喻曉菊 綜述 張敏 郭濤 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科， 云南 昆明650032)

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5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(qū)多態(tài)性與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

喻曉菊 綜述 張敏 郭濤 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科， 云南 昆明650032)

冠心病是影響人們健康和生活的“頭號(hào)殺手”，是由多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，5-羥色胺在抑郁機(jī)制及血小板形成血栓的過(guò)程中起到重要作用，許多研究者在探索5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(qū)與冠心病的關(guān)系上做了大量工作，已有許多研究成果出現(xiàn)，現(xiàn)對(duì)以往的相關(guān)研究做一綜述。

5-羥色胺；5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體；5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(qū)；冠心病

冠心病是影響人們健康和生活的“頭號(hào)殺手”，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2012年全世界因心血管疾病死亡的人數(shù)是1 750萬(wàn)，占總死亡人數(shù)的3/10，其中，740萬(wàn)死于缺血性心臟病。預(yù)計(jì)到2030年每年將會(huì)有超過(guò)2 300萬(wàn)人死于心血管疾病，且冠心病的發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[1]，因此，冠心病成為世界范圍內(nèi)最主要的疾病負(fù)擔(dān)之一。

冠心病是由多種危險(xiǎn)因素共同作用所致的疾病，其中5-羥色胺(5-HT)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。有報(bào)道顯示中樞5-HT遞質(zhì)異常參與抑郁的發(fā)病機(jī)制[2]，而抑郁、焦慮是冠心病發(fā)病和死亡的重要危險(xiǎn)因素[3]；另一方面，外周血小板中的5-HT對(duì)血栓形成具有重要作用[4]。5-HT作用的調(diào)節(jié)與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的表達(dá)受基因多態(tài)性的影響，其中，研究最多的是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(qū)(the serotonin transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)，現(xiàn)對(duì)5-HT及5-HTTLPR對(duì)冠心病的影響綜述如下。

1 5-HT

5-HT是廣泛存在于人體內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，5%在腦中合成并在腦干中縫核5-HT神經(jīng)元集中部位有較高的濃度，95%在胃腸道由腸嗜鉻細(xì)胞等合成。由于血腦屏障的存在，血液中的5-HT很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以中樞5-HT和外周5-HT分屬兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)[5]。中樞5-HT參與調(diào)節(jié)情緒、睡眠等，5-HT水平較低的人群更容易發(fā)生抑郁、沖動(dòng)行為、酗酒、自殺、攻擊及暴力行為[6]。外周5-HT能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌痙攣，激活血小板聚集等，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[7]。無(wú)論中樞還是外周5-HT所產(chǎn)生的各種效應(yīng)，均需要通過(guò)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體。

2 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及其基因多態(tài)性

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種對(duì)5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，分布于中樞5-HT能神經(jīng)原突觸前膜和血小板膜上。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)它將5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)入突觸前神經(jīng)元，從而將5-HT從突觸中移除，以此決定突觸后受體介導(dǎo)信號(hào)的量和作用持續(xù)時(shí)間。在外周它介導(dǎo)血小板攝取5-HT進(jìn)入致密顆粒，當(dāng)血小板激活時(shí)釋放5-HT，此時(shí)該段血管的5-HT的濃度升高，表達(dá)各種效應(yīng)，因此，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體成為腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT遞質(zhì)和外周5-HT效應(yīng)的微調(diào)中心。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的蛋白表達(dá)受其基因多態(tài)性影響，進(jìn)而導(dǎo)致5-HT的改變[8]。人類5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體由單基因編碼(SLC6A4)，位于染色體17q11.1—17q12區(qū)，包括14個(gè)外顯子，與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的基因多態(tài)性區(qū)有3個(gè)，其中研究最多的是5-HTTLPR。位于轉(zhuǎn)錄啟始位點(diǎn)上游的1kb處，由44個(gè)堿基對(duì)的插入或缺失形成L長(zhǎng)型(含16個(gè)重復(fù)單元)和S短型(含14個(gè)重復(fù)單元)兩種等位基因，由此構(gòu)成有三種基因型：長(zhǎng)等位基因純合子(LL)，雜合子(LS)，短等位基因純合子(SS)[9]。5-HTTLPR多態(tài)性影響5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)，與L等位基因相比，S等位基因的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄效率更低，引起重?cái)z取5-HT的活力降低。Hranilovic等研究發(fā)現(xiàn)LL基因型的淋巴母細(xì)胞表達(dá)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 mRNA比至少含一個(gè)S等位基因高出約30%，Heils 等[9]發(fā)現(xiàn)LL基因型在淋巴母細(xì)胞膜表面的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量比LS 或 SS基因型多30%～40%，并且重?cái)z取5-HT的量是LS 或 SS基因型的 1.9～2.2倍[10]。

3 5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病關(guān)系的研究

在1999年，Arinami等[11]的研究已經(jīng)證明5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病有關(guān)，L等位基因攜帶者比未攜帶L基因的個(gè)體患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加。2002年，F(xiàn)umeron等[12]對(duì)來(lái)自北愛(ài)爾蘭和法國(guó)的4個(gè)研究中心的671例男性心肌梗死患者和688例健康人進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR多態(tài)性中LL基因型與男性心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。2003年，Coto等[13]的研究納入了210例年齡<55歲的心肌梗死患者、95例年齡>60歲的心肌梗死患者和238例健康人來(lái)證明是否基因型的不同會(huì)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)或者影響發(fā)病年齡，研究結(jié)果顯示5-HTTLPR基因型和等位基因的頻率在年齡<55歲的心肌梗死患者和對(duì)照組人群中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而與年齡>60歲的心肌梗死患者相比，年齡<55歲的心肌梗死患者中LL基因型明顯增加，并且在吸煙人群中差異更明顯；更重要的是，LL基因型的發(fā)病年齡比LS或SS基因型的發(fā)病年齡早，提示SS基因型對(duì)于心肌梗死具有保護(hù)性作用或者能延緩發(fā)病年齡。同年，Eugene等的研究結(jié)果也表明吸煙加上血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的P1A1A2(A2A2)基因型和5-HTTLPR的LL基因型會(huì)顯著增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[14]。2009年, Bozzini等[4]的研究提示與健康人群相比,冠心病人群中LL基因型大幅度增加,LS基因型有所減少，在基因頻率分布中也是負(fù)責(zé)增加轉(zhuǎn)錄的L等位基因遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于S等位基因。

中國(guó)學(xué)者夏大勝等[15]研究結(jié)果顯示早發(fā)心肌梗死患者5-HTTLPR基因的LL型及L等位基因頻率明顯高于對(duì)照人群，而SS基因型及S等位基因頻率低于對(duì)照人群，校正高血壓、糖尿病、吸煙及血脂等影響冠心病危險(xiǎn)因素后，LL基因型仍與早發(fā)心肌梗死發(fā)病獨(dú)立相關(guān)，提示5-HTTLPR基因LL型是中國(guó)北方漢族人群早發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)基因。

抑郁是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心肌梗死后抑郁癥狀的存在是增加心血管事件發(fā)生率及病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，中樞5-HT遞質(zhì)異常參與抑郁的發(fā)病機(jī)制，有報(bào)道指出5-HTTLPR中S等位基因與抑郁[16]、焦慮[17]有關(guān)，因此，S等位基因可能與伴有抑郁癥狀的冠心病相關(guān)[18]。Nakatani 等[19]的研究結(jié)果顯示5-HTTLPR中S等位基因與心肌梗死后新發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，部分原因可能是S等位基因攜帶者抑郁發(fā)生率高所導(dǎo)致的。

如上所述，各研究顯示的5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性各不相同，有的研究顯示L等位基因是致病基因，而另外的研究結(jié)果卻與之相反。各研究結(jié)果不一致的原因可能與5-HTTLPR多態(tài)性中2種等位基因在不同人種的構(gòu)成比差異較大，研究的樣本量及入選和排除標(biāo)準(zhǔn)等的不同有關(guān)，因此，對(duì)于5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病的關(guān)系目前還未達(dá)成統(tǒng)一結(jié)論。

4 5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病關(guān)系的可能機(jī)制

第一種機(jī)制可能與精神途徑相關(guān)。由于5-HTTLPR多態(tài)性與抑郁、焦慮等精神特質(zhì)有關(guān)，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體低表達(dá)的S等位基因和SS基因型可以獨(dú)立地提高抑郁癥狀或抑郁癥發(fā)病率[20]。而抑郁又是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)是一種新型的抗抑郁藥物，通過(guò)阻斷5-HT的再攝取，使神經(jīng)突觸間隙中可供生物利用的5-HT增多，從而起到抗抑郁作用[21]。SSRIs治療抑郁癥比其他抗抑郁藥的心血管不良反應(yīng)更少，且Sauer等[22]的病例對(duì)照研究示SSRIs對(duì)心肌梗死具有保護(hù)作用。因此，5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病的關(guān)系可能與精神因素相關(guān)。

第二種機(jī)制可能與外周5-HT引起的血小板聚集、內(nèi)皮損傷、血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成相關(guān)。5-HT自身能誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷從而奠定了血栓形成的基礎(chǔ)，當(dāng)內(nèi)皮損傷或動(dòng)脈粥樣斑塊破裂時(shí)，血小板黏附并且聚集于此，釋放5-HT、血栓素A2、腺嘌呤核苷酸(ADP、ATP)等物質(zhì)，5-HT是促進(jìn)血小板持續(xù)聚集最主要的因素，招募并激活周圍的血小板形成血栓[7, 23]。L基因攜帶者5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 mRNA的產(chǎn)量及5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白較未攜帶L基因的個(gè)體更多，因而血小板重?cái)z取5-HT能力更強(qiáng)，血小板致密顆粒中儲(chǔ)存的5-HT更多，當(dāng)血小板活化后釋放到血液中的5-HT水平更高，對(duì)5-HT介導(dǎo)的血小板聚集、血管收縮及血管平滑肌細(xì)胞增殖反應(yīng)更明顯，可能是LL基因型的個(gè)體較SS基因型患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更高的原因[24]。

5 總結(jié)

5-HT及5-HTTLPR多態(tài)性在冠心病的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要作用，但5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病的關(guān)系目前還沒(méi)有一致的研究結(jié)論。進(jìn)一步研究5-HTTLPR多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性，可能為SSRIs等藥物應(yīng)用于對(duì)冠心病，特別是冠心病伴發(fā)抑郁癥患者的治療提供了理論依據(jù)。

[1] 楊偉憲,楊錚,竇克非,等.217例青年冠心病患者臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2014,5:339-342.

[2] 江常鶯,王謹(jǐn)敏.抑郁癥的病因研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2014,1:90-92.

[3] 丁榮晶.雙心醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展[J].四川精神衛(wèi)生,2014,3:193-197.

[4] Bozzini S,Gambelli P,Boiocchi C,et al. Coronary artery disease and depression: possible role of brain-derived neurotrophic factor and serotonin transporter gene polymorphisms[J]. Int J Mol Med,2009,24(6):813-818.

[5] Gershon MD,Tack J.The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders[J].Gastroenterology, 2007,132(1):397-414.

[6] 楊艷杰,王琳,邱曉惠,等.5-羥色胺與抑郁癥及自殺行為關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)公共衛(wèi)生,2010,4:496-497.

[7] Vikenes K, Farstad M, Nordrehaug JE. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events[J]. Circulation,1999,100(5):483-489.

[8] 陳羅蔓,祁小龍,馬文林.冠心病合并抑郁與基因多態(tài)性關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013,19:3259-3261.

[9] Heils A,Teufel A,Petri S,et al.Allelic variation of human serotonin transporter gene expression[J]. J Neurochem,1996,66(6):2621-2624.

[10]Watanabe MA,Nunes SO,Amarante MK,et al.Genetic polymorphism of serotonin transporter 5-HTTLPR:involvement in smoking behaviour[J].J Genet,2011,90(1):179-185.

[11]Arinami T,Ohtsuki T,Yamakawa-Kobayashi K,et al.A synergistic effect of serotonin transporter gene polymorphism and smoking in association with CHD[J]. Thromb Haemost,1999,81(6):853-856.

[12]Fumeron F,Betoulle D,Nicaud V,et al.Serotonin transporter gene polymorphism and myocardial infarction: Etude Cas-Temoins de l'Infarctus du Myocarde (ECTIM) [J]. Circulation,2002,105(25):2943-2945.

[13]Coto E,Reguero JR,Alvarez V,et al.5-Hydroxytryptamine 5-HT2A receptor and 5-hydroxytryptamine transporter polymorphisms in acute myocardial infarction[J]. Clin Sci (Lond),2003,104(3):241-245.

[14]Schwartz E, Demidova D, Sirotkina O, et al. The combination of glycoprotein Ⅲa PIA polymorphism with polymorphism of serotonin transporter as an independent strong risk factor for the occurrence of coronary thrombosis[J]. Mol Genet Metab,2003,79(3):229-230.

[15]夏大勝,郭倩玉,劉燕強(qiáng),等.5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子連鎖多態(tài)區(qū)多態(tài)性與早發(fā)心肌梗死及血小板膜糖蛋白Ⅰb的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2009,26(1):31-34.

[16]Caspi A,Sugden K,Moffitt TE,et al.Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene[J].Science, 2003,301(5631):386-389.

[17]Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region[J]. Science, 1996,274(5292):1527-1531.

[18]Golimbet VE,Volel’ BA,Dolzhikov AV,et al.The role of the 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene in the development of depression in patients with coronary heart disease [J]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2012,112(8):63-69.

[19]Nakatani D,Sato H,Sakata Y,et al.Influence of serotonin transporter gene polymorphism on depressive symptoms and new cardiac events after acute myocardial infarction[J].Am Heart J,2005,150(4):652-658.

[20]郭驍,明慶森,姚樹(shù)橋.5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與抑郁的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床心理學(xué)雜志,2013,4:532-534.

[21]范毅.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物的研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究, 2012,2:126-129.

[22]Sauer WH, Berlin JA, Kimmel SE.Selective serotonin reuptake inhibitors and myocardial infarction[J]. Circulation,2001,104(16):1894-1898.

[23]Yamada S, Akita H, Kanazawa K, et al.T102C polymorphism of the serotonin (5-HT) 2A receptor gene in patients with non-fatal acute myocardial infarction[J]. Atherosclerosis,2000,150(1):143-148.

[24]Ramasubbu R.Serotonin transporter gene functional polymorphism:a plausible candidate gene for increased vascular risk in depression[J]. Med Hypotheses, 2003,61(1):36-44.

Association Between Serotonin Transporter Gene-linked Polymorphic Region and Coronary Heart Disease

YU Xiaoju, ZHANG Min, GUO Tao

(Department of Cardiology,The first Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,Yunnan, China)

Coronary heart disease is the leading cause of death worldwide and is the result of a combined effect of multiple risk factors. Serotonin plays an important role in the development of depression, and thrombosis due to platelet aggregation. Many studies have reported on the association between the serotonin transporter gene-linked polymorphic region and coronary heart disease. Here is a review about the previous studies related to this topic.

5-hydroxytrptamine; 5-hydroxytrptamine transporter; 5-hydroxytrptamine transporter gene-linked polymorphic region; coronary heart disease

國(guó)家自然科學(xué)基金(81360040)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合專項(xiàng)(2013FB140)； 美國(guó)雅禮協(xié)會(huì)基金(2011CF04)

喻曉菊(1989—)，碩士，主要從事雙心醫(yī)學(xué)研究。Email：yuxiaoju8924@126.com

張敏，副主任醫(yī)師，博士，主要從事雙心醫(yī)學(xué)研究。Email：minniech2003@hotmail.com 郭濤，博士生導(dǎo)師，主要從事心律失常介入研究。Email：guotao20@hotmail.com

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10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.022

2015-01-12

2015-06-04