周 莉 王曉素

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，上海200437）

從胰腺細(xì)胞凋亡角度探討急性胰腺炎的中醫(yī)治療思路※

周 莉1王曉素2

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，上海200437）

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，過(guò)程曲折，預(yù)后兇險(xiǎn)的疾病。胰腺細(xì)胞凋亡（apoptosis，APO）是AP發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要病理生理過(guò)程，在AP的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。急性胰腺炎與細(xì)胞凋亡關(guān)系方面的研究起步較晚，許多機(jī)制未能完全闡明。提高對(duì)胰腺細(xì)胞凋亡的認(rèn)識(shí)，對(duì)于降低本病的重癥程度和病死率具有重要意義。這篇文章針對(duì)本病肝郁氣滯、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)、腑氣不通的發(fā)病特點(diǎn)，從胰腺細(xì)胞凋亡的角度探討中醫(yī)清下化瘀法治療急性胰腺炎的優(yōu)勢(shì)。

急性胰腺炎；胰腺細(xì)胞凋亡；清下化瘀法；腹痛；黃疸；嘔吐

急性胰腺炎（AP）是臨床常見(jiàn)的危重疾病，大約25%的患者為重型胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），病情兇險(xiǎn)，并發(fā)癥多，病死率高［1-2］。該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以往研究多集中在自身消化、炎癥因子、氧化應(yīng)激、微循環(huán)障礙等方面。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，參與了急性胰腺炎的組織損傷，同時(shí)也是機(jī)體一種重要的自身保護(hù)機(jī)制。急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，過(guò)程曲折，預(yù)后兇險(xiǎn)的疾病。胰腺細(xì)胞凋亡（apoptosis，APO）是AP發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要病理生理過(guò)程，在AP的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用［3］。

1 細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)

急性胰腺炎的嚴(yán)重程度與腺泡細(xì)胞壞死、凋亡程度及兩者之間的平衡密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是指細(xì)胞接受某種信號(hào)或受到某些因素刺激后為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動(dòng)性消亡過(guò)程，屬于細(xì)胞的自殺性死亡。1995年Kaiser等［4］用不同方法誘導(dǎo)了4種大鼠的ANP模型和1種AEP模型，提出“胰腺炎癥狀嚴(yán)重的程度與胰腺細(xì)胞凋亡的發(fā)生率呈負(fù)性相關(guān)”的假說(shuō)，此后細(xì)胞凋亡成為AP研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年研究認(rèn)為細(xì)胞凋亡參與AP的發(fā)病機(jī)制有兩種：一種是受基因調(diào)控，另一種是受非基因調(diào)控，基因調(diào)控又分為直接調(diào)控和間接調(diào)控［5］，但具體的調(diào)控機(jī)制尚未闡明。細(xì)胞凋亡調(diào)控基因中最受關(guān)注的就是Bcl-2家族，其中Bcl-2為凋亡抑制基因，Bax為促凋亡基因，兩者間相互作用調(diào)控細(xì)胞凋亡［6］。目前已知的最強(qiáng)凋亡抑制因子Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成員之一，其通過(guò)調(diào)控AP患者外周血中性粒細(xì)胞的凋亡延遲作用參與AP進(jìn)程中胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡［7］。Caspase是哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其家族中重要的凋亡執(zhí)行者之一Caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的主要效應(yīng)因子，它的活化標(biāo)志著凋亡進(jìn)入了不可逆階段。主要定位于線粒體的caspase-8參與細(xì)胞凋亡的起始，主要介導(dǎo)由受體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［8］。細(xì)胞凋亡與炎癥因子、氧自由基、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，相互作用，相互影響，針對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，可達(dá)到治療AP的目的。

2 胰腺炎的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

急性胰腺炎從廣義而論，有細(xì)菌性的、非細(xì)菌性的，一般是指消化酶被激活后胰腺及周圍組織、器官自身消化所引起的炎癥。近年來(lái)其發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重危害著人們的健康和生命。在歐美地區(qū)急性胰腺炎的發(fā)生多與酗酒有關(guān)，而在亞洲地區(qū)，特別是我國(guó)，則以膽道疾病引發(fā)的胰腺炎最為多見(jiàn)［9］。

重癥急性胰腺炎過(guò)程中伴隨著胰腺組織的大量壞死和少量凋亡，壞死能引起機(jī)體強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，而凋亡是對(duì)機(jī)體的保護(hù)性反應(yīng)，因此應(yīng)用藥物能否有效促進(jìn)胰腺細(xì)胞凋亡，減輕胰腺組織病理?yè)p傷，提高SAP的預(yù)后，是一個(gè)亟待解決的重要問(wèn)題。生長(zhǎng)抑素（SS）及其類似物（Octreotide）具有抑制胰酶合成、分泌的作用，也有誘導(dǎo)損傷的胰腺細(xì)胞凋亡以減輕炎癥反應(yīng)的作用，SS通過(guò)凋亡調(diào)控基因p53的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡，Octreotide通過(guò)p53的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡［10］。糖皮質(zhì)激素具有抑制胰腺細(xì)胞凋亡、減輕AP病變嚴(yán)重程度的作用。張氏［11］在大鼠造模完成和12 h后分別予地塞米松（2 mg/kg）治療，發(fā)現(xiàn)治療組大鼠腺泡細(xì)胞凋亡指數(shù)和Bax表達(dá)水平顯著升高，提示地塞米松在治療SAP時(shí)除了抗炎作用外，還可誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞凋亡，改善病情。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）可保護(hù)多種動(dòng)物的消化道黏膜、肝、心肌、腎等臟器的急性損傷，倪氏［12］通過(guò)實(shí)驗(yàn)提出HGF能夠間接促進(jìn)AP時(shí)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞壞死，減輕炎癥的假設(shè)。

3 胰腺炎的中醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性胰腺炎輕癥屬“胃脘痛”、“腹痛”、“脅痛”、“嘔吐”等范疇，重癥則屬“結(jié)胸”、“厥逆”范疇。歷代主要認(rèn)為本病多由感受六淫之邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、膽石蟲(chóng)積或創(chuàng)傷等因素，引起邪阻氣滯，肝膽不利，濕熱郁結(jié)，積滯中焦而發(fā)。本病最先出現(xiàn)的常見(jiàn)證候?yàn)楦斡魵鉁C、肝膽濕熱之證和胃腸熱結(jié)之證。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AP起因熱、濕、水、氣、瘀等諸邪壅阻于胰、肝、膽、胃、脾、腸等臟腑，至氣血運(yùn)行不利，壅滯失通，引發(fā)痛、嘔、脹、閉、發(fā)熱等癥狀，故治療上則以通導(dǎo)為大法?！秱摗酚性疲骸鞍l(fā)汗不解，腹?jié)M痛者，急下之，宜大承氣湯”；“結(jié)胸?zé)釋?shí)，脈沉而緊，心下痛，按之石硬者，大陷胸湯主之”；“從心下至少腹，硬滿而痛，不可近者，大陷胸湯主之”；《金匱要略》中所載：“按之心下滿痛者，此為實(shí)，當(dāng)下之，宜大柴胡湯”等，對(duì)后世醫(yī)家臨床辨證施治影響很大，其所載之方至今仍為治療急性胰腺炎的常用方、基本方。

中醫(yī)藥在急性胰腺炎中的治療作用，越來(lái)越引起社會(huì)的關(guān)注，中藥能通過(guò)降低血管通透性、抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化、清除內(nèi)毒素，有效地降低急性胰腺炎的死亡率，提高治愈率。單味中藥較多為大黃、芒硝、丹參、山楂等；中成藥以復(fù)方丹參針和清胰利膽沖劑居多，給藥途徑以灌腸、鼻飼、外敷、中成藥注射等為主。大量臨床實(shí)踐證明基本經(jīng)方的不同加減及單味中藥的不同給藥途徑的應(yīng)用，均可以取得顯著的療效。

針對(duì)其肝郁氣滯、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)、腑氣不通的發(fā)病特點(diǎn)，根據(jù)“六腑以通為用”的原則，臨床上治療AP應(yīng)以通里攻下為基本原則，同時(shí)結(jié)合病人的具體情況辨證論治，輔以舒肝理氣，或清熱利濕，或健脾和胃，或調(diào)理氣血。如通腑方［13］由生大黃、芒硝、柴胡、桃仁等中藥組成，此方諸藥和劑，君臣有序，相與宣攝，相需為用，有“氣舒”、“熱散”、“腑通”、“瘀化”之功效。實(shí)驗(yàn)研究表明通腑方可明顯上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)AP時(shí)腺泡細(xì)胞凋亡，減輕胰腺組織病理?yè)p害，減緩AP進(jìn)一步發(fā)展。

4 清下化瘀法治療優(yōu)勢(shì)

急性胰腺炎發(fā)病，傳變極快，氣、濕、熱結(jié)聚不散則肉腐血敗成膿，即所謂“邪熱熾盛，郁火熏蒸，血液膠凝”（《重訂通俗傷寒論》）、“伏火郁蒸血液，血被熬成瘀”（《重訂廣溫?zé)嵴摗罚?。在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中，氣滯、濕熱、熱結(jié)皆可成毒，而毒的形成又可引發(fā)“熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”的一系列病機(jī)演變，血瘀及熱毒是AP發(fā)生發(fā)展的必然結(jié)果，是氣滯、濕熱和熱結(jié)演變的必然趨勢(shì)。

清下化瘀法就是以清下為主，即去苑陳痤法，使毒邪瘀濁從大便而出，保持腸內(nèi)的清潔，又佐以活血理氣法，諸法合用，推陳致新，使氣郁、熱結(jié)、腑實(shí)、瘀滯等邪得散。通下藥中如大黃，大黃素是中醫(yī)治療胰腺炎的主藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂有“蕩滌胃腸，攻下瀉火，清熱解毒”之功，性寒味苦，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)。具有促凋亡作用，從而起到抑制炎癥介質(zhì)的釋放，防止瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善胃腸道功能紊亂，減少腸道細(xì)菌移位，解除膽道括約肌痙攣，保護(hù)胰外器官，促進(jìn)胰腺的修復(fù)與再生。顧氏［14］分別于造模后1 h、12 h給大鼠腹腔注射大黃素2.3 mg/kg，24 h后測(cè)血清TNF-α、IL-6，并取胰腺組織作病理學(xué)檢查，結(jié)果提示大黃素可以誘導(dǎo)急性胰腺炎腺泡細(xì)胞凋亡，尤其在急性胰腺炎早期更明顯?！秱摗返拇蟪袣鉁纱簏S、芒硝、厚樸、枳實(shí)組成，為瀉法代表方劑，有通里攻下、疏通氣機(jī)之功效。實(shí)驗(yàn)研究表明［15-16］大承氣湯具有一定抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡的作用，從而減輕病理?yè)p害?；钛鏊?，如紅藤，性平味苦，歸大腸經(jīng)，有清熱解毒、活血止痛之功效，《本草圖經(jīng)》謂有“攻血，治血塊”；赤芍，味苦微寒，《本草經(jīng)疏》謂其“入肝家血分，故主邪氣腹痛”，具有改善血液流變性，降低血液粘稠度，增加胰腺血流量及組織灌注量，減輕胰腺水腫；對(duì)抗凝血，促進(jìn)纖溶，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)障礙；調(diào)控炎性因子，抑制炎性反應(yīng)，減輕組織損傷；抑制胰腺外分泌，降低胰管內(nèi)壓；增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減少胰組織過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）的含量，從而糾正氧化、抗氧化平衡失調(diào)，清除氧自由基；阻止鈣內(nèi)流等作用。川芎嗪［17］是從傘形科植物川芎中提取的一種生物堿單體4-甲基吡嗪，其可以抑制IL-6、TNF-α、CRP等表達(dá)，上調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)急性水腫型胰腺炎胰腺細(xì)胞凋亡。梁氏［18］采用活血清解湯（主要成分有丹參、赤芍、大黃、枳實(shí)、芒硝、柴胡、桃仁、黃連、黃芩等）治療AP，檢查血淀粉酶、TNF-α、IL-1、IL-10，得出活血清解湯不僅能多水平參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，阻斷炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，還能誘導(dǎo)胰腺腺泡的凋亡，減輕胰腺組織的病理?yè)p害。

綜上所述，胰腺細(xì)胞凋亡在急性胰腺炎的發(fā)展轉(zhuǎn)歸上起著重要作用，中醫(yī)藥治療胰腺炎及防治并發(fā)癥已成為理想的選擇。至于中醫(yī)中藥對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)理的探討仍有待我們進(jìn)一步去研究。

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To Explore the Traditional Chinese Medicine Treatment for Acute Pancreatitis from the View of Apoptosis of Pancreatic Cells

ZHOU Li1，WANGXiaosu2
（Department of Gastroenterology，Yueyang Hospital of Integrated Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai200437，China）

Acute pancreatitis（AP）is a disease with characteristics of a complex pathogenesis，a tortuous process，and a dangerous prognosis.Cell apoptosis（APO）is an important pathophysiological process in the development process of AP.It plays an important role in the occurrence and development of AP.The study on relationship between acute pancreatitis and apoptosis is relatively late.Many mechanisms have not been completely clarified.To improve the understanding of the pancreatic cell apoptosis has great importance to reduce the severity and mortality rate of this disease.This paper discussed the advantages of treatment of acute pancreatitis from the view of apoptosis of pancreatic cell by cleaning and removing blood stasis according to its characteristics of heat and air obstruction of internal organs.

acute pancreatitis；apoptosis of pancreatic cells；cleaning and removing blood stasis method；abdominal pain；jaundice；vomiting

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.14.001

1672-2779（2015）-14-0001-03

：蘇玲本文校對(duì)：方盛泉

2015-06-11）

上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科研項(xiàng)目基金資助（No：zxyk-1213）