藥行為幾乎不會(huì)被釋放介質(zhì)的pH值、胃腸蠕動(dòng)、胃內(nèi)食物等影響。目前，滲透泵制劑已經(jīng)成為臨床應(yīng)用中最為理想的一種口服控釋制劑[1]。隨著新劑型、新技術(shù)的不斷發(fā)展，滲透泵制劑的推陳出新，結(jié)構(gòu)日益完善，迄今為止已有多個(gè)產(chǎn)品上市并在臨床廣泛應(yīng)用。本文就口服滲透泵的發(fā)展歷程、釋藥機(jī)制、影響藥物釋放的因素以及現(xiàn)有制劑給予綜述。

1 滲透泵給藥系統(tǒng)的發(fā)展歷程

滲透泵制劑的報(bào)道最早見(jiàn)于1955年，Rose-Nelson 型滲透泵依靠滲透壓作為裝置的釋藥動(dòng)力。1971年，Higuch和Leeper對(duì)其結(jié)構(gòu)改進(jìn)，直接利用機(jī)體內(nèi)的水分，設(shè)計(jì)出了簡(jiǎn)便型滲透泵，這一創(chuàng)新大大簡(jiǎn)化了滲透泵裝置的結(jié)構(gòu)，精簡(jiǎn)了生產(chǎn)工藝。Higuch于兩年后申請(qǐng)了滲透泵專利[2]。

上世紀(jì)80年代，吲哚美辛滲透泵片的突釋對(duì)人消化道產(chǎn)生了強(qiáng)烈刺激，由此引發(fā)的不良反應(yīng)事件對(duì)滲透泵的研究產(chǎn)生了負(fù)面影響。但滲透泵給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)程仍然繼續(xù)向前，微孔型滲透泵(CPOP)[3]和推挽式滲透泵(PPOP)[4]這兩種新的設(shè)計(jì)相繼出現(xiàn)；1991年開(kāi)發(fā)的液體口服滲透泵系統(tǒng)[5]使?jié)B透泵劑型不再受固體藥物的局限；1998年，國(guó)外學(xué)者將速釋和緩釋兩種釋藥結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起研發(fā)了新的推-黏式滲透泵 (PSOP)。

近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者相繼推出了一些新的設(shè)計(jì)。Prabakaran 等[6]設(shè)計(jì)了上層單孔釋藥、下層體內(nèi)微孔釋藥的雙層混合孔型滲透泵制劑，這一創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了溶解性不同藥物的同步釋放。Waterman 等[7]改進(jìn)了單層滲透泵片，利用膨脹擠壓原理設(shè)計(jì)出可擠壓芯系統(tǒng)(ECS)，從此溶解度低的藥物活性成分的高劑量傳遞成為可能。有研究[8-9]利用不對(duì)稱膜即極薄而堅(jiān)硬的表層和厚海綿狀多孔的基底層，開(kāi)發(fā)了不對(duì)稱膜滲透泵控釋制劑，改善了難溶性藥物的釋放。

2 滲透泵的釋藥機(jī)制

滲透泵片口服進(jìn)入機(jī)體后，其中的滲透劑滲出并溶于介質(zhì)，在包衣膜內(nèi)外形成足夠的滲透壓差，從而將片芯中的藥液以零級(jí)釋放推出釋藥孔，完成釋藥行為。釋藥過(guò)程符合下面的公式：

(1)dm/dt=A·Lp(σ△π-△P)·Cs/h

其中：drn/dt為釋藥速率，A為包衣膜膜表面積，Lp為包衣膜對(duì)水分的滲透系數(shù)，σ為包衣膜對(duì)藥物的反射系數(shù)，△π為包衣膜內(nèi)外滲透壓差，△P為包衣膜內(nèi)外靜壓差，Cs為片芯中藥物溶液度，h為包衣膜厚度。

當(dāng)△π>>△P時(shí)，且包衣膜內(nèi)外滲透壓差足夠大時(shí)，公式(1)可簡(jiǎn)化為：

(2)dm/dt=A·K·△π·Cs/h

其中：K、△π為常數(shù)。當(dāng)Cs不變的情況下，即可獲得零級(jí)釋藥速率。

3 影響藥物釋放的因素

由公式(1)(2)可知，影響滲透泵制劑藥物釋放速率的主要因素有△P、K、Cs、h。下面將從藥物的溶解度、滲透壓、包衣膜及釋藥孔這四個(gè)方面分別進(jìn)行闡述。

3.1 藥物的溶解度 藥物本身的溶解度是影響滲透泵制劑釋藥行為的直接因素。溶解度過(guò)大或過(guò)小都不適宜制成滲透泵，通常藥物的溶解度可以通過(guò)添加一定量輔料來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.1.1β-環(huán)糊精衍生物 曹雅培等[10]利用新型滲透活性物質(zhì)磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)制備鹽酸氨溴索滲透泵片，SBE-β-CD溶液能夠產(chǎn)生足夠的滲透壓，有助于藥物的完全釋放，體外釋藥過(guò)程符合零級(jí)釋放。

3.1.2 泡騰合劑 王立等[11]利用碳酸氫鈉和檸檬酸遇水生成CO2氣體而產(chǎn)生的壓 力為穩(wěn)定持續(xù)的釋藥動(dòng)力，制備出葛根素泡騰性滲透泵控釋片，該劑型對(duì)藥物選擇性低，符合零級(jí)釋放且具有較好的體外累積釋放度。

應(yīng)該怎樣與這樣的老頭兒相處？阿爾諾總結(jié)出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)是：因?yàn)榧膊。赣H再也不能從橋那頭走到我這里來(lái)，因此，我必須走到他那里去。他給父親起了個(gè)綽號(hào)叫“流放的老國(guó)王”，他據(jù)此來(lái)解釋父親沒(méi)完沒(méi)了的回家欲望，他的不安全感，他認(rèn)識(shí)上的混亂，以及他的茫然無(wú)措與孤苦無(wú)依。阿爾諾說(shuō)：但是，作為親人，我們別忘了被流放的國(guó)王，也是國(guó)王。

3.1.3 膨脹性聚合物 吳蘅等[12]以聚氧乙烯(PEO)為載體，結(jié)合增溶劑碳酸鈉制備苯扎貝特單層滲透泵片，苯扎貝特屬于難溶性藥物，使用了盡可能少的輔料制備出的滲透泵片，體外釋藥研究表明制劑的前期釋藥過(guò)程PEO是主要影響因素，碳酸鈉主要影響釋藥后期的行為，少量的碳酸鈉有助于最終的完全釋放，恒速釋放可到12 h。

3.2 滲透壓 滲透泵控釋制劑是以包衣膜內(nèi)外足夠的滲透壓差為釋藥動(dòng)力，因此維持恒定滲透壓差是影響其釋藥過(guò)程的關(guān)鍵因素。若藥物本身的溶解度好能夠產(chǎn)生足夠的滲透壓，就不需要在藥芯中另外加入滲透活性物質(zhì)；否則，則需要加入一定量的滲透活性物質(zhì)來(lái)提高滲透壓。活性物質(zhì)的性質(zhì)、用法用量直接影響著維持零級(jí)釋放的長(zhǎng)短。

3.3 包衣膜 由于半透膜能選擇性地讓水通過(guò)，并能夠?qū)⑺幬锏娜艹鲞^(guò)程隔離在半透膜之外，因此滲透泵制劑的釋藥行為受胃腸道pH環(huán)境等因素影響較小。成膜材料的性質(zhì)、包衣膜膜厚度、增塑劑的種類和用法用量都對(duì)膜的釋藥能力有影響。

3.3.1 成膜材料 最常用的是醋酸纖維素(CA)，此外還有乙基纖維素(EC)、聚氯乙烯(PVC)等。CA乙?；潭鹊拇笮Q定了包衣膜對(duì)水滲透率的高低。通過(guò)調(diào)整CA乙?；剩梢赃_(dá)到對(duì)包衣膜的通透性以及釋藥速率的控制目的。

3.3.2 包衣膜厚度 藥物釋放的速率與滲透泵包衣膜的厚度成反比。包衣膜的厚度可以通過(guò)影響水分的滲入，進(jìn)而影響片芯和助推層的水化膨脹程度。但一定的厚度也是維持滲透泵釋藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)剛性的需要，也是保證其安全并按恒定速率釋藥的需要。包衣膜太薄，將無(wú)法承擔(dān)膜內(nèi)外高滲透壓力差，導(dǎo)致膜的破裂、藥物的突釋；包衣膜過(guò)厚則水分滲入過(guò)慢，延緩藥物的釋放，釋藥“時(shí)滯”延長(zhǎng)。通常包衣膜的厚度在200～300μm為宜[13]。

3.3.3 增塑劑的種類和用量 為了使膜的韌性增加、保持膜的完整性，通常在半透膜中添加一定量的增塑劑。加入親水性的增塑劑能加速釋藥，因?yàn)樗苄栽鏊軇┲饾u溶解，形成多孔的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物的釋放；相反，疏水性增塑劑則會(huì)降低藥物的釋放，因?yàn)槭杷栽鏊軇┎蝗?，能夠使半透膜始終保持較為緊密的結(jié)構(gòu)。當(dāng)然增塑劑的用量要在一定范圍內(nèi)，一旦超過(guò)這一范圍，半透膜的通透性反而會(huì)隨用量的增大而增大，起到相反的作用[14]。

4 口服滲透泵制劑的種類

4.1 單室滲透泵

4.1.1 初級(jí)滲透泵(EOP) 多數(shù)水溶性藥物可以通過(guò)與滲透活性物質(zhì)相結(jié)合制成片芯，涂覆半透性薄膜包衣，并在涂膜上打一適宜的釋藥孔，即可制得EOP。Khan等[16]制備的枸櫞酸乙胺嗪(DEC)滲透泵片，片芯由DEC、甘露醇、水溶性化合物組成，包衣材料選擇CA，親水性聚合物與碳酸氫鈉產(chǎn)生氣體并形成薄凝膠層，該DEC漂浮滲透泵片體外實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性較好，由于其滲透泵制劑的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

4.1.2 微孔型滲透泵 (CPOP) 在涂層材料中添加致孔劑制備出 CPOP，致孔劑屬于水溶性物質(zhì)溶解在水介質(zhì)中，形成適宜的釋藥孔，藥物通過(guò)微孔恒定釋放出來(lái)[17]。微孔型滲透泵制劑不需要物理打孔，工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，還可以有效地避免單孔釋藥因局部藥物濃度過(guò)高而引起的生理刺激性以及釋藥孔因堵塞、包衣膜破裂造成的突釋[18]。

4.2 多室滲透泵(MOP)

4.2.1 推拉式滲透泵(PPOP) PPOP由含藥層、助推層、包衣膜及釋藥孔組成，含藥層和助推層均含有滲透活性物質(zhì)。張志宏等[19]利用人工智能技術(shù)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了格列吡嗪推拉式滲透泵片，利用先進(jìn)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵參數(shù)，大大縮短了開(kāi)發(fā)時(shí)間。

4.2.2 帶有不可擴(kuò)展室的雙室滲透泵 采用此雙室滲透泵給藥系統(tǒng)一定程度上避免了飽和藥物直接釋放導(dǎo)致的局部藥物濃度過(guò)高，因?yàn)樵撗b置具有一個(gè)不可擴(kuò)展的稀釋室，飽和的藥物溶液從藥室進(jìn)入不可擴(kuò)展室，經(jīng)稀釋后再恒速釋放[20]。

4.2.3 三層滲透泵(SOTS) 在雙層滲透泵含釋藥孔側(cè)再加上一層水溶性化合物即可得到SOTS，即兩層藥物層之間夾含一層無(wú)釋藥孔的助推層。由于親水物質(zhì)在水介質(zhì)中溶解形成一層薄水凝膠層，使藥物的釋放延緩，可以通過(guò)對(duì)親水物質(zhì)層的厚度的調(diào)節(jié)，得到不同釋藥滯后時(shí)間。

4.3 口服滲透泵膠囊

4.3.1 液體型滲透泵(L-OROS) L-OROS提高了藥物的生物利用度，主要包括三種類型，即軟膠囊、硬膠囊、時(shí)滯型液體滲透泵。軟膠囊型滲透泵是在軟囊殼外依次包裹隔離層、滲透動(dòng)力層和涂膜層，釋藥孔貫穿三層，水介質(zhì)中水分通過(guò)半透膜，滲透動(dòng)力層中高分子材料遇水溶脹，將藥液推出釋藥孔從而完成釋藥行為；硬膠囊型滲透泵是在硬囊殼內(nèi)依次裝入藥液、隔離層、滲透動(dòng)力層，殼外涂覆半透性物質(zhì)，并于含藥液端物理打孔，在水介質(zhì)中，水分通過(guò)半透膜溶解囊殼后滲入滲透動(dòng)力層，高分子材料吸水膨脹，擠壓藥液從隔離層推出釋藥孔，完成藥物的釋放；時(shí)滯型液體滲透泵是在硬囊殼內(nèi)層再涂覆含安慰劑的時(shí)滯層，在安慰劑時(shí)滯層一端開(kāi)一釋藥孔，安慰劑會(huì)首先釋出，相當(dāng)于延緩了藥物的釋放，達(dá)到“時(shí)滯”效果。

4.3.2 結(jié)腸定位型滲透泵(OROS-CT) 硬囊殼中裝入一或幾個(gè)PPOP單元式結(jié)構(gòu)組成了OROS-CT，其直徑均為4 mm，囊殼外涂覆一層腸溶性包衣。腸溶性包衣不能在胃內(nèi)酸性環(huán)境中溶解，當(dāng)其進(jìn)入小腸后，在腸道較高pH值的環(huán)境下腸溶性包衣溶解、囊殼吸水釋藥，釋放出PPOP 單元，完成整個(gè)釋藥過(guò)程[21]。

4.3.3 胃內(nèi)滯留夾心滲透泵(SOPT) 在普通滲透泵內(nèi)多涂覆一層密度較低的微晶蠟，即可實(shí)現(xiàn)制劑胃中漂浮，達(dá)到胃內(nèi)滯留緩釋的效果。此外，再多涂覆一層不溶性密度較高的無(wú)機(jī)化合物，則在其釋藥行為結(jié)束后可沉入胃底并隨食物排出。方瑜等[22]對(duì)厄貝沙坦胃滯留夾芯滲透泵片的制備方法進(jìn)行研究，其體外釋放行為表明該制劑釋藥過(guò)程具有明顯的零級(jí)控釋特征。

5 展望

口服滲透泵型給藥系統(tǒng)是以包衣膜內(nèi)外滲透壓差為主要釋藥推動(dòng)力，其釋藥行為有著明顯的零級(jí)控釋特點(diǎn)，是目前比較理想和臨床應(yīng)用較為廣泛的控釋制劑。目前已經(jīng)有許多滲透泵制劑上市，在糖尿病、抑郁癥、心腦血管疾病、鎮(zhèn)痛等臨床治療中發(fā)揮著重要作用[23]。隨著我國(guó)醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，新輔料、新工藝的不斷涌現(xiàn)，國(guó)內(nèi)滲透泵制劑的自主研發(fā)、制備技術(shù)將會(huì)飛速發(fā)展。

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沈愛(ài)宗，副主任藥師，Email：sazljl@126.com

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10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.038

2014-12-01)