閆曉東，石　英(綜述)，陳德喜，郭洪亮(審校)

(　1.山東省腫瘤醫(yī)院外科四病區(qū)，濟(jì)南 250117； 2.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250022；

3.北京市肝病研究所，北京 100069)

p53凋亡刺激蛋白2與腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡

閆曉東1,2△，石英3(綜述)，陳德喜3，郭洪亮1※(審校)

(1.山東省腫瘤醫(yī)院外科四病區(qū)，濟(jì)南 250117； 2.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250022；

3.北京市肝病研究所，北京 100069)

摘要：p53凋亡刺激蛋白2(ASPP2)是ASPP家族的一個(gè)重要成員，能夠通過(guò)對(duì)細(xì)胞促凋亡靶基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。另外，ASPP2與自噬也具有一定的關(guān)系，它能通過(guò)提高p53通路介導(dǎo)的自噬來(lái)誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡增加，從而達(dá)到抑制和殺滅腫瘤的作用。在肝癌細(xì)胞中，ASPP2過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)p53誘導(dǎo)的自噬調(diào)節(jié)蛋白(DRAM)介導(dǎo)的自噬對(duì)肝癌細(xì)胞的促凋亡作用。DRAM的發(fā)現(xiàn)使p53與自噬之間建立了聯(lián)系，也進(jìn)一步豐富了ASPP2的功能機(jī)制，這也為腫瘤的基因治療提供了新的思路。

關(guān)鍵詞：腫瘤；p53凋亡刺激蛋白2；自噬；細(xì)胞凋亡

p53凋亡刺激蛋白(apoptosis stimulating protein of p53，ASPP)是英國(guó)科學(xué)家盧欣教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在2001年發(fā)現(xiàn)的，其家族成員ASPP2能特異性增強(qiáng)p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[1]。細(xì)胞自噬發(fā)生在包括腫瘤在內(nèi)的多種病理生理狀態(tài)中[2]，自噬的不同階段對(duì)細(xì)胞功能狀態(tài)的影響也呈現(xiàn)多樣性[3-4]。在腫瘤發(fā)生的最初階段，自噬可抑制其發(fā)生、發(fā)展，而在腫瘤處于缺血缺氧的情況下，自噬又可作為一種保護(hù)機(jī)制[5]。已有研究揭示，在細(xì)胞生長(zhǎng)、自噬、凋亡以及損傷應(yīng)激等一系列的生理反應(yīng)中，ASPP2 作為一種重要的調(diào)節(jié)因子參與其中，因此它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療方面具有重要意義[6]。現(xiàn)就ASPP2的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞自噬及凋亡的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1ASPP2的結(jié)構(gòu)和功能特征

ASPP2是一種與p53相關(guān)的功能蛋白質(zhì)，它的功能氨基酸序列是一段在N端截?cái)嗟?3BP2功能單位[7]。正常細(xì)胞中，ASPP2主要在胞質(zhì)及核周部位表達(dá)，在線粒體和核內(nèi)也會(huì)有少量的表達(dá)，但當(dāng)細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡時(shí)，ASPP2會(huì)在細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象[1]。ASPP2 N端的類(lèi)泛素樣折疊與其誘導(dǎo)和促進(jìn)p53凋亡、轉(zhuǎn)錄的功能密切相關(guān)[8]。組成ASPP2氨基酸序列的重要功能性結(jié)構(gòu)域主要包括Pro結(jié)構(gòu)域、4個(gè)錨蛋白重復(fù)序列和SH3結(jié)構(gòu)域。ASPP2主要通過(guò)Ank-SH3結(jié)構(gòu)域發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞周期活動(dòng)或凋亡的作用，4個(gè)錨蛋白重復(fù)序列和SH3結(jié)構(gòu)域是ASPP2與p53、p63以及p73結(jié)合的部位；結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，ASPP2的特殊結(jié)構(gòu)使其具有獨(dú)特的功能，ASPP2可與p53、p63以及p73特異性地結(jié)合，并增強(qiáng)它們下游促凋亡靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而刺激p53家族中各成員的促細(xì)胞凋亡功能，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展階段起著重要的抑制作用[9]。ASPP2把細(xì)胞接受的各種應(yīng)激信號(hào)進(jìn)行整合，通過(guò)不同的方式對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中就包括對(duì)自噬的調(diào)節(jié)，作為ASPP2的一種新的功能機(jī)制，其對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)功能越來(lái)越被人們所認(rèn)知。

2自噬與腫瘤的關(guān)系

2.1自噬對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響細(xì)胞自噬是細(xì)胞對(duì)其自身結(jié)構(gòu)的吞噬和降解，細(xì)胞通過(guò)這種保守的防御機(jī)制及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)破損或衰老的細(xì)胞器以及錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新[10]。自噬的發(fā)生大致可分為3個(gè)階段：①細(xì)胞受到外界刺激或細(xì)胞器、非功能性蛋白質(zhì)積累；②自噬體的伸展擴(kuò)張；③自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，并降解其內(nèi)容物[11-12]。對(duì)于正常細(xì)胞，自噬能夠使細(xì)胞在各種損傷刺激和應(yīng)激中得以存活，適度的自噬水平對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的作用。而對(duì)腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，自噬對(duì)其也有很多益處，如在腫瘤發(fā)生階段，異常細(xì)胞的大量增殖使其需要大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而正常的細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)無(wú)法滿足其需要，此時(shí)細(xì)胞自噬活性的提高對(duì)腫瘤細(xì)胞得以發(fā)展具有一定作用；基于這一點(diǎn)，通過(guò)抑制細(xì)胞的自噬能夠?qū)崿F(xiàn)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的功能[3-4]。體外實(shí)驗(yàn)表明，在各種應(yīng)激的環(huán)境中，抑制一些腫瘤(如結(jié)腸癌、乳腺癌等)細(xì)胞的自噬后，細(xì)胞表現(xiàn)為凋亡明顯增加[13]。正常水平的細(xì)胞自噬對(duì)腫瘤的發(fā)生來(lái)說(shuō)是一種抑制機(jī)制，然而，細(xì)胞自噬的異常則會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的出現(xiàn)，例如，在對(duì)人類(lèi)乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌與自噬相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)大都存在自噬相關(guān)基因beclin1的缺失現(xiàn)象；另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，存在beclin1基因突變的鼠比野生型鼠更易發(fā)生腫瘤[14-15]。

2.2自噬對(duì)腫瘤治療及預(yù)后的影響細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持和癌癥的發(fā)生、發(fā)展均與自噬有著密切的關(guān)系。在正常細(xì)胞中，細(xì)胞保持一定活性的自噬水平，并處在不斷的動(dòng)態(tài)變化之中；同樣，在腫瘤的不同階段，自噬也處于不同的活性狀態(tài)。在腫瘤細(xì)胞異常增殖的過(guò)程中，自噬是其適應(yīng)包括缺氧和饑餓在內(nèi)的多種應(yīng)激而不斷發(fā)展的重要機(jī)制之一，而且自噬為腫瘤細(xì)胞受藥物或放射損傷之后，能夠迅速修復(fù)損傷DNA以及清除損傷細(xì)胞器得以生存下來(lái)，提供了一種途徑，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受化療藥物的作用，并增強(qiáng)其對(duì)放療的耐受性[16]。因此，可通過(guò)抑制自噬來(lái)增強(qiáng)放、化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。在對(duì)雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的治療中發(fā)現(xiàn)，對(duì)耐藥的乳腺癌細(xì)胞應(yīng)用4-羥基他莫昔芬聯(lián)合自噬抑制劑處理后，會(huì)使細(xì)胞發(fā)生更為明顯的凋亡[17]。而對(duì)于某些腫瘤(如宮頸癌、卵巢癌等)在應(yīng)用化學(xué)藥物治療時(shí)，?？烧T導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬性凋亡[18]。自噬的活性可能還與癌癥患者的預(yù)后具有一定關(guān)系，例如，在某些腫瘤(肝癌、膠質(zhì)瘤等)患者的組織中，自噬相關(guān)蛋白Beclin 1的表達(dá)降低，而且Beclin 1表達(dá)的陽(yáng)性率與患者的預(yù)后生存率呈明顯正相關(guān)[19-20]。而這一結(jié)果在鼻咽癌中正好相反[21]。由此可以推斷，在不同類(lèi)型的腫瘤組織中，自噬具有不同的作用機(jī)制，而且腫瘤細(xì)胞的自噬活性或許與腫瘤的分化程度、轉(zhuǎn)移以及分期等均具有密切的關(guān)系。既然自噬對(duì)正常細(xì)胞和癌變細(xì)胞均有重要作用，弄清自噬發(fā)生的原因及其分子機(jī)制，對(duì)于癌癥的臨床治療及患者預(yù)后生存來(lái)說(shuō)均具有非常重要的意義，這也是近年來(lái)腫瘤與自噬的研究越來(lái)越受到人們關(guān)注的原因。

3ASPP2與腫瘤的相關(guān)性

3.1ASPP2表達(dá)降低促進(jìn)腫瘤的發(fā)生ASPP2表達(dá)的降低在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但目前關(guān)于ASPP2在不同類(lèi)型腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)報(bào)道不一。Liu等[22]對(duì)乳腺癌的研究表明，在野生型p53腫瘤中伴ASPP2表達(dá)下降多于突變型，癌組織中ASPP2的表達(dá)低于癌旁組織；而且轉(zhuǎn)移性乳腺癌中ASPP2的表達(dá)明顯低于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這說(shuō)明ASPP2 對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用，ASPP2表達(dá)下降，容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[23]。同時(shí)，通過(guò)ASPP2剔除小鼠的模型研究發(fā)現(xiàn)，ASPP2完全剔除的小鼠很快就出現(xiàn)死亡，而ASPP2部分剔除的小鼠會(huì)自發(fā)性地形成多種腫瘤[24]。

3.2ASSP2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡ASPP2結(jié)合p53后能夠特異增強(qiáng)凋亡基因(如Bax、p53可誘導(dǎo)基因3和p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子)的表達(dá)能力，從而顯著增強(qiáng)p53促細(xì)胞凋亡的功能，而且射線和化療藥物處理腫瘤細(xì)胞時(shí)，會(huì)明顯增加ASPP2的表達(dá)及其與p53的結(jié)合[8]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)外源性的ASPP2表達(dá)，能引起細(xì)胞凋亡，即使是在ASPP2低表達(dá)時(shí)也能增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性；此外，對(duì)p53突變的腫瘤細(xì)胞，ASPP2的表達(dá)也能抑制其生長(zhǎng)，并可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性，這表明ASPP2還能通過(guò)p53非依賴(lài)途徑促進(jìn)凋亡[25]；這可能是因?yàn)樵趐53缺陷時(shí)，細(xì)胞中的ASPP2可通過(guò)與p53高度同源的p73和p63分子的相互作用，來(lái)完成對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)[26-27]。

3.3ASPP2/p53誘導(dǎo)的自噬調(diào)節(jié)蛋白( p53-induced modulator of autophagy，DRAM)/自噬調(diào)節(jié)通路自噬是細(xì)胞通過(guò)消化受損細(xì)胞器，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和正常生命活動(dòng)的重要機(jī)制之一，而自噬的異常則容易導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。同樣，對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)抑制細(xì)胞自噬來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。然而，ASPP2/DRAM/自噬調(diào)節(jié)通路的發(fā)現(xiàn)，使自噬的增強(qiáng)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡成為事實(shí)[28]。DRAM是p53的目的基因之一，它的發(fā)現(xiàn)將p53通路中ASPP2與自噬建立起了聯(lián)系，DRAM表達(dá)可引起自噬的發(fā)生，其功能低下造成的自噬缺陷也導(dǎo)致了人類(lèi)腫瘤的發(fā)生[29]。實(shí)驗(yàn)室的前期研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中，ASPP2和p53結(jié)合后能夠誘導(dǎo)DRAM和Bax的表達(dá)，DRAM引起自噬的發(fā)生并參與細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制和殺滅腫瘤的作用，而且，在DRAM信使RNA水平明顯降低時(shí)，Bax信使RNA的水平也大幅度降低[30]。Bax是細(xì)胞凋亡的促進(jìn)因子，它可在細(xì)胞的模型結(jié)構(gòu)上形成孔道而導(dǎo)致凋亡的發(fā)生[31]。另外，國(guó)外早有研究報(bào)道，ASPP2可通過(guò)提高p53通路介導(dǎo)的自噬來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[29]。這為腫瘤的基因治療開(kāi)辟了一條新途徑。

4ASPP2和腫瘤細(xì)胞的自噬與凋亡

ASPP2具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，所以下調(diào)ASPP2的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，而過(guò)表達(dá)ASPP2促進(jìn)凋亡和下調(diào)ASPP2抑制凋亡并促進(jìn)增殖的機(jī)制尚不明確。實(shí)驗(yàn)研究證明，ASPP2的表達(dá)下調(diào)可促進(jìn)細(xì)胞自噬現(xiàn)象的發(fā)生，在應(yīng)用自噬抑制劑后，ASPP2表達(dá)下調(diào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖并抑制細(xì)胞凋亡的作用被逆轉(zhuǎn)[32]。這說(shuō)明，ASPP2的低表達(dá)可能通過(guò)增強(qiáng)保護(hù)性自噬來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和發(fā)展，由此推測(cè)，ASPP2可能是通過(guò)抑制細(xì)胞自噬作用，使破損的細(xì)胞器或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)無(wú)法被及時(shí)清除，從而使細(xì)胞產(chǎn)生的廢物不斷積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞中毒性死亡，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡功能，這或許是其促凋亡功能的機(jī)制之一。凡事均有利弊，適度的自噬對(duì)細(xì)胞是一種保護(hù)，ASPP2可通過(guò)抑制自噬促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，那么使細(xì)胞過(guò)度自噬是否可引起細(xì)胞凋亡，劉凱等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明，ASPP2可通過(guò)上調(diào)Bax和DRAM基因的轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)甲基磺酸甲酯引起的HepG2細(xì)胞凋亡，由于DRAM表達(dá)介導(dǎo)了自噬的發(fā)生，且該自噬有前凋亡特性，所以ASPP2可通過(guò)提高p53-DRAM通路介導(dǎo)的自噬來(lái)促進(jìn)HepG2細(xì)胞調(diào)亡。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，ASPP2可通過(guò)其N(xiāo)端結(jié)構(gòu)域與Ras癌基因結(jié)合，以p53非依賴(lài)的形式，通過(guò)Ras/Raf通路促進(jìn)細(xì)胞衰老，從而抑制腫瘤[33-34]。為此，劉凱等[30]利用p53缺陷型Hep3B細(xì)胞系，研究了ASPP2對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ASPP2可通過(guò)p53非依賴(lài)機(jī)制引發(fā)DRAM介導(dǎo)的自噬和Bax的表達(dá)，導(dǎo)致Hep3B細(xì)胞的凋亡，同時(shí)也為自噬對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有的抑制作用，提供了ASPP2-DRAM-自噬-凋亡這一可能機(jī)制。自噬與凋亡存在著密切的關(guān)系，細(xì)胞自噬很可能是細(xì)胞程序性死亡的另外一種形式[35-37]。這提示，在臨床腫瘤治療中或許可通過(guò)上調(diào)DRAM的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡或抑制腫瘤的進(jìn)展，但如何使ASPP2-DRAM-自噬-凋亡這一調(diào)節(jié)通路的功能用于臨床腫瘤的治療，還需進(jìn)一步探索。

5小結(jié)

ASPP2與腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡具有復(fù)雜而密切的關(guān)系，但ASPP2調(diào)控細(xì)胞自噬與凋亡及其在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制還需要更為深入的探索。ASPP2可通過(guò)p53非依賴(lài)的形式增強(qiáng)DRAM和BAX的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，在豐富ASPP2功能的同時(shí)，進(jìn)一步闡明了其促凋亡的機(jī)制。這些研究不僅可為自噬在細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤學(xué)中的價(jià)值提供依據(jù)，而且也可為肝癌等人類(lèi)惡性腫瘤的基因治療以及抗腫瘤藥物的研發(fā)開(kāi)辟新的思路和方法。

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《醫(yī)學(xué)綜述》榮獲“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊評(píng)價(jià)研究報(bào)告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學(xué)綜述》被評(píng)為“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”。

ASPP2 and the Autophagy and Apoptosis of Tumor Cells

YANXiao-dong1,2，SHIYing3，CHENDe-xi3，GUOHong-liang1.

(1.DepartmentIVofGeneralSurgery，ShandongCancerHospital，Jinan250117，China；2.SchoolofMedicineandLifeSciences，UniversityofJinan-ShanAcademyofMedicalSciences，Jinan250022，China；3.BeijingInstituteofLiverDisease，Beijing100069，China)

Abstract：Apoptosis stimulating protein 2 of p53(ASPP2)is an important member of apoptosis stimulating protein.As a cofactor of p53 family，it can activate and transcribe the apoptosis stimulating gene，and promote cell apoptosis.In addition to,ASPP2 could enhance the autophagy mediated by p53 pathway to induce the increasing of the apoptosis of tumors and depress or kill the tumor.The over expression of ASPP2 could enhance autophagy mediated by DRAM in the apoptosis of HCC cells.DRAM is the first p53 target protein reported to induce autophagy，which establishes contact between p53 and autophagy,and enriches the functional mechanisms of ASPP2,providing a new approach for gene therapy in some tumors.

Key words:Tumor； Apoptosis stimulating protein 2 of p53； Autophagy； Apoptosis

收稿日期：2015-04-15修回日期：2015-06-14編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81272266)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.018

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4275-03