陳　凱(綜述)，曲秀芬(審校)，尹德春(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

鎂離子與心律失常的研究進(jìn)展

陳凱△(綜述)，曲秀芬※(審校)，尹德春(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：鎂在心血管疾病中具有保護(hù)作用，給予鎂劑治療可減少心律失常的發(fā)生。但鎂不同于其他抗心律失常藥，鎂通過(guò)復(fù)合于其他離子通道，改變其方式而發(fā)揮作用，且在免疫缺陷中起到第二信使的作用。而α1腎上腺素受體可刺激心肌細(xì)胞釋放鎂離子，介導(dǎo)鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)，但其在心律失常發(fā)生、發(fā)展中的具體機(jī)制尚不清楚。明確鎂離子相關(guān)發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)臨床治療甚為重要。

關(guān)鍵詞：心律失常；鎂離子；α1腎上腺素受體

心律失常的發(fā)生機(jī)制及其治療,一直以來(lái)都是心血管領(lǐng)域的一大難題。其發(fā)病率高，發(fā)病突然，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存率。Del Gobbo等[1]發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥者室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)病率明顯高于血鎂正常者。臨床證據(jù)支持鎂離子在心血管疾病治療中具有保護(hù)作用[2-5]，然而對(duì)這種保護(hù)作用機(jī)制了解甚少[3,6-7]。以往的研究證實(shí)，腎上腺素持續(xù)刺激心肌細(xì)胞與心律失常的發(fā)生相關(guān)[8]。腎上腺素刺激能引起各種組織釋放鎂離子，大部分試驗(yàn)集中在腎上腺素或異丙腎上腺素作用于β腎上腺素受體(adrenergic receptor，AR)的研究[8-10]。然而,作用于β-AR的兒茶酚胺也能刺激α1-AR。Zehender等[11]報(bào)道，刺激α1-AR也會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞鎂離子的再分布及室性心律失常的發(fā)生。現(xiàn)就鎂離子在心律失常發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1鎂離子與心律失常的發(fā)生機(jī)制

鎂離子在機(jī)體內(nèi)的含量?jī)H次于鈉、鉀、鈣，是機(jī)體內(nèi)含量位于第4位的陽(yáng)離子。成人體內(nèi)含鎂量為0.823～1.234 mol，其中50%存在于骨骼，45%在細(xì)胞內(nèi)液，細(xì)胞外液僅占5%，細(xì)胞外液中鎂離子濃度為17～20 mmol/L，是發(fā)揮作用的主要部分[12]。就細(xì)胞而言，體內(nèi)的鎂離子60%～80%存在于線粒體內(nèi)，少量?jī)?chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞內(nèi)游離鎂離子濃度約為0.7 mmol/L[13]。鎂離子參與人體多種重要生命過(guò)程，涉及細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)及核酸的合成、糖及脂肪的代謝、離子通道的調(diào)控及神經(jīng)-肌肉偶聯(lián)系統(tǒng)的興奮性，并在許多酶的反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[14]。鎂離子還與許多常見(jiàn)病、多發(fā)病的發(fā)生及預(yù)防有密切關(guān)系。在對(duì)心律失常的研究中發(fā)現(xiàn)，鎂離子缺乏可引起多種心律失常(如室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等)[2]。由抗心律失常藥物引起心律失常時(shí)，應(yīng)用鎂劑同樣獲得了治療效果，并發(fā)現(xiàn)α1-AR參與鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)[10]。但鎂離子不同于其他類抗心律失常藥物，它們的作用靶點(diǎn)、通道、機(jī)制均相對(duì)明確，而鎂離子發(fā)揮作用的機(jī)制卻較為復(fù)雜、多樣，鎂離子通過(guò)復(fù)合于其他離子通道，影響、改變其方式而發(fā)揮作用。大量的試驗(yàn)研究以及流行病學(xué)指出，鎂離子在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色，在人類受試者中，低鎂血癥常與鈉、鉀和鈣等電解質(zhì)失衡有關(guān)；不良飲食習(xí)慣導(dǎo)致的鎂離子缺乏以及異常的鎂離子代謝在不同形式的心臟病中均發(fā)揮著重要作用(如缺血性心臟病、充血性心力衰竭、心臟性猝死、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常和糖尿病等)[15]。

1.1鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

1.1.1鈉離子/鎂離子交換Gunther等[16]在20世紀(jì)80年代用阿米洛利(鈉離子/鎂離子交換通道阻滯劑)對(duì)雞血紅細(xì)胞進(jìn)行的試驗(yàn)首次證明了動(dòng)物細(xì)胞膜上存在鈉離子依賴的鈉離子/鎂離子交換[3]。其后，許多試驗(yàn)均證實(shí)了人細(xì)胞膜上也存在鈉離子依賴的鈉離子/鎂離子交換[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鈉離子/鎂離子交換的激活與環(huán)腺苷酸介導(dǎo)的磷酸化相關(guān)[3]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿米洛利可抑制鈉離子/鎂離子交換，而胞質(zhì)內(nèi)的鈉離子和鈣離子可調(diào)節(jié)鈉離子/鎂離子交換[18]。

1.1.2瞬時(shí)受體電位通道M型(melastatin-related transient receptor potential,TRPM)TRPM是一類非選擇陽(yáng)離子通道，根據(jù)其結(jié)構(gòu)同源性將其分為8種，主要調(diào)控鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)的通道為TPRM6和TPRM7，其中TPRM6主要分布于腎臟遠(yuǎn)曲小管、十二指腸、結(jié)腸上皮組織等部位，介導(dǎo)細(xì)胞外鎂離子內(nèi)流，在維持鎂離子穩(wěn)態(tài)方面意義重大；TPRM7主要分布在心臟、腦、肝臟及脾臟等部位，其中在心臟中表達(dá)最高，也是心肌細(xì)胞鎂離子的介導(dǎo)受體[19]。2001年，F(xiàn)leig團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了TPRM7在鎂離子積累和細(xì)胞增長(zhǎng)中的作用[20-21]。隨后Takezawa等[22]證實(shí)，TPRM7對(duì)鎂離子的調(diào)控受磷脂酰肌醇(phosphatidylinosital biphosphate，PIP2)的調(diào)控，并發(fā)現(xiàn)PIP2對(duì)TRPM7的調(diào)控受環(huán)腺苷酸的影響。2008年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抑制磷脂酶C(phospholipase C，PLC)可引起PIP2的水解減弱，進(jìn)而誘發(fā)TPRM7通道激活[23-24]。研究還特別指出，抑制PLC或增加外源性PIP2也會(huì)激活TRPM7，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在其調(diào)控中需要腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的存在[24]。但這些試驗(yàn)均提出細(xì)胞膜TRPM7的激活需要游離鎂離子的存在，因此認(rèn)為PIP2/PLC對(duì)TRPM7的調(diào)控是通過(guò)PLC激活PIP2水解來(lái)實(shí)現(xiàn)的[23]。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胞外鎂離子濃度升高、pH值升高和滲透壓升高時(shí)，鎂離子與TPRM7的親和力均減弱；當(dāng)TPRM7下調(diào)時(shí)，也觀察到了鎂離子內(nèi)流減少的現(xiàn)象[25]。

1.1.3鈣離子/鎂離子交換大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)鎂離子缺乏能夠誘導(dǎo)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，氧自由基、致炎物質(zhì)及生長(zhǎng)因子的釋放，心肌細(xì)胞膜通透性和運(yùn)輸過(guò)程的改變；鎂離子和鈣離子對(duì)心肌收縮力的相反作用可能是由于兩者競(jìng)爭(zhēng)心肌收縮蛋白(如肌鈣蛋白C、肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白等)相同的結(jié)合位點(diǎn)[26]。鎂離子又稱天然的鈣通道阻滯劑，不僅可抑制鈣離子內(nèi)流，而且是腺苷酸環(huán)化酶的激活劑，可使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸生成增多，從而引起血管擴(kuò)張，改善外周循環(huán)[1]。鎂可以激活鈣泵，使鈣從細(xì)胞內(nèi)泵出，其作用可能依賴鈣離子/鎂離子交換通道。研究發(fā)現(xiàn)，在低鈉及鈉通道阻滯劑作用下，細(xì)胞依然能夠利用鈣離子促進(jìn)鎂離子外排，提示鈣離子/鎂離子交換為非依賴鈉離子的通道蛋白[27]。

1.2鎂離子與鈉離子/鉀離子-ATP酶現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鎂離子能催化或激活體內(nèi)325種酶，特別是與能量代謝相關(guān)的酶，作為重要的輔助因子，鎂離子可以穩(wěn)定機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)和電生理學(xué)的功能[28]。夏金青[29]在對(duì)心肌梗死患者溶栓后發(fā)生心律失常的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)鎂的患者心律失常的發(fā)生率降低。鎂離子可保護(hù)溶栓后心律失常的發(fā)生，而這一保護(hù)機(jī)制在于鎂離子是鈉離子/鉀離子-ATP酶系統(tǒng)的激活因子，能維持細(xì)胞內(nèi)外離子的通透性，缺鎂時(shí)心肌細(xì)胞膜上鈉離子/鉀離子-ATP酶受到抑制，造成細(xì)胞內(nèi)缺鉀，影響心肌細(xì)胞膜的靜息電位，促發(fā)差異傳導(dǎo)及折返形成，增加心律失常的發(fā)病率[30]，而補(bǔ)鎂可激活鈉離子/鉀離子-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度增加，保持細(xì)胞內(nèi)高鉀離子狀態(tài)，維持細(xì)胞膜的正常生理功能。同時(shí)，補(bǔ)鎂引起細(xì)胞內(nèi)鈉離子降低，細(xì)胞膜鈉離子/鈣離子交換降低，抑制鈣離子內(nèi)流，可減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載的發(fā)生，維持正常心肌電生理，恢復(fù)合理的心肌極化狀態(tài)[28]。

1.3鎂離子與α1-ARSheridan等[31]發(fā)現(xiàn)，α- AR阻斷劑酚妥拉明和哌唑嗪可降低心肌缺血時(shí)室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)和室性自發(fā)性心律的發(fā)生率，相反α-AR激動(dòng)劑可增強(qiáng)心肌缺血時(shí)心律失常的發(fā)生率，提示α-AR興奮與心律失常的發(fā)生有關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素刺激能引起各種組織釋放鎂離子，大部分試驗(yàn)集中在腎上腺素或異丙腎上腺素作用于β-AR的研究[8，10，32]。然而,作用于β-AR的兒茶酚胺也能刺激α1-AR。Barfell等[33]證實(shí)，刺激α1-AR能引起肝臟細(xì)胞鎂離子的外排，這一過(guò)程與糖的排出相關(guān)。α1-AR廣泛分布于機(jī)體的各種器官、組織和細(xì)胞中，并介導(dǎo)多種生理效應(yīng)(如血管收縮、糖原分解、心臟變時(shí)變力作用等)。α1-AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體，目前國(guó)際上將其分為α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR 3種亞型[34]。它們分別由人類染色體8、5q33和20p13三種不同的基因編碼[35]，α1-AR通過(guò)Gq/11蛋白(G蛋白的一種亞型)激活PLC，使質(zhì)膜上的PIP2分解為三磷酸肌醇和三酰甘油。三磷酸肌醇可引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，三酰甘油與鈣離子結(jié)合激活蛋白激酶C，磷酸化特異性靶蛋白，其可激動(dòng)ATP敏感性鉀離子通道。正常心肌細(xì)胞鉀離子通道是關(guān)閉的，其開(kāi)放可引起心肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期大量鉀離子外流，使膜電位復(fù)極加速，鈣離子通道失活，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，甚至使細(xì)胞失去興奮性，進(jìn)而增加心律失常發(fā)病率。已有研究證實(shí)，α1-AR興奮后可調(diào)控心肌細(xì)胞上多種電流的大小，如L-型鈣通道電流、瞬時(shí)外向鉀電流、鈉-鉀泵電流、鉀離子通道等[36-37]。另外，三類α1-AR激活PLC的效力不同，Sheridan等[31]首先報(bào)道，α1A-AR更易激活PLC，生成更多三磷酸肌醇，而α1A-AR主要分布于心肌細(xì)胞，這就增加了心律失常的發(fā)生率。α1-AR激動(dòng)劑很少在心肌缺血前誘發(fā)心律失常，但可使心肌缺血后心律失常發(fā)生率增加，說(shuō)明在心肌缺血時(shí)，α1-AR反應(yīng)性增強(qiáng)[36]。抑制PLC或增加外源性PIP2將激活TRPM7的運(yùn)行，增加胞內(nèi)鎂離子，抑制心律失常的發(fā)生。因此認(rèn)為，α1-AR激動(dòng)劑通過(guò)激活PLC，促進(jìn)PIP2的分解，進(jìn)而抑制TRPM7對(duì)鎂離子的激動(dòng)；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鎂離子的減少將會(huì)抑制鈉離子-鉀離子-ATP酶，使心肌細(xì)胞膜鉀離子外流，心肌細(xì)胞自動(dòng)除極化增加，自律性增強(qiáng)；鈉離子-鉀離子-ATP酶的抑制使細(xì)胞內(nèi)鈉離子增加，激活鈉離子/鈣離子交換，增加鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載。當(dāng)然，α1-AR和鎂離子及心律失常的發(fā)生機(jī)制還不清楚，目前只是發(fā)現(xiàn)了PIP2與TRPM7相關(guān)，但α1-AR和鎂離子是否經(jīng)過(guò)這一途徑聯(lián)系在一起還有待進(jìn)一步研究[11]。

1.4 鎂池以前的研究普遍認(rèn)為細(xì)胞膜對(duì)鎂離子通透性極差，鎂離子在細(xì)胞內(nèi)高濃度積聚，不容易受各種激素或代謝條件變化影響，然而現(xiàn)在這一觀念被推翻了，不同的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)說(shuō)明激素或者代謝刺激能使大量的細(xì)胞內(nèi)鎂離子外移[38]。在休息狀態(tài)下，大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞保持基本鎂離子含量不變，甚至當(dāng)細(xì)胞外的鎂離子濃度變化時(shí)，基本水平仍保持不變[3]。刺激心肌細(xì)胞可引起鎂離子轉(zhuǎn)移，而刺激不同的AR(α1、β)可引起細(xì)胞鎂離子不同變化[39]。由此便產(chǎn)生了一個(gè)重要的問(wèn)題，即是否不同刺激使鎂離子在不同“空間”轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)證據(jù)表明，β-AR激動(dòng)劑可刺激心肌細(xì)胞，并且觀察到其可引起細(xì)胞內(nèi)鎂離子從大劑量開(kāi)始逐步縮小外排，提示細(xì)胞內(nèi)鎂池存在逐步耗竭的過(guò)程[11]。α1-AR激動(dòng)后調(diào)動(dòng)鎂離子主要來(lái)自于網(wǎng)狀池，α1-AR的刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞鎂離子重新分配，伴隨發(fā)生鎂離子外排[39]。2011年，Romani[3]在細(xì)胞內(nèi)觀察到與蛋白質(zhì)高度親和力的鎂池、與ATP-鎂離子結(jié)合的鎂池、與2,3-二磷酸甘油酸結(jié)合的鎂池以及與血紅蛋白結(jié)合的鎂池。Howarth等[32]發(fā)現(xiàn)，腎上腺素在肝細(xì)胞上產(chǎn)生了相當(dāng)于α1和β受體刺激所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移，由此進(jìn)一步支持不同腎上腺素能刺激可能從兩個(gè)不同的細(xì)胞池調(diào)動(dòng)鎂離子的這種概念。

2鎂離子的第二信使作用

第二信使在生物學(xué)里是胞內(nèi)信號(hào)分子，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第二信使包括環(huán)腺苷酸、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷、三磷酸肌醇、二酰甘油、鈣離子等。鎂離子是否像鈣離子一樣在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起第二信使的作用一直存在爭(zhēng)議。但最近，Li等[40]證實(shí)，鎂離子在免疫缺陷中可以起到第二信使的作用，并指出缺鎂引起的缺鉀，直接補(bǔ)鉀無(wú)效。細(xì)胞內(nèi)鎂離子能夠抑制低氧心肌細(xì)胞鉀離子外流，并對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)高鉀及心肌細(xì)胞膜的正常興奮性有一定意義，而細(xì)胞外鎂離子對(duì)防止心肌缺血再灌流引起的鈣超載有一定的作用。鎂離子可作用于鈉、鉀、鈣通道，發(fā)揮作用，如低鎂血癥時(shí)，鈉、鉀、ATP酶活性降低，引起細(xì)胞外鉀離子在心肌舒張期不易泵入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度降低；另一方面，低鎂使腎臟及腸道排鉀增多，腎保鉀功能減退，從而影響心肌細(xì)胞的電穩(wěn)定性，形成惡性心律失常[41]。這些都表明鎂離子具有第二信使的作用。

其實(shí)早在1974年，Lostroh和Krahl[42]就提出了鎂離子是胰島素反應(yīng)的第二信使這一概念，并認(rèn)為鎂離子作為胰島素反應(yīng)的第二信使發(fā)揮傳遞磷酸化信號(hào)的作用，進(jìn)而發(fā)揮胰島素降低血糖的作用。在過(guò)去的幾年中，雖然對(duì)鎂離子的整體理解領(lǐng)域仍落后于對(duì)其他離子(如：鈣離子、氫離子、鉀離子和鈉離子)的理解，但對(duì)細(xì)胞膜及細(xì)胞器鎂離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究都取得重大進(jìn)展。目前對(duì)于鎂離子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)也有了更好的理解，并且提供了新的工具用來(lái)研究細(xì)胞生理和病理?xiàng)l件下鎂離子的各種功能變化[3]。這都有助于證實(shí)鎂離子的第二信使作用。

3小結(jié)

鎂離子在心律失常的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其對(duì)心律失常的治療作用不可忽視。未來(lái)鎂制劑治療心律失常將會(huì)成為必然的趨勢(shì)，鎂制劑的研發(fā)也必不可少。同時(shí)，α1-AR對(duì)于心肌細(xì)胞鎂離子外排及細(xì)胞間鎂離子再分布的作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。從這兩點(diǎn)突破，無(wú)論是對(duì)于探究心律失常的發(fā)病機(jī)制還是抗心律失常藥物的研發(fā)都具有深遠(yuǎn)意義。

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The Research Progress of Magnesium Ion with Cardiac Arrhythmias

CHENKai，QUXiu-fen.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Current studies confirm that magnesium has a protective role in cardiovascular disease,and magnesium therapy may reduce arrhythmias.But unlike other antiarrhythmic drugs,magnesium combines with other ion channels,affects the way and plays its function,and can act as second messengers in the immune defect.Research also found that the release of alpha 1 adrenergic receptors can stimulate cardiomyocytes to release magnesium ions,and mediate magnesium transfer,however its specific mechanisms in the occurrence and development of arrhythmia is not clear.Clarifying the magnesium-related pathogenesis is very important for guiding the clinical treatment.

Key words：Arrhythmia； Magnesium ion； Alpha1-adrenergic receptor

收稿日期：2015-03-19修回日期：2015-05-25編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：黑龍江省應(yīng)用技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)計(jì)劃(GC13C203)；黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(2013025)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.007

中圖分類號(hào)：R541.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4242-04