鐘海蘭，盧新政，孫 海，潘信明，白金陵

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·論著·

高血壓伴抑郁癥與外周血干細(xì)胞因子及其受體表達(dá)水平的關(guān)系研究

鐘海蘭，盧新政，孫 海，潘信明，白金陵

目的 探討高血壓伴抑郁癥與外周血干細(xì)胞因子(SCF)及其受體(c-kit)表達(dá)水平的關(guān)系。方法 選擇2013年2—12月江寧區(qū)第二人民醫(yī)院精神科病區(qū)、內(nèi)科與神經(jīng)精神科門(mén)診初診的高血壓患者147例，其中高血壓伴抑郁癥患者77例為試驗(yàn)組，高血壓不伴抑郁癥患者70例為對(duì)照組。從試驗(yàn)組中抽取37例患者進(jìn)行12周抗抑郁治療，為治療組。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)外周血SCF、c-kit水平，放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素1及白介素(IL)6水平，采用Logistic回歸分析高血壓伴抑郁的影響因素。結(jié)果 試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，SCF〔(848±22)、(917±32)ng/L〕、c-kit〔(11.9±3.7)、(13.1±4.1)μg/L〕 水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)皮素1〔(165±21)、(151±17)ng/L〕、IL-6〔(97.3±12.1)、(86.2±9.8)ng/L〕水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后與治療前比較，SCF〔(873±25)、(852±19)ng/L〕、c-kit〔(12.7±3.1)、(11.4±3.5)μg/L〕 水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，內(nèi)皮素1〔(140±15)、(166±20)ng/L〕、IL-6〔(46.5±9.7)、(97.9±11.4)ng/L〕 水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示，低SCF(OR=24.779，P=0.002)，低c-kit(OR=79.998，P=0.001)，高內(nèi)皮素1(OR=27.688，P=0.013)和高IL-6(OR=198.343，P<0.001)是高血壓伴抑郁癥的影響因素。結(jié)論 高血壓伴有抑郁癥患者外周血中SCF、c-kit表達(dá)水平較單純高血壓患者低，外周血中低SCF、c-kit與高血壓伴抑郁癥相關(guān)；抗抑郁治療可使外周血中SCF、c-kit表達(dá)水平升高。

抑郁癥；高血壓；干細(xì)胞因子；原癌基因蛋白質(zhì)c-kit

抑郁癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3]，同時(shí)也是高血壓的促發(fā)因素和預(yù)后不良指標(biāo)[4]。抑郁癥不是單純的心理疾病，其血管內(nèi)皮損傷與免疫炎性激活共同存在并聯(lián)合作用。抑郁癥患者交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活后刺激炎性因子合成[5]，炎性因子在內(nèi)皮功能損傷中發(fā)揮重要作用[6]。而血管內(nèi)皮功能障礙在高血壓發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中又起到重要作用[7]。干細(xì)胞因子(SCF)是一種多功能細(xì)胞因子，通過(guò)與其受體c-kit結(jié)合促進(jìn)骨髓、內(nèi)皮祖細(xì)胞及外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員增加，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)[8-9]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞增殖功能減弱[10]。本團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)，外周血中SCF及其受體c-kit表達(dá)水平隨收縮壓及舒張壓升高而增高[11]。本研究旨在探討SCF、c-kit在高血壓伴抑郁癥患者中的表達(dá)水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年2—12月江寧區(qū)第二人民醫(yī)院(二級(jí)甲等精神專(zhuān)科醫(yī)院)精神科病區(qū)、內(nèi)科與神經(jīng)精神科門(mén)診高血壓患者，按照性別、年齡段、抑郁評(píng)分情況、血壓水平分層進(jìn)行抽樣，入選147例研究對(duì)象，其中漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分<20分70例，20分≤HAMD評(píng)分≤35分67例，HAMD評(píng)分>35分10例。排除各種感染、慢性消耗性疾病、糖尿病、蛋白尿及微量清蛋白尿、血管炎性改變、惡性腫瘤、腦卒中、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑降壓者。入組時(shí)僅有少數(shù)患者服用小劑量氨氯地平降壓，患者均未服用其他降壓和抗抑郁藥物。患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分組 將77例高血壓伴抑郁癥患者歸為試驗(yàn)組，70例高血壓不伴抑郁癥患者歸為對(duì)照組。試驗(yàn)組患者在抽血及基本檢查后，按照HAMD評(píng)分抽取37例患者歸為治療組，其中20分≤HAMD評(píng)分≤35分32例，HAMD評(píng)分>35分5例，給予文拉法辛75 mg/d。

1.3 研究方法

1.3.1 一般調(diào)查 采用統(tǒng)一調(diào)查表進(jìn)行調(diào)查。內(nèi)容包括：(1)一般情況：性別、年齡、吸煙、飲酒狀況；(2)既往史:糖尿病、高脂血癥、冠心病、心肌梗死、心功能不全、腦卒中及其他疾病病史，并詢(xún)問(wèn)相關(guān)疾病用藥情況；(3)家族史:高血壓、糖尿病及其他家族遺傳病史；(4)測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍。腰圍測(cè)量方法為清晨未進(jìn)食時(shí)直立，用力呼氣后屏氣，兩側(cè)取肋弓下緣與髂骨嵴中點(diǎn)水平，腹側(cè)取劍突與臍中點(diǎn)，用皮尺測(cè)量水平周徑；臀圍測(cè)量方法為恥骨聯(lián)合和背后臀大肌最凸處水平周徑;(5)體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/〔身高(m)〕2。

1.3.2 高血壓和抑郁癥判定標(biāo)準(zhǔn) (1)血壓測(cè)量采用臺(tái)式水銀血壓計(jì)，右臂坐位為準(zhǔn)，用聽(tīng)診法，以Korotkoff第1音作為收縮壓，以第5音為舒張壓，特殊人群(包括老年人、孕妊)以第4音為舒張壓。血壓測(cè)量前排空膀胱，并至少休息5 min，連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔2 min以上，取其均值。(2)高血壓判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[12]，未使用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg；既往有高血壓病史目前正在使用抗高血壓藥物者，現(xiàn)血壓雖未達(dá)到上述水平，亦應(yīng)診斷為高血壓。(3)抑郁癥：符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)(CCMD-3)[13]，HAMD評(píng)分總分96分，<8分為無(wú)抑郁癥狀，8～19分為可能抑郁癥狀，20～35分為輕中度抑郁癥狀，>35分為重度抑郁癥狀。抑郁癥診斷結(jié)果由專(zhuān)業(yè)的精神科主治醫(yī)師以上職稱(chēng)的醫(yī)生審核。

1.3.3 外周血SCF、c-kit、內(nèi)皮素1、白介素(IL)6、血糖、血脂、肌酐、尿酸檢測(cè) 用真空負(fù)壓干燥管取空腹未服藥物時(shí)靜脈血5 ml，立即取3 ml平均分至肝素和EDTA抗凝的兩個(gè)試管中。離心后將血漿分裝于3個(gè)Eppendorf管中，并在EDTA抗凝血漿中加入抑肽酶，-20 ℃保存?zhèn)溆谩?1)取EDTA抗凝血漿，用放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素1、IL-6，試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所。操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(2)取干燥管中血清，用美國(guó)杜邦DimensionRxL型多功能全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖、血脂、肌酐、尿酸水平。(3)取肝素抗凝血漿，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)SCF、c-kit表達(dá)水平。試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D systems 公司。取出酶標(biāo)板，向所有板孔中加入指定稀釋液100 μl，然后向標(biāo)準(zhǔn)孔和樣本孔分別加入標(biāo)準(zhǔn)品和樣本100 μl，常溫下孵育2 h，洗板3次，加入200 μl指定酶結(jié)合物，常溫孵育2 h，再次洗板3次，加入200 μl指定酶結(jié)合物，常溫避光保存20 min，加入50 μl終止液，終止反應(yīng)。在30 min內(nèi)，由BIORADEVOLIS全自動(dòng)酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)讀出各孔吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品制作標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，計(jì)算各樣本SCF、c-kit表達(dá)水平。治療組患者經(jīng)過(guò)抗抑郁治療12周后，再次抽血3 ml，檢測(cè)外周血SCF、c-kit、內(nèi)皮素1及IL-6。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和試驗(yàn)組臨床資料 對(duì)照組和試驗(yàn)組臨床資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 對(duì)照組和試驗(yàn)組SCF、c-kit、內(nèi)皮素1、IL-6水平比較 試驗(yàn)組外周血SCF、c-kit表達(dá)水平低于對(duì)照組(P<0.05)，試驗(yàn)組外周血內(nèi)皮素1和IL-6水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。將試驗(yàn)組按照抑郁水平分為輕中度抑郁亞組(20分≤HAMD評(píng)分≤35分)和重度抑郁亞組(HAMD評(píng)分>35分)，兩組間SCF、c-kit、內(nèi)皮素1和IL-6比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

Table 2 Comparison of the levels of SCF，c-kit，IL-6 and ET-1 between experimental and control group

組別例數(shù)SCF(ng/L)c-kit(μg/L)內(nèi)皮素1(ng/L)IL-6(ng/L)對(duì)照組70917±32131±41151±17862±98試驗(yàn)組77848±22119±37165±21973±121t值2351202424512159P值0021003900190024

注：SCF=干細(xì)胞因子，c-kit=干細(xì)胞因子受體，IL-6=白介素6

Table 3 Comparison of SCF，c-kit，IL-6 and ET-1 levels between patients with different depression levels in experimental group

組別例數(shù)SCF(ng/L)c-kit(μg/L)內(nèi)皮素1(ng/L)IL-6(ng/L)輕中度抑郁亞組67853±16120±36161±17932±80重度抑郁亞組10842±16107±25170±16993±101t值2035200721482001P值0037004200290044

2.3 治療組治療前后SCF、c-kit、內(nèi)皮素1、IL-6水平比較 與治療前比較，治療組治療后SCF、c-kit表達(dá)水平增高，內(nèi)皮素1和IL-6水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

表1 對(duì)照組和試驗(yàn)組臨床資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；a為χ2值

Table 4 Comparison of SCF，c-kit，IL-6 and ET-1 levels in treatment group before and after treatment

治療組SCF(ng/L)c-kit(μg/L)內(nèi)皮素1(ng/L)IL-6(ng/L)治療前852±19114±35166±20979±114治療后873±25127±31140±15465±97t值2168203137903810P值00250036<0001<0001

2.4 SCF、c-kit、IL-6及內(nèi)皮素1的相關(guān)分析 SCF與c-kit、IL-6及內(nèi)皮素1呈正相關(guān)(P<0.05)，c-kit與IL-6、內(nèi)皮素1呈正相關(guān)(P<0.05)，內(nèi)皮素1與IL-6呈正相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表5)。

表5 SCF、c-kit、IL-6及內(nèi)皮素1的相關(guān)性(r值)

注：aP<0.05；-代表數(shù)據(jù)重復(fù)未列出

2.5 多因素Logistic回歸分析 以高血壓是否伴抑郁癥(是=1，否=0)為因變量，性別(男性=0，女性=1)、年齡、BMI、SCF(≤790 ng/L=1，>790 ng/L=0)、c-kit(≤10 μg/L=1，>10 μg/L=0)、內(nèi)皮素1(≥140 ng/L=1，<140 ng/L=0)及IL-6(≥86 ng/L=1，<86 ng/L=0)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：低SCF、低c-kit、高內(nèi)皮素1和高IL-6是高血壓伴抑郁癥的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表6)。

表6 高血壓伴抑郁癥影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for hypertension complicated with depression

影響因素βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性別(女)1361203904663900(0072，212180)0504年齡0062005911041064(0948，1194)0293BMI(kg/m2)0020008300581020(0867，1200)0810低SCF(≤790ng/L)32101038956324779(3240，189517)0002低c-kit(≤10μg/L)438213301085579998(5901，1084420)0001高內(nèi)皮素1(≥140ng/L)33211344610627688(1987，385769)0013高IL-6(≥86ng/L)5290138614567198343(13110，3000580)<0001

3 討論

3.1 抑郁癥致病機(jī)制復(fù)雜，且有一定程度的遺傳性，至今未有突破性的研究進(jìn)展。SCF是一種由骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的酸性糖蛋白，具有骨髓動(dòng)員作用。SCF通過(guò)與其受體c-kit結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，對(duì)c-kit表達(dá)陽(yáng)性的細(xì)胞有促進(jìn)其增殖、分化、遷移、存活和血管形成作用。SCF、c-kit參與了許多心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展[14]。本研究有少數(shù)患者使用了氨氯地平降壓，試驗(yàn)組和對(duì)照組使用該藥的比例無(wú)明顯差異；有研究發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)內(nèi)皮素1無(wú)影響，對(duì)IL-6有影響[15]，尚無(wú)研究顯示其對(duì)SCF、c-kit及抑郁癥有影響。

3.2 本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組外周血中SCF、c-kit表達(dá)水平較對(duì)照組降低；試驗(yàn)組外周血內(nèi)皮素1和IL-6水平高于對(duì)照組；試驗(yàn)組按照抑郁水平分為輕中度抑郁亞組(20分≤HAMD評(píng)分≤35分)和重度抑郁亞組(HAMD評(píng)分>35分)，兩亞組間SCF、c-kit，內(nèi)皮素1和IL-6有明顯差異?？赡艿臋C(jī)制為：高血壓和抑郁癥均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的損傷[7，16]。循環(huán)血中內(nèi)皮祖細(xì)胞的水平是預(yù)測(cè)缺血性損傷預(yù)后的獨(dú)立因子[17]，為加強(qiáng)血管內(nèi)皮修復(fù)，干細(xì)胞動(dòng)員增加，作為干細(xì)胞動(dòng)員的促進(jìn)因子SCF、c-kit水平也應(yīng)相應(yīng)增加。外周血中SCF、c-kit表達(dá)水平隨收縮壓及舒張壓升高而增加[11]。但有研究證實(shí)，抑郁癥患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞增殖功能減弱有關(guān)[10]。內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量與抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[18]。而作為干細(xì)胞的動(dòng)員劑，SCF、c-kit的表達(dá)水平下降可能是導(dǎo)致內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量下降的原因。腦內(nèi)海馬區(qū)神經(jīng)的發(fā)生假說(shuō)是目前抑郁癥致病機(jī)制的重要組成部分[19-20]，SCF、c-kit信號(hào)通路以互補(bǔ)形式在海馬區(qū)高劑量表達(dá)[21]。SCF、c-kit信號(hào)通路的缺陷會(huì)導(dǎo)致小鼠類(lèi)似抑郁癥的表型，SCF、c-kit在外周血中低表達(dá)，可能是抑郁癥患者腦內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)不當(dāng)導(dǎo)致。抑郁癥患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，刺激致炎性因子合成[5]。抑郁癥導(dǎo)致的精神緊張，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ分泌增加，產(chǎn)生大量的超氧陰離子，引起血管內(nèi)皮損傷。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后內(nèi)皮素1、IL-6合成增多[22-23]。SCF是骨髓干細(xì)胞強(qiáng)有力的動(dòng)員劑[24]，骨髓干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)細(xì)胞能減少炎性因子的產(chǎn)生，但是抑郁癥患者SCF因子功能受到抑制，可能也間接導(dǎo)致炎性因子水平的上升。

3.3 本研究還發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組中按照抑郁程度分層抽取部分患者作為治療組，與治療前比較，治療后SCF、c-kit表達(dá)水平增高、內(nèi)皮素1和IL-6水平降低?？挂钟糁委熀?，SCF、c-kit的表達(dá)水平有所上升，也間接說(shuō)明抑郁導(dǎo)致了SCF、c-kit的降低?？挂钟糁委熀?，血管內(nèi)皮損傷減輕，內(nèi)皮素1和IL-6明顯下降。多因素Logistic回歸分析也顯示低SCF、低c-kit、高內(nèi)皮素1和高IL-6與高血壓伴抑郁癥相關(guān)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥本身可能抑制了SCF、c-kit的表達(dá)，抑郁癥患者體內(nèi)炎性因子的激活也可能是其導(dǎo)致心血管遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)原因，因此高血壓伴抑郁癥患者更應(yīng)進(jìn)行早期抗感染保護(hù)內(nèi)皮功能及抗抑郁治療。本研究的樣本量有限，還需要進(jìn)一步多層次大樣本研究證實(shí)，使其更加具有說(shuō)服力。

本文鏈接：

國(guó)內(nèi)外已有結(jié)論：SCF、c-kit信號(hào)通路在抑郁癥患者發(fā)病機(jī)制中所起的作用越來(lái)越受到重視。抑郁癥患者外周血中內(nèi)皮素1和IL-6表達(dá)水平與抑郁程度呈正比，并能影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究新發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)組外周血中SCF、c-kit表達(dá)水平較對(duì)照組低。

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(本文編輯：趙躍翠)

Relationship Between Hypertension Complicated With Depression and the Expression of Peripheral Blood Stem Cell Factor/c-kit

ZHONGHai-lan，LUXin-zheng，SUNHai，etal.

DepartmentofInternalMedicine，theSecondPeople′sHospitalofJiangningDistrict，Nanjing211103，China

Objective To investigate the relationship between hypertension complicated with depression and the expression of peripheral blood stem cell factor(SCF)/c-kit.Methods A total of 147 outpatients with hypertension who paid their first visit to the psychiatric ward，the Department of Internal Medicine and Department of Neuropsychiatry the Second People′s Hospital of Jiangning District from February to December in 2013 were enrolled and divided into two groups according to the presence and absence of depression:contol group(n=70，hypertensive patients without depression) and experimental group(n=77，hypertensive patients with depression).From experimental group，we selected 37 subjects as treatment group，which 12-week anti-depression treatment was conducted.The expression levels of SCF and its receptor c-kit in peripheral blood were measured by enzyme-linked immunosorbent assay method.Endothelin-1(ET-1) and interleukin 6(IL-6) in peripheral blood were determined by radioimmunity assay.Logistic regression analysis was conducted to determine influencing factors for hypertension complicated with depression.Results The experimental group was lower(P<0.05) than the control group in the expression levels of SCF〔(848±22)， (917±32)ng/L〕 and c-kit〔(11.9±3.7)， (13.1±4.1)μg/L〕;the experimental group was higher(P<0.05) than the control group in the expression levels of ET-1〔(165±21)， (151±17)ng/L〕 and IL-6〔(97.3±12.1)， (86.2±9.8)ng/L〕;the treatment group had higher(P<0.05) expression levels of SCF〔(873±25)， (852±19)ng/L〕 and c-kit〔(12.7±3.1)， (11.4±3.5)μg/L〕 after treatment than those before treatment;the treatment group had lower(P<0.05) expression levels of ET-1〔(140±15)， (166±20)ng/L〕 and IL-6〔(46.5±9.7)， (97.9±11.4)ng/L〕 after treatment than those before treatment.Logistic regression analyses indicated that the lower levels of SCF(OR=24.779，P=0.002)and c-kit (OR=79.998，P=0.001)，and higher levels of ET-1(OR=27.688，P=0.013) and IL-6 (OR=198.343，P<0.001)were influencing factors for hypertension complicated with depression.Conclusion Patients with hypertension complicated with depression have higher levels of SCF and c-kit than patients with pure hypertension.Hypertension complicated with depression is associated with lower levels of SCF and c-kit.Raising the levels of SCF and c-kit may help with the anti-depression treatment.

Depressive disorder;Hypertension；Stem cell factor;Proto-oncogene proteins c-kit

南京市江寧區(qū)科學(xué)技術(shù)局國(guó)家可持續(xù)發(fā)展實(shí)驗(yàn)區(qū)建設(shè)工程(2013Ea17)

211103江蘇省南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)科(鐘海蘭，孫海，潘信明，白金陵)；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(盧新政)

盧新政，210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：xzlu@njmu.edu.cn

R 749.41

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.006

2014-12-10；

2015-05-20)

鐘海蘭，盧新政，孫海，等.高血壓伴抑郁癥與外周血干細(xì)胞因子及其受體表達(dá)水平的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(23)：2771-2775.[www.chinagp.net]

Zhong HL，Lu XZ，Sun H，et al.Relationship between hypertension complicated with depression and the expression of peripheral blood stem cell factor/c-kit[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2771-2775.