沈靜雪，劉宇，張盈妍(沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院，沈陽110024)

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清炎性因子水平的變化及意義

沈靜雪，劉宇，張盈妍
(沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院，沈陽110024)

摘要:目的探討2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清炎性因子水平的變化及意義。方法選取169例T2DM患者，其中合并NAFLD者83例(NAFLD組)，未合并NAFLD者86例(非NAFLD 組)。根據(jù)肝酶是否升高將NAFLD組又分為肝酶正常組、肝酶升高組。測量身高、體質(zhì)量、腰圍，檢測肝酶、糖脂代謝指標，計算BMI以及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。檢測各組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β1水平，并進行比較。采用非條件Logistic回歸分析方法進行相關分析。結(jié)果①與非NAFLD組比較，NAFLD組的體質(zhì)量、BMI、腰圍、GGT、ALT、AST、TC、TG、LDL-C均高(P均＜0.01)，而年齡、HDL-C低(P均＜0.01)。②NAFLD組的空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素、HOMA-IR均較非NAFLD組升高(P均＜0.01)，而FPG、2 h PG、HbA1c與非NAFLD組比較差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。③與非NAFLD組比較，NAFLD組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平升高，IL-10、TGF-β1水平降低(P均＜0.01)。④與肝酶正常組比較，肝酶升高組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平高，IL-10、TGF-β1水平低(P均＜0.01)。⑤hs-CRP、TNF-α、IL-6與HOMA-IR、ALT、GGT、TG呈正相關(P均＜0.01)，IL-10、TGF-β1與HOMA-IR、ALT、GGT、TG呈負相關(P均＜0.01)。結(jié)論T2DM合并NAFLD患者的血清hs-CRP、TNF-α、IL-6均升高，IL-10、TGF-β1降低，在肝酶升高的患者中也有類似改變，上述炎性因子水平可反映T2DM患者中是否合并NAFLD以及肝臟病變程度。

關鍵詞:2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝病;炎性因子

目前在中國，單獨患有2型糖尿病(T2DM)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率在10%以上，而T2DM患者中NAFLD的患病率則達42.6%，二者之間密切的關系已成為內(nèi)分泌學領域和肝臟病學領域研究的重要課題。致炎因子在T2DM的發(fā)病機制中起重要作用。由于NAFLD在一定程度上存在著與T2DM相似并密切相關的發(fā)病機理，因此我們擬觀察細胞因子在T2DM合并NAFLD患者中的變化及意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012～2013年在本院住院的169例T2DM患者，均符合WHO專家咨詢報告與國際糖尿病聯(lián)盟-西太區(qū)委員會1999年糖尿病分型標準。均排除慢性病毒性肝炎病史，否認自身免疫性、藥物性及其他遺傳性疾病所致的肝病，無大量飲酒史(乙醇攝入量:男性＜140 g/周，女性＜70 g/周)。根據(jù)彩超及臨床資料，按照是否合并NAFLD分為兩組: NAFLD組83例，男44例、女39例，年齡(54.3 ±10.2)歲;非NAFLD組86例，男42例、女44例，年齡(58.7±11.4)歲。NAFLD的診斷符合中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》。按照肝酶是否升高，將NAFLD組分為肝酶正常組45例、肝酶升高組38例。

1.2人體參數(shù)的測量測量身高、體質(zhì)量、腰圍。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

1.3生化指標的測定禁食至少8 h后，于次日晨采集肘靜脈血。采用葡萄糖氧化酶法測量空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)。采用放射免疫法測定血清空腹胰島素(FINS)及2 h FINS，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。離子交換高壓液相分離法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用日本奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。

1.4血清炎性因子的測定采用ELISA法檢測血

清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、C反應蛋白(CRP)，操作步驟均按ELISA試劑盒說明書進行。

2　結(jié)果

2.1兩組年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍比較見表1。

表1　兩組年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍比較()

表1　兩組年齡、體質(zhì)量、BMI、腰圍比較()

注:與NAFLD組比較，bP＜0.01。

組別　n　　年齡(歲)體質(zhì)量(kg)BMI(kg/m2)腰圍(cm)NAFLD組83　54.3±10.2 72.5±9.8 26.7±3.2　93.1±8.5 非NAFLD組　86　58.7±11.4b66.4±10.7b23.6±3.3b85.7±8.0b

2.2兩組血脂比較見表2。

表2　兩組血脂比較(mmol/L，)

表2　兩組血脂比較(mmol/L，)

注:與NAFLD組比較，bP＜0.01。

組別　n TC　TG　HDL-C　LDL-C NAFLD組83　5.6±2.5 2.3±0.7 0.9±0.4 3.5±0.7 非NAFLD組　86　5.0±3.2b1.8±0.6b1.1±0.3b2.7±0.8b

2.3兩組肝功能指標比較見表3。

表3　兩組肝功能指標比較(U/L，)

表3　兩組肝功能指標比較(U/L，)

注:與NAFLD組比較，bP＜0.01。

組別　n GGT　ALT　AST NAFLD組83　88±11　50±7　48±8 非NAFLD組　86　56±10b　33±5b　32±6b

2.4兩組糖代謝指標及胰島功能比較見表4。

2.5 NAFLD與非NAFLD組炎性因子水平比較見表5。

2.6肝酶正常組與肝酶升高組炎性因子水平比較見表6。

表4　兩組糖代謝指標及胰島功能比較()

表4　兩組糖代謝指標及胰島功能比較()

注:與NAFLD組比較，bP＜0.01。

組別　n　FPG(mg/L)　2 h PG(mmol/L)　HbA1c(%)　FINS(mU/L)　2 h INS(mU/L)HOMA-IR NAFLD組　83　10.3±2.1　15.4±3.2　8.4±1.2　15.6±6.4　53.8±9.3　7.6±3.9 非NAFLD組　86　9.9±2.6　16.0±2.9　8.2±1.1　12.1±5.9b　40.1±8.2b　3.9±2.6b

表5　NAFLD組與非NATLD組血清炎性因子水平比較()

表5　NAFLD組與非NATLD組血清炎性因子水平比較()

注:與NAFLD組比較，bP＜0.01。

組別　n　hs-CRP(mmol/L)　TNF-α(pg/mL)　IL-6(pg/mL)　IL-10(pg/mL)　TGF-β1(pg/mL)NAFLD組　83　2.76±0.76　3.21±0.54　2.62±0.73　4.53±1.22　3.79±0.56 非NAFLD組　86　1.46±0.45b　2.10±0.62b　1.86±0.62b　5.72±1.21b　4.28±0.71b

表6　肝酶正常組與肝酶升高組血清炎性因子水平比較()

表6　肝酶正常組與肝酶升高組血清炎性因子水平比較()

注:與肝酶正常組比較，bP＜0.01。

組別　n　hs-CRP(mmol/L)　TNF-α(pg/mL)　IL-6(pg/mL)　IL-10(pg/mL)　TGF-β1(pg/mL)肝酶正常組　45　2.21±0.52　2.68±0.72　3.18±0.23　7.01±0.66　5.89±0.65肝酶升高組　38　3.09±0.44b　4.12±0.69b　4.68±0.67b　6.30±0.89b　3.92±0.58b

2.7相關分析以是否合并NAFLD為因變量，以血糖、血脂、hs-CRP、BMI等26個可疑影響因素作為自變量，進入模型的TG、ALT、GGT、BMI與NAFLD的發(fā)生有關(TG OR = 2.156，95% CI 1.240～3.567; ALT OR =13.421，95% CI 1.628～110.051; GGT OR = 12.427，95% CI 1.147～111.548; BMI OR =2.559，95% CI 1.087～5.213)。hs-CRP、TNF-α、IL-6與HOMA-IR、ALT、GGT、TG呈正相關; IL-10、TGF-β1與HOMA-IR、ALT、GGT、TG呈負相關(P均＜0.01)。

3　討論

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，T2DM患者常伴發(fā)NAFLD。據(jù)文獻報道，50%～70%的T2DM患者伴有NAFLD，而40%～50%的NAFLD患者伴有不同程度的糖耐量異常［1，2］。本研究結(jié)果顯示，與非NAFLD組相比，NAFLD組的患者發(fā)病年齡輕、腹型肥胖、TG升高、HDL-C降低、FINS及2 h INS水平高，且該組的HOMA-IR高，說明T2DM伴有NAFLD的患者有更嚴重的胰島素抵抗。

NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關的肝硬化和肝細胞癌，多見于男性［3］。由于NAFLD患者往往同時伴有代謝綜合征的多種組分，如肥胖、血脂異常、T2DM，因此NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。

動物實驗顯示，高糖高脂喂養(yǎng)的大鼠發(fā)生肥胖后，內(nèi)臟的脂肪細胞增生肥大，脂肪組織氧分壓下降，血流量下降，毛細血管密度稀疏，致使脂肪組織缺氧而發(fā)生壞死和炎性浸潤。浸潤脂肪組織的巨噬細胞釋放大量炎性介質(zhì)，如TNF-α、CRP，引起慢性炎癥反應［4～6］。另一方面，由于肥大的脂肪細胞對

脂質(zhì)的緩沖容量變小，使許多脂質(zhì)［主要為游離脂肪酸(FFA)］隨循環(huán)在非脂肪組織，如肝胰等臟器蓄積，導致脂質(zhì)異地蓄積。血液和肝臟中顯著增多的FFA在早期可促進胰島分泌胰島素;但長期持續(xù)高FFA血癥則致使周圍組織對胰島素的敏感性下降，抑制胰島β細胞的胰島素信號傳導通路，從而導致胰島素抵抗和胰島素分泌障礙。本研究結(jié)果顯示，NAFLD組的HOMA-IR高，CRP、TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β1均與HOMA-IR正相關，說明這些因子啟動和參與了NAFLD慢性炎癥反應，誘導胰島素抵抗。

TNF-α、IL-6、CRP等細胞因子作為機體發(fā)生慢性炎癥的早期標志物，在NAFLD、胰島素抵抗和T2DM的相互關系中發(fā)揮著橋梁作用。如通過脂解作用，使FFA水平升高;改變脂因子的生成，使致炎因子增多，而抗炎因子生成減少;影響胰島素信號傳導系統(tǒng)，促使胰島素抵抗形成;造成線粒體功能障礙，誘發(fā)氧化應激［7，8］。

當NAFLD由單純性脂肪肝進展到脂肪性肝炎時，表現(xiàn)為肝細胞的變性壞死、炎癥、纖維化。此時，肝功能檢測多表現(xiàn)為肝酶的輕中度升高。目前認為，肝酶水平升高，其本質(zhì)反映了肝脂肪變性和肝胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示，肝酶升高組的hs-CRP、TNF-α、IL-6水平高于肝酶正常組，而IL-10、TGF-β1的水平則低于肝酶正常組。這說明不同類型的炎性因子在NAFLD病變進展中發(fā)揮著不同的作用。國外研究報道，由于TNF-α在血液及肝組織的濃度升高，推測TNF-α可能觸發(fā)肝纖維化的開始，使病變由單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變。予以TNF-α抑制劑可明顯改善脂肪性肝炎的病變程度［9，10］。IL-6和CRP在肝酶升高組也明顯升高，說明二者也是引起NAFLD進展的獨立危險因素。但Yoneda等［11～13］的研究報告顯示，糖尿病伴有單純性脂肪肝組IL-6水平和脂肪性肝炎組相比無統(tǒng)計學差異;在脂肪性肝炎及嚴重肝纖維化的患者中可見CRP水平明顯升高，本研究的結(jié)論與此不完全一致，考慮與不同人種、實驗方法不同有關。IL-10、TGF-β1也是與肝臟病變密切相關的細胞因子［14，15］，二者在肝酶升高組水平下降，說明二者具有抗肝纖維化的作用。

肝穿刺活組織檢查目前被認為是診斷NAFLD、判斷病變程度的金標準［7］，然而由于其費用昂貴，有創(chuàng)性、病理標本結(jié)果判斷時受人為主觀因素影響，限制了其在臨床的廣泛應用。本研究證實，在T2DM合并NAFLD患者中，hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β1等炎性細胞因子隨著肝功能肝臟病變的進展而發(fā)生改變，檢測這些炎性因子水平可用來判斷T2DM是否合并NAFLD，以及其肝臟病變程度。

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收稿日期:( 2015-07-04)

基金項目:沈陽市科技計劃項目(F14-158-9-29)。

文章編號:1002-266X(2015)37-0034-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.011