曹富麗　蔣　鮮　熊鴻雁　熊　瑋

紅景天預防急性高原病的系統(tǒng)分析

曹富麗蔣鮮熊鴻雁熊瑋

急性高原病(acute mountain sickness, AMS)是機體從低海拔地區(qū)快速進駐到海拔3 000 m及以上，或者從高海拔快速進駐到更高海拔時產生與高海拔有關的頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、乏力等癥狀。我國將急性高原病分為：急性輕癥高原病(benign form of acute mountain sickness, BFAMS)、高原腦水腫和高原肺水腫，若BFAMS不及時處理，2%～3%將發(fā)展為高原肺水腫、高原腦水腫危及生命。階梯性習服是目前預防BFAMS最有效的措施，但部隊在執(zhí)行特殊任務時因受到時間的限制，所以不適用于的急進高原部隊。國際推薦預防AMS的藥物包括乙酰唑胺和地塞米松等，但可出現感覺異常、味覺改變、尿頻等副作用；地塞米松被推薦使用預防AMS的劑量較大，會引起很多不良反應。

近半個世紀來，國內研究和使用預防AMS、提高機體抗缺氧耐力的中草藥繁多，其中紅景天在預防AMS方面的研究和應用較為廣泛。紅景天(rhodiola rosea)是紅景天屬植物，種類多，其生物活性集中在根和根莖。經研究并鑒定出紅景天含有20余種化學成分，有效成分以紅景天苷、黃酮類為主，具有抗缺氧、抗氧化、清除氧自由基等作用[1]。目前對紅景天預防AMS的療效尚無系統(tǒng)評價。本研究旨在分析現有紅景天預防BFAMS的相關文獻，探討紅景天預防BFAMS的療效。

材料與方法

一、納入、排除標準

1.納入標準：①研究對象：年齡>18歲，長期居住平原的健康人群，近3個月未到達海拔>3 000 m地區(qū)，無精神疾病、慢性病病史，無懷孕；②干預措施：服用紅景天藥物預防BFAMS；③研究設計：隨機對照試驗；④主要觀察指標：BFAMS癥狀評分、心率、血氧飽和度(blood oxygen saturation, SaO2)及呼吸頻率(respiratory rate, RR)。

2.排除標準：排除文獻綜述；經驗總結；觀察性研究；高原模擬狀態(tài)下動物或體內實驗；重復發(fā)表(僅保留一篇)；實驗組與對照組基線不一致；數據不全及不能獲得全文的研究。

二、文獻檢索及篩選

1.檢索策略：采用自由詞檢索為主。在中文數據庫CBM、CNKI、VIP和WANFANG data中檢索的關鍵詞為(“紅景天”AND“心率”；“紅景天”AND“高原反應癥狀”；“紅景天”AND“氧飽和度”；“紅景天”AND“呼吸頻率”；“紅景天”AND“頭痛”；“紅景天”AND“嘔吐”；“紅景天”AND “頭痛”AND “嘔吐”) 。在Pubmed、Embase及The Cocharen Library 中的檢索詞及方式同前。同時檢索第三軍醫(yī)大學圖書館高原專題知識庫及已獲取文獻的相關參考文獻。文獻檢索截止至2014年12月。

2.文獻篩選：2名研究人員(A、B)按照以上納排標準篩選文獻，核對篩選結果，若有異議，2人按納排標準重新評定，若結果仍不一致，請第三方裁決。本研究從7個中英文數據庫中檢索，獲得關于“紅景天預防AMS的隨機對照試驗”文獻共290篇。閱讀題目及摘要后排除與AMS不相關及動物研究256篇，閱讀全文后排除19篇(包括重復發(fā)表、綜述、無觀察指標等)。最終納入研究15篇[1-16]。文獻篩選流程見圖1。

圖1　間歇低氧暴露對淋巴細胞亞群凋亡影響的流式細胞圖

三、資料提取

2名研究人員閱讀15篇文獻全文，按已制定的表格，提取納入研究信息(作者、實驗分組、最終海拔高度、干預措施、測量指標等)；計量資料提取均數、標準差及實驗分組例數；建立觀察指標數據庫。核對數據，若遇評價結果不一致，核查原文。

四、質量評價

2名研究人員采用Cochrane協(xié)作網推薦工具，對納入文獻的方法學質量評分。

五、統(tǒng)計學方法

運用Cochrane協(xié)作網推薦軟件RevMan5、3對已提取的數據進行分析。統(tǒng)計結果采用均數差及其95%CI表示。納入研究的異質性檢驗采用χ2檢驗，用I2表示異質性大小，當P>0.05，I2<50%時，表示各研究間異質性小，采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型。用漏斗圖評估文獻發(fā)表偏倚情況。

結果

一、納入研究的一般資料

本實驗納入15篇中文隨機對照實驗；紅景天組納入1 105例研究對，安慰組1 041例；大部分研究對象是來自部隊的健康青年及第一次進入高原。實驗組與對照組研究對象基線可比。研究對象均從平原快速進駐到海拔>3 000 m高原地區(qū)，最終海拔、上升高度及進入高原的方式，見表1。上升速度在760 m/d到1 150 m/d之間。實驗組均服用紅景天，各項研究服用紅景天的劑量、療程見表1，對照組12項研究使用安慰劑，2項研究未服藥，1項服用絡氨酸。于出發(fā)前0～7 d開始服藥。 8項研究報道紅景天對BFAMS癥狀評分的影響，7篇依據《急性高原反應的診斷和處理原則》為評分標準，1篇采用中華醫(yī)學會第三次高原醫(yī)學學術討論會推薦稿。心率及SaO2數據用脈氧計測定。

二、質量評價

對納入文獻的方法學質量評分，見表2。

表1　納入文獻一般資料

注：SaO2: 血氧飽和度;RR：呼吸頻率

表2　納入文獻方法學質量評分

注：RCT: 隨機對照試驗

三、紅景天對急性高原病癥狀評分的影響

對8項急性高原病癥狀評分結果進行Meta分析，各研究間異質性明顯(P<0.05，I2=86%)，采用隨機效應模型，結果紅景天組總分低于對照組，(MD:-1.42，95% CI [-2.1，-0.74]，P<0.00001)，差異有統(tǒng)計學意義，見圖2[2-6，11-12，14]。

圖2　急性高原病癥狀評分結果

四、紅景天對SaO2的影響

Meta分析10項研究中SaO2的變化情況，發(fā)現紅景天組SaO2高于對照組(MD:2.98，95%CI[0.73，5.23]P=0.009)，各研究之間異質性明顯(P<0.05，I2=96%)，見圖3[2-4，6，9-10，12-14,16]。

圖3　氧飽和度分析結果

五、紅景天對心率的影響

對11項研究的心率變化進行Meta分析，發(fā)現紅景天可以明顯降低心率(MD:-7.61，95%CI[-2.1，-0.74]，P<0.00001)，異質性明顯(P<0.05,I2=89%)，見圖4[2-4，6-9，12-15]。

圖4　心率分析結果

六、紅景天對RR的影響

對6項研究的RR進行Meta分析，發(fā)現紅景天可以明顯降低RR(MD:-2.54，95%CI[-2.77，-2.33]，P<0.00001)，異質性小(P=0.08，I2=49%)，見圖5[2-4，9，14-15]。

圖5　RR分析結果

七、亞組分析

以海拔上升的速度為亞組，乘機組BFAMS癥狀評分異質性小，乘車組明顯，見圖6；乘機組與乘車組氧飽和度結果異質性均小(P=0.18，I2=39%)、(P=0.25，I2=23%)；以服藥療程為亞組，服藥超過一周組BFAMS癥狀評分異質性小，服藥一周組異質性明顯，見圖7。

圖6　海拔上升速度-癥狀評分

圖7　服藥療程-癥狀評分

討論

本研究共納入15篇中文隨機對照試驗文獻(randomized controlled trial, RCT)，報道了紅景天對BFAMS癥狀評分、心率、RR及SaO2的影響。我們對其研究結果進行Meta分析，發(fā)現紅景天具有降低BFAMS癥狀評分，提高SaO2，降低心率及RR的作用，結果具有統(tǒng)計學意義。由于納入研究間的異質性較大，以服藥療程為亞組分析時，我們發(fā)現實驗組SaO2的改變與對照組間相比無統(tǒng)計學意義(服藥一周組與服藥超過一周組的P值分別為0.25、0.11)，考慮其可能與納入文獻質量有關，為增加研究結果可信性及穩(wěn)定性，我們排除方法學質量較差的研究，再次對數據進行合成，得到BFAMS癥狀評分、心率、RR及SaO2研究結果均數差分別為(MD -1.61, 95% CI[-2.66，-0.56]，P=0.003)、(MD：-8.56， 95%CI[-9.56，-7.56]，P<0.00001)、(MD：-2.82，95%CI[-3.14，-2.51]，P<0.00001)、(MD：4.34 95%CI[0.27，7.42]，P=0.006)，表明本實驗結果真實可信。我們認為紅景天在預防BFAMS方面具有一定療效，推薦急進高原時人群服用，且目前尚無副作用相關報道。檢索現有文獻尚未發(fā)現關于紅景天預防BFAMS療效與乙酰唑胺及地塞米松預防療效的對比研究。因此，進行該方面研究，比較紅景天在預防BFAMS與乙酰唑胺、地塞米松的優(yōu)劣，具有重要的臨床意義。

AMS是機體進入高原后的常見特發(fā)病，其患病率取決于個體易感性、上升速度、上升高度、遺傳基因的多態(tài)性等多種因素。研究報道乘機到海拔3 740米地區(qū)時BFAMS發(fā)生率高達84%，步行海拔到4 000米地區(qū)時發(fā)病率為約50%。AMS最主要病理生理改變是低氧血癥。低氧可刺激外周化學感受器反射性引起肺通氣增加，提高機體對高原低氧的適應性。本研究發(fā)現紅景天可降低RR，且納入研究中有一篇文獻報道服用紅景天能提高MVV、FVC、FEV1改善通氣狀況，在AMS發(fā)生過程中具有保護作用。Fischer等[17]發(fā)現高原暴露會引起肺功能改變；平原人進入高原后小氣道阻力降低，彌散功能、通氣功能增加。翟羽等[18]發(fā)現高原環(huán)境引起肺功能限制性(FVC、V50、V25、MMF)下降，該變化可以引起血氧飽和度的變化，成為AMS的易感因素。目前肺功能變化與急性高原病發(fā)生的關系尚不確切，需進一步深入探討。缺氧環(huán)境使機體產生過多氧自由基、氮自由基等物質，導致氧化與抗氧化平衡失調，最終導致脂質、蛋白及DNA破壞。有研究認為，增多的自由基下調Na-KATP酶活性，導致細胞腫脹，毛細血管內皮細胞受損，血管滲出增加，破壞血腦屏障，可能是導致AMS病癥狀原因之一[19]。

紅景天具有抗缺氧、抗氧化作用， Yu等[20]發(fā)現紅景天制劑可以有效治療缺血性心臟病。賈洪君等[21]用紅景天注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛，并檢測血液中丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde, MDA)、超氧化物氣化酶(superoxide dismutase, SOD)變化情況，發(fā)現紅景天可以降低MDA濃度，提高SOD活性。Zhang等[22]發(fā)現紅景天可以抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)，減輕Beta-樣淀粉蛋白所致氧化應激對海馬的損害，進而改善小鼠的認知功能障礙。Zhang等[23]認為紅景天通過激活PI3K/Akt信號通路抑制ROS產生并阻斷一氧化氮(NO)通路，而起到保護神經細胞的作用。本研究證實，紅景天具有改善BFAMS癥狀，提高SaO2，減慢心率及RR的作用，推測其可能是通過提高SOD活性，抑制ROS產生，減輕自由基對組織器官的氧化損害而發(fā)揮保護作用。

本實驗的局限性主要有：①Meta分析結果表明，納入研究間存在明顯異質性。Swenson等[24]報道既往發(fā)生過高原肺水腫(high altitude pulmonary edema， HAPE)等高危人群，若在高于2 500 m以上地區(qū)，將上升速度控制在300～350 m/d，可以避免HAPE的發(fā)生。亞組分析結果亦認為，BFAMS癥狀評分結果及氧飽和度結果間異質性與上升速度有關，與服藥療程關系不大；且服藥一周與服藥超過一周對BFAMS癥狀評分、心率及SaO2改變無差異，P值分別為0.26、0.78、0.58。紅景天的有效成分主要是紅景天苷與黃酮類，納入研究服用紅景天的劑量及療程參差不齊，可能產生療效上的差異，現有研究結果未發(fā)現此種差異，可能與納入研究的設計，方法學質量等關系密切，還需大量高質量RCT進行進一步探討；②發(fā)表偏倚：漏斗圖未顯示明顯的發(fā)表偏移，但結合納入研究情況分析，本次納入研究均為中文，研究單位以部隊為主，納入文獻及研究對象間可能存在潛在偏倚，導致紅景天的適用人群受限，影響本實驗結果的臨床推廣；③所有納入文獻均未對紅景天預防BFAMS的副作用進行調查，影響紅景天的臨床療效的判斷。

綜上所述，紅景天可以預防BFAMS，能減輕BFAMS癥狀，降低心率及RR，提高SaO2。但目前缺乏紅景天預防BFAMS的最佳劑量及副作用相關的研究，還需更多涉及以上兩方面的高質量RCT，為紅景天預防急性高原病的臨床運用提供更可靠的偱證醫(yī)學證據。

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(本文編輯：黃紅稷)

曹富麗，蔣鮮，熊鴻雁，等. 紅景天預防急性高原病的系統(tǒng)分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 425-430.

·論著·

【摘要】目的探討紅景天對急性輕癥高原病(BFAMS)的療效，為其預防BFAMS提供臨床證據。方法檢索1978年至2014年12月，CBM、CNKI、VIP、WANFANG data、Pubmed、Embase、The Cocharen Library 數據庫中關于紅景天預防BFAMS的隨機對照試驗，同時檢索第三軍醫(yī)大學圖書館高原專題知識庫及納入文獻的參考文獻。2名研究人員按納入、排除標準篩選文獻，按照Cochrane標準進行數據提取及質量評分，采用RevMan 5、3軟件對數據進行分析。結果15項符合要求的研究被納入實驗，8篇研究報道紅景天對BFAMS癥狀學評分的影響的文獻，經Meta分析發(fā)現其可以降低BFAMS癥狀評分( MD:-1.42，95%可信區(qū)間[-2.1，-0.74]，P<0.00001);11篇報道紅景天對心率的影響的文獻，經Meta分析顯示紅景天可以降低心率(MD:-7.61， 95%可信區(qū)間[-9.7，-5.52]，P<0.00001)；10篇報道紅景天對氧飽和度影響的文獻，經Meta分析認為紅景天能提高氧飽和度(MD: 2.98，95%可信區(qū)間[0.73，5.23]，P=0.009)，6項研究報道紅景天可以降低呼吸頻率(MD: -2.54，95%可信區(qū)間[-2.77，-2.33]P<0.00001)，結果均具有統(tǒng)計學意義。結論紅景天可以改善BFAMS癥狀，降低心率及呼吸頻率，提高血氧飽和度。

【關鍵詞】紅景天;呼吸頻率;高原病，急性輕癥;預防

System evaluation of the effect of rhodiola rosea on preventing benign form of acute mountain sicknessCaoFuli,JiangXian,XiongHongyan,XiongWei.DepartmentofRespiratoryMedicine,FristAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China

Correspondingauthor：XiongWei,Email:xiongwei64@126.com

【Abstract】ObjectiveTo estimate the effect of rhodiola rosea on preventing benign form of acute mountain sickness (BFAMS)which can provide reliable clinical evidence for preventing BFAMS. MethodsIt was retrieved that randomed controlled trials including rhodiola rosea as prophylaxis for BFAMS which published in CBM, CNKI, VIP, WANFANG data, Pubmed, Embase, the Cocharen Library and the Library of Third Military Medical University from 1978 to 2014 December.Two researchers selected the studies following by the inclusion and exclusion criteria, and then they extracted the data and assessed the quality of the studies, finally analyzed the data using the software of RevMan 5,3. ResultsA total of 15studies including in the article. Evidence in 8 articles showed that Rhodiola rosea can reduce the score of acute altitude symptom (MD:-1.42, 95%CI, [-2.1，-0.74]，P<0.00001 ) ; reduce heart rate(MD: -7.61, 95%CI, [-9.7, -5.52]，P<0.00001); and improve the oxygen saturation(MD：2.98，95%CI[0.73，5.23]P=0.009)in 10 articles; reduce respiratory rate(MD: -2.54, 95% CI, [-2.77, -2.33], P<0.00001), the results were statistical significance. ConclusionRhodiola rosea can alleviate the symptoms of symptoms and improve oxygen saturation, reduce heart rate and respiratory rate.

【Key words】Rhodiola rosea；Respiratory rate；Benign form of acute mountain sickness；Prevention

收稿日期：(2015-04-01)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：熊瑋，Email: xiongwei64@126.com

基金項目：作者單位： 400038 重慶，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院呼吸內科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.004