羅 西

(天津市胸科醫(yī)院，天津 300051)

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沙班類抗凝血藥物研究進(jìn)展

羅 西

(天津市胸科醫(yī)院，天津 300051)

抗凝治療在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病中發(fā)揮著重要作用。沙班類是最經(jīng)典的抗凝藥物，近年來新的抗凝藥物研究進(jìn)展很快。新的抗凝藥物的優(yōu)點(diǎn)是：口服、使用方便；可用于腎功能不全患者；使用劑量較穩(wěn)定，不需時(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；出血不良反應(yīng)小。利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、奧米沙班等為目前研究和臨床應(yīng)用較多的新的抗凝藥物。

口服,抗凝藥物,沙班類,利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班，奧米沙班

血栓是人類健康的一大殺手，抗栓藥物治療范圍廣泛，包括急性冠脈綜合征(ACS)、接受髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者靜脈血栓栓塞(VTE)和房顫(SPAF)引起的中風(fēng)等。血栓栓塞是深靜脈血栓(DVT)形成和肺栓塞(PE)的統(tǒng)稱，危險(xiǎn)性較大的是已經(jīng)接受了全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)(THR)或全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)(TKR)等矯形外科手術(shù)的病人[1]。一般人群靜脈血栓發(fā)病率為0.05%～0.2%。臨床研究表明，接受全髖置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折手術(shù)的患者，如果沒有預(yù)防血栓的治療，深靜脈血栓的發(fā)生率分別為42%～57%、41%～85%和46%～60%。

抗血栓藥物按作用機(jī)制分為抗凝血藥物、抗血小板藥物和直接溶血栓藥物等。其中抗凝血藥物是通過影響凝血因子，從而阻止血液凝固過程的藥物，臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療[2]?？寡ㄋ幬锸袌?chǎng)銷售額整體下滑，但口服抗凝血藥物市場(chǎng)將會(huì)增長。2011年，主要的抗血栓藥物全球銷售額為160億美元，到2017年銷售額將下降至116億美元。而口服抗凝血?jiǎng)╀N售額恰恰相反，預(yù)計(jì)會(huì)從2011年的8億美元增長到2017年的48億美元，年復(fù)合增長率達(dá)到33.1%。

沙班類口服抗凝藥物是凝血Xa因子抑制劑，該因子是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)血栓形成[3]。目前，有數(shù)個(gè)口服Xa因子抑制劑已批準(zhǔn)上市，包括Bayer和Johnson & Johnson公司的利伐沙班(rivaroxaban)、Bristo1-Myers Squibb和Pfizer公司的阿哌沙班(apixaban)，日本三共制藥株式會(huì)社的甲磺酸依度沙班(edoxaban)以及處于Ⅲ期臨床階段 Sanofi-Aventis公司奧米沙班(otamixaban)。由于新型口服抗凝血藥物具有使用方便、可用于腎功能不全患者、劑量較穩(wěn)定、不需時(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)出血癥狀、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，將有可能取代傳統(tǒng)抗凝藥華法林。

1 利伐沙班

1.1 基本情況 利伐沙班為德國拜耳公司研制，商品名稱 Xarelto,適應(yīng)證為擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者[4]，以預(yù)防VTE；非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中的預(yù)防；成人PE的治療及DVT和PE的預(yù)防，規(guī)格為每片10 mg，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的VTE預(yù)防[5]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 利伐沙班化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.2 研發(fā)歷程和相關(guān)評(píng)價(jià) 利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑，2008年9月16日首次在加拿大上市，有10、15和20 mg三種規(guī)格的片劑，用于靜脈血栓形成[6]。2009年7月3日在中國上市，截止到2012年底，已經(jīng)在全球120多個(gè)國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)上市[7]。2011年7月1日美國FDA 批準(zhǔn)利伐沙班(10 mg片劑)用于預(yù)防接受膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓形成，2012年11月2日FDA批準(zhǔn)利伐沙班(15 mg和20 mg)新適應(yīng)證，減少非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，治療深靜脈血栓，降低深靜脈血栓和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.3 國內(nèi)外市場(chǎng) 利伐沙班具有強(qiáng)大市場(chǎng)潛力，根據(jù)newport庫數(shù)據(jù)顯示，2011年和2012年，全球利伐沙班制劑銷售額分別為1.14和5.67億美元，增長率達(dá)到393.6%。2011年和2012年拜耳公司生產(chǎn)的利伐沙班分別占據(jù)了全球的74.85%和56.77%份額。2011年和2012年利伐沙班原料藥使用量在美國、歐盟和其他國家呈大幅度增長，對(duì)比制劑銷售額和原料藥使用量可以發(fā)現(xiàn)，原料藥使用量增長率與制劑銷售額增長率不是完全呈線性相關(guān)，可能由于制劑價(jià)格變動(dòng)引起的變化。見表1。Newport數(shù)據(jù)庫檢索到，全球共有30家利伐沙班原料藥生產(chǎn)企業(yè)，其中中國5家。目前，我國醫(yī)院用利伐沙班制劑都是來自拜耳醫(yī)藥保健股份公司進(jìn)口的產(chǎn)品，2009—2012年我國22城市樣本醫(yī)院用藥量分別達(dá)到274、1 637、4 560和8 597萬元，用藥金額逐年增長[9]。

表1 2011—2012年全球利伐沙班制劑銷售額和原料藥使用量情況

1.4 靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì) 凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終匯集到Xa因子而形成一個(gè)共同通路，Ⅱa因子在凝血反應(yīng)中起核心作用，針對(duì)Xa因子和Ⅱa因子的抑制劑有良好的生物利用度，不存在與食物或藥物的交叉反應(yīng)，藥物起效快，不良反應(yīng)少[10]。(例如：華法林能導(dǎo)致致命性的出血，藥代動(dòng)力學(xué)特征難以預(yù)測(cè)，同時(shí)受藥物之間的相互作用和個(gè)人不同的基因組成和飲食習(xí)慣的影響，醫(yī)生難以確定用藥劑量；肝素是一種注射用藥，故該藥只能用于住院病人或作為靜脈栓塞的短期預(yù)防用藥)[11]。這兩種抗凝藥物開發(fā)種類最多，應(yīng)用前景也最為廣闊。新型抗凝藥物的出現(xiàn)為抗凝治療提供了更多選擇機(jī)會(huì)，臨床顯示，其各方面性能均優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物,許多新藥大規(guī)模的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[12]。同時(shí)，利伐沙班是口服給藥，不僅使用方便，而且特別適用于長期用藥[13]。

2 阿哌沙班

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)阿哌沙班用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)[14]。該藥的商品名為Eliquis，由百時(shí)美-施貴寶(Bristol-Myers Squibb)和輝瑞(Pfizer)公司聯(lián)合推出。Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班的獲批為房顫患者的治療提供了又一種口服抗凝劑[15]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 阿哌沙班化學(xué)結(jié)構(gòu)式

依照該產(chǎn)品的使用說明書，推薦劑量為5 mg，2次/d；對(duì)于至少符合2項(xiàng)特征(年齡≥80歲，體重≤60 kg，血清肌酐≥1.5 mg/dl)的患者，則推薦使用小劑量2.5 mg，2次/d。此外，當(dāng)與細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的強(qiáng)效雙重抑制劑，比如酮康唑和克拉霉素聯(lián)合用藥時(shí)，也建議使用小劑量[16]。

率先于2011年獲批的Ⅹa因子抑制劑利伐沙班(Xarelto，拜瑞妥)以及于2010年獲批的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群(Pradaxa)[17]也適用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。 FDA在聲明中指出，阿哌沙班不應(yīng)用于安裝了人工心臟瓣膜或者因心臟瓣膜問題導(dǎo)致房顫的患者，因?yàn)檫@類患者沒有被納入該藥的臨床研究。此外，目前尚無任何藥物能逆轉(zhuǎn)阿哌沙班的抗凝效應(yīng)[18]。

藥效研究中，40只大鼠，分成四組，每組10只，灌胃給藥，劑量分別為：阿哌沙班(10 mg/kg·d-1)、華法林(0.2 mg/kg·d-1)、利伐沙班(2 mg/kg·d-1)、羧甲基纖維素鈉(5 mg/kg·d-1)給藥進(jìn)行7周。檢查大鼠腦梗塞體積、出血量、凝血時(shí)間和免疫組化，采用酶譜分析,結(jié)果阿哌沙班優(yōu)于其他藥物[19]。

3 甲磺酸依度沙班

日本厚生省2014年 4月22日，批準(zhǔn)了三共制藥株式會(huì)社的Lixiana○R(甲磺酸依度沙班)在日本上市，規(guī)格為15和30 mg，用于預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞[20]，Lixiana○R系1次/d的口服抗凝血藥，其活性成分依度沙班(edoxaban)能直接抑制凝血Xa因子，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖3。臨床結(jié)果顯示，Lixiana○R對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖骨骨折手術(shù)患者有良好的治療益處。依度沙班還在進(jìn)行多項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證有預(yù)防房顫患者中風(fēng)，以及預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)。正在進(jìn)行的Ⅲ期AF-TMI試驗(yàn)，共入組21 000例患者[21]，評(píng)估依度沙班對(duì)房顫患者預(yù)防中風(fēng)和全身性栓塞事件的作用。正在進(jìn)行的VTE試驗(yàn)，共入組7 500例患者，評(píng)估依度沙班對(duì)靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療作用[22]。

圖3 甲磺酸依度沙班化學(xué)結(jié)構(gòu)式

在12個(gè)月的隨訪中，依度沙班非劣效標(biāo)準(zhǔn)治療，其安全性優(yōu)于阿哌沙班，與利伐沙班和阿哌沙班治療靜脈血栓栓塞癥的結(jié)果相近。依度沙班臨床試驗(yàn)也顯示了這類藥物的一項(xiàng)重要新特征，入選的1/3患者患有重度肺栓塞并導(dǎo)致右室功能障礙，經(jīng)依度沙班治療后病情好轉(zhuǎn)，與華法林相比具有顯著的優(yōu)效性[23]。安全性數(shù)據(jù)還表明，依度沙班治療組患者總共有5次腦內(nèi)或腹膜后出血，而華法林治療組有22次出血[24]。研究結(jié)果顯示，在最嚴(yán)重的肺栓塞患者中，依度沙班的療效較優(yōu)，從而使患者更確信使用依度沙班可能有優(yōu)勢(shì)。迄今所收集的有關(guān)這3種口服Ⅹa因子抑制劑的數(shù)據(jù)表明，這3種藥物全都“非劣效于標(biāo)準(zhǔn)的治療，并且在安全性方面還優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療”[25]。但醫(yī)生指出，這些新藥還需要通過患者對(duì)治療及生活質(zhì)量的滿意度，證明其安全、有效[26]。美國的醫(yī)生和患者將常規(guī)使用這些藥物治療VTE或?qū)⑵溆迷谄渌麠l件，比如抑制血塊形成以及預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中。隨著人們對(duì)這類藥物的了解增加和接受度的提高，他們的使用率也將逐漸增加，而取代華法林[27]。

4 奧米沙班

奧米沙班(otamixaban)是一種高選擇性、可逆的凝血Xa因子抑制劑，為Sanofi-Aventis公司開發(fā)，目前處于Ⅲ期臨床階段[28]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖4。和其他藥物比較，奧米沙班是靜脈給藥，耐受良好，不受性別年齡限制。靜脈給藥后藥物充分進(jìn)入血漿中，因而帶有靶向作用，清除迅速，與其他藥物的相互作用較少，可協(xié)同用藥。奧米沙班經(jīng)腎臟排泄的藥量不足25%，因此用于腎功能損害患者時(shí)無需調(diào)整劑量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，中等劑量奧米沙班使得心肌梗死或其他缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療下降了40%[29]。

圖4 奧米沙班的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

奧米沙班的治療周期7 d，出血事件并無增加。此外，奧米沙班起效快，半衰期僅為30min。這說明奧米沙班抗凝作用消除也快。奧米沙班的這一特征對(duì)于急性冠脈綜合征的侵入性治療非常有用，奧米沙班是凝血Xa因子的直接抑制劑，在急性冠脈綜合征患者中，被視為急性抗凝治療的基石，奧米沙班不會(huì)導(dǎo)致血小板減少，因此無需進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)[30]。在一項(xiàng)前期劑量試驗(yàn)中，36個(gè)國家的196個(gè)醫(yī)療中心共納入急性冠脈綜合征患者3 241例，受試者被隨機(jī)分配至接受奧米沙班治療組或由普通肝素加依替巴肽(eptifibatide)組成的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療對(duì)照組。試驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種小劑量奧米沙班的抗凝作用不夠強(qiáng)，大劑量的奧米沙班導(dǎo)致的重大或輕微出血性并發(fā)癥都顯著多于標(biāo)準(zhǔn)治療。但兩種中等劑量的奧米沙班使得死亡、復(fù)發(fā)性心肌梗死或其他缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療下降了40%。在0.10 mg/kg·h-1和0.14 mg/kg·h-1這兩種劑量下，出血性發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療組相似。奧米沙班經(jīng)腎臟排泄的藥量不足25%，因此用于腎功能損害患者時(shí)無需調(diào)整劑量[31]。奧米沙班為一種直接Xa抑制劑,起效迅速,半衰期短。臨床研究顯示,與普通肝素(UFH)相比,本品不會(huì)增加緊急冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者出血的風(fēng)險(xiǎn);與UFH相比,本品可顯著降低非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者死亡、心肌梗死和嚴(yán)重復(fù)發(fā)的局部缺血事件發(fā)生,且未見嚴(yán)重出血發(fā)生[32]。目前,一項(xiàng)對(duì)本品治療不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

隨著人口老齡化加劇，生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的變化，全球心腦血管發(fā)病率和病死率逐年增加，對(duì)抗凝藥物的需求也在加大。與傳統(tǒng)的抗凝藥物(如肝素、低分子肝素鈣、華法林等)相比，沙班類口服抗凝藥具有服用方便、安全性高特點(diǎn)。對(duì)改善患者的依從性和生活質(zhì)量將有非常大的裨益。隨著各大公司研發(fā)的深入，將會(huì)有更多的新型抗凝藥物獲準(zhǔn)上市，為更多的患者帶來福音。

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Research progress in Shaaban anticoagulant drug

Luo Xi

(Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300051)

Anticoagulation therapy plays an important role in the prevention and treatment of thromboembolic disease. Shaaban is the most classic anticoagulant drugs and developing rapidly in recent years. They are orally available and used for patients with renal insufficiency. The predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics characteristics of new anticoagulants may facilitate the vast majority of patients without routine laboratory monitoring. They imply an effective anticoagulation with low bleeding risk without major problems of interactions with other drugs. New anticoagulant drugs such as rivaroxaban， apixaban ，edoxaban and otamixaban are widely used in research and clinical application.

oral，anticoagulation，Shaaban，rivaroxaban,opixaban,edexaban,otamixaban

2014-07-23

R973+.2

A

1006-5687(2015)01-0051-04