余香 綜述 肖驊 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶 400016)

心房顫動是最常見的心律失常，心房顫動在發(fā)達國家的總發(fā)病率為1．5%～2%，中國30～85 歲人群的患病率為0．77%，且有隨年齡上升的趨勢［1］。經(jīng)導管消融術(catheter ablation，CA)應用于心房顫動治療已10 余年，大量研究表明其在轉復并維持竇性心律、減少心血管事件、改善生活質量等方面有良好療效。歐美指南IA 類推薦CA 用于抗心律失常藥物效果欠佳的陣發(fā)性心房顫動［2-3］。成功的CA 可降低栓塞風險，但作為有創(chuàng)治療手段，術中損傷心臟大血管及使用肝素影響凝血系統(tǒng)等，導致心房顫動CA 圍手術期出血和栓塞事件發(fā)生率升高［4-5］。因此，CA 圍手術期抗凝管理的目標是通過優(yōu)化藥物使用，最大限度地平衡出血和栓塞風險。新型口服抗凝藥物利伐沙班是一種直接Xa 因子抑制劑，ROCLET-AF 研究［6］證實了其應用于心房顫動患者的有效性及安全性，薈萃分析［7］也顯示CA 圍手術期使用利伐沙班與華法林及達比加群酯相似的有效性及安全性。但利伐沙班圍手術期用藥策略尚無統(tǒng)一意見，現(xiàn)將著重對利伐沙班在心房顫動CA 圍手術期應用的研究進行綜述，以期為利伐沙班在心房顫動CA 圍手術期的臨床合理應用策略提供參考。

1 傳統(tǒng)抗凝藥物華法林在心房顫動CA 圍手術期的應用

目前臨床最常用的心房顫動抗凝藥物仍為Vitamin K 拮抗劑華法林，薈萃分析［8］顯示華法林可使腦卒中相對危險度降低64%，全因死亡率降低26%。華法林在CA 圍手術期的用藥策略，有以下兩種。

1．1 華法林間斷用藥

CA 術前3～5 d 停用華法林，改用低分子肝素橋接，術中使用普通肝素，術后低分子肝素與華法林重疊至國際標準化比值(international normalized ratio，INR)達標(2．0～3．0)［9］，但由于先后使用多種抗凝藥物，可能存在藥物血藥濃度谷峰重疊，導致栓塞及出血風險增加。

1．2 華法林連續(xù)用藥

Wazni 等［10］提出CA 圍手術期連續(xù)華法林治療，INR 達標下進行CA，結果表明華法林連續(xù)用藥較間斷華法林+低分子肝素橋接具有更好的有效性及安全性，Santangeli 等［11］薈萃分析也表明心房顫動CA 圍手術期華法林連續(xù)用藥相較于間斷使用華法林能減少栓塞并發(fā)癥，同時不增加出血風險，目前較多中心更傾向于采用圍手術期華法林連續(xù)用藥。

2 利伐沙班在心房顫動CA 圍手術期的應用

新型口服抗凝藥利伐沙班是直接Xa 因子抑制劑，選擇性抑制Xa 因子能有效抑制血栓形成，減少栓塞事件，由于其無須監(jiān)測，受食物、藥物影響?。?2］，生物利用度高等，為心房顫動抗凝治療提供了新的選擇，ROCKET-AF 研究［6］是一項大型多中心、前瞻性隨機對照試驗，為利伐沙班在心房顫動患者使用的有效性及安全性提供了充分依據(jù)。近年來也涌現(xiàn)了大量研究對利伐沙班在CA 圍手術期使用的有效性及安全性進行探索，但其用藥策略尚無統(tǒng)一意見，下面將根據(jù)利伐沙班在CA 圍手術期用藥策略對相關研究進行分類分析。

2．1 利伐沙班在CA 圍手術期連續(xù)用藥

薈萃分析表明心房顫動CA 圍手術期華法林連續(xù)用藥較間斷用藥能降低栓塞并發(fā)癥發(fā)生率，不增加出血風險，但目前關于利伐沙班在CA 圍手術期連續(xù)使用的研究不多。其中兩個大樣本的研究提示CA 圍手術期利伐沙班連續(xù)用藥具有與Vitamin K 拮抗劑連續(xù)用藥相似的血栓或出血風險。首個研究利伐沙班CA圍手術期連續(xù)用藥的研究是Lakkireddy 等［13］的一項多中心、前瞻性、非隨機對照試驗，對連續(xù)利伐沙班及華法林用藥在CA 圍手術期的應用進行了比較，結果顯示術后30 d 內，兩組各有1 例發(fā)生短暫性腦缺血，均無腦卒中事件，大出血風險、總出血風險較華法林組無統(tǒng)計學差異，但該研究利伐沙班組患者術前HASBLED 評分低于華法林組(P =0．032)，其對術后出血風險可能有影響。另一項研究Dillier 等［14］納入了圍手術期連續(xù)使用利伐沙班或Vitamin K 拮抗劑苯丙香豆素各272 例心房顫動進行CA 患者，術中使用肝素維持活化凝血時間(activated clotting time，ACT)270～300 s，結果顯示兩組住院期間均無栓塞事件，利伐沙班組總出血事件發(fā)生率較苯丙香豆素無統(tǒng)計學差異，在小出血方面，有利伐沙班組低于苯丙香豆素組的趨勢(7%∶12%)，該研究也表明CA 圍手術期利伐沙班連續(xù)用藥相較于苯丙香豆素連續(xù)用藥，并不增加栓塞事件或出血風險，另外利伐沙班組在術中ACT 達到目標值所用時間更短，提示此時ACT 值不能準確地反映體內抗凝狀態(tài)，但其機制尚不明確。Mendoza 等［15］的研究也有類似結果。利伐沙班用于CA 圍手術期連續(xù)用藥的研究其中兩個樣本量較大，且為多中心前瞻性，可在一定程度上提示連續(xù)使用利伐沙班可能與華法林同樣有效，同時不增加出血風險。

2．2 利伐沙班在CA 術前不同時間段停藥的研究

單獨研究利伐沙班在心房顫動進行CA 圍手術期術前24 h 內停藥的研究較少，且其中利伐沙班組的樣本量小，多數(shù)研究同時對利伐沙班及達比加群酯與華法林進行了比較。Toyama 等［16］研究中，華法林、利伐沙班(15/20 mg，1 次/d)、達比加群酯(110/150 mg，2 次/d)均手術日晨停藥，術后2 h 恢復用藥，術中予肝素維持ACT ＞300 s，結果顯示圍手術期3 組栓塞或出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，此外，該研究還提示利伐沙班組及達比加群酯組CA 術中維持目標ACT所需肝素劑量多于華法林組(P ＜0．000 1)，表明口服抗凝藥在CA 術中使用肝素劑量需根據(jù)藥物調整。另一項研究［17］納入了274 例心房顫動進行CA 患者，其中華法林連續(xù)用藥，利伐沙班與達比加群酯術前24 h內停藥，術后24 h 內恢復用藥，結果顯示術后大出血、小出血及總出血事件發(fā)生率華法林組多于利伐沙班組，無栓塞事件，但差異無統(tǒng)計學意義。由于利伐沙班CA 術前24 h 內停藥的研究較少，利伐沙班組樣本量小，故這種抗凝策略是否安全有效，需進一步研究。

研究利伐沙班CA 圍手術期術前24～48 h 停藥的研究亦不多。Stepanyan 等［18］對CA 術前利伐沙班36 h 停藥，達比加群酯術前24 h 停藥，術后次日晨恢復用藥，與華法林連續(xù)用藥進行比較，結果顯示利伐沙班CA 術前36 h 停藥與達比加群酯術前24 h 停藥或華法林連續(xù)用藥具有相似的出血、栓塞風險，但該研究納入對象多為陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動，長程持續(xù)性心房顫動患者少，故對于長程持續(xù)性心房顫動患者該種抗凝策略是否安全有效不能提供參考。另一項回顧性試驗［19］，同時對利伐沙班與間斷、連續(xù)華法林用藥進行了比較，其中利伐沙班組術前2 d 停藥，高?；颊呤褂靡乐Z肝素橋接，利伐沙班術后次日恢復用藥;連續(xù)華法林組常規(guī)用藥，間斷華法林組術前3～4 d 停華法林，依諾肝素橋接，結果顯示利伐沙班組、連續(xù)華法林組及間斷華法林組出血發(fā)生率分別為5%、8%、9%，栓塞事件及心包壓塞事件差異無統(tǒng)計學意義。但利伐沙班的出血風險有高于華法林的趨勢，考慮可能與利伐沙班組部分患者予依諾肝素橋接，導致出血風險增加有關。同時利伐沙班組例數(shù)少，也是該研究的局限性。但該研究也提示CA 術前需對患者栓塞風險進行評估，高危者需注意予肝素橋接，減少圍手術期栓塞風險。Providência 等［20］的一項單中心、非隨機、前瞻性研究中，利伐沙班術前24～48 h停藥，予肝素橋接，術后4～6 h 恢復用藥;達比加群組術前24～36 h 停藥，予肝素橋接，術后4～6 h 恢復用藥;華法林組術前5 d 停藥，停藥48 h 后皮下注射肝素鈣或依諾肝素，術后當晚恢復華法林，肝素使用至INR ＞2．0 停藥。該研究結果也表明CA 圍手術期利伐沙班術前24～48 h停藥較華法林間斷用藥具有相同的栓塞及出血風險，但由于該研究中利伐沙班及達比加群酯組中38%～45%的患者術前長期使用華法林抗凝，在手術時才改為利伐沙班或達比加群酯，故對于術前用藥策略證據(jù)支持尚不充分，但可以為術后用藥策略提供參考。前述研究對利伐沙班CA 術前24～48 h 停藥與連續(xù)或間斷使用華法林進行了比較，均提示出血及栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。但利伐沙班CA 術前24～48 h 停藥，術前是否需要對高?；颊哌M行肝素橋接，如何平衡圍手術期栓塞及出血風險，以及心房顫動類型對抗凝策略的影響，需進一步探索。

3 其他新型口服抗凝藥在心房顫動CA 圍手術期的應用

RE-LY［21］、ARISTOTLE 研究［22］為達比加群酯及阿哌沙班在心房顫動患者中的應用提供了依據(jù)，薈萃分析［23］也表明了達比加群酯在心房顫動進行CA 圍手術期應用的有效性及安全性，另一項薈萃分析［24］納入研究中達比加群酯均為CA 術前24 h 內停藥，術后當晚恢復，與圍手術期使用華法林相比，出血及栓塞事件發(fā)生率無顯著差異，但該項分析中沒有固定華法林的用藥方案，部分為間斷用藥，部分為連續(xù)用藥。故目前尚無統(tǒng)一的用藥策略，尤其是達比加群酯術前12 h 內停藥的研究極少，且有研究［25］顯示了12 h 內停藥可能增加出血風險，因此需要進一步的多中心隨機對照試驗進一步研究。

目前阿哌沙班在心房顫動CA 圍手術期的應用研究極少，di Biase 等［26］研究了非陣發(fā)性心房顫動CA圍手術期連續(xù)使用阿哌沙班的可行性及安全性，結論是阿哌沙班圍手術期不停藥可能安全且有效，但因缺乏對照組，樣本量較小，故也不能直接為臨床應用提供充分依據(jù)，仍需進一步的探索。

4 小結與展望

本文主要根據(jù)利伐沙班在進行CA 術前停藥時間對近年來的相關研究進行分析，大多數(shù)患者在進行CA 術前，接受長期口服抗凝藥治療至少3～4 周。關于CA 術中的抗凝策略，目前大多數(shù)采用肝素抗凝，維持ACT 270～400 s，手術結束時予魚精蛋白拮抗多余的肝素作用，CA 術式主要為環(huán)肺靜脈電隔離、復雜碎裂電位消融、線性消融等，若CA 術未能成功，則于手術結束時進行電復律轉為竇性心律。故心房顫動患者CA 術前的長期抗凝，術中的治療對術后并發(fā)癥也有重要影響，尚需進一步分析。

傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林治療窗狹窄，起效慢，消除慢，受藥物和食物影響大，需定期監(jiān)測INR，故依從性較低。相較于華法林，利伐沙班的使用更加便利，受食物、藥物等影響更小，且每日一次用藥，有較好的依從性，但由于其缺乏特異解毒劑，在發(fā)生大出血事件時多為對癥輸新鮮冰凍血漿、凝血因子等處理，故需要積極探索行之有效的止血手段。

目前研究表明利伐沙班用于心房顫動CA 圍手術期具有與華法林相似的發(fā)生栓塞、出血并發(fā)癥風險，術前不停藥或術前2～48 h 停藥具有使用華法林相似的有效性及安全性。但個別時間段的用藥相關研究仍較少，缺乏利伐沙班不同時間段停藥的平行比較，多數(shù)研究為單中心、回顧性研究，樣本量偏小，故對于利伐沙班在心房顫動CA 圍手術期的應用策略需要更多多中心、大樣本的隨機對照試驗。另外積極探索出血后行之有效的處理措施也為臨床所需，而心房顫動類型、術前CHA2DS2-VASc 及HAS-BLED 評分、術前術后長期抗凝策略、CA 術式、術中維持ACT 等對心房顫動CA 術后并發(fā)癥發(fā)生率的影響也有待進一步研究，以期為利伐沙班更廣泛的臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

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