郁雷　梁小波

·專家論壇·

胃腸道間質(zhì)瘤診治指南解讀

郁雷梁小波

梁小波教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任山西省腫瘤醫(yī)院副院長、山西省腫瘤醫(yī)院肛腸腫瘤研究所所長、山西省腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)鏡-微創(chuàng)外科治療中心主任、山西省乳腺疾病診治中心主任。主要從事肛腸腫瘤的防治與科研、教學(xué)工作，擅長結(jié)腸癌擴大根治術(shù)、直腸癌擴大根治術(shù)、保留植物神經(jīng)直腸癌擴大根治術(shù)等手術(shù)。主要學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸外科專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會理事、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會信息專業(yè)委員會常委、中國抗癌協(xié)會營養(yǎng)專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會常委、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會微創(chuàng)外科醫(yī)師委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會常委、大中華結(jié)直腸腔鏡外科學(xué)院特聘講師、中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)執(zhí)行委員會委員、中國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道間質(zhì)瘤專家組副組長、山西醫(yī)師協(xié)會常務(wù)理事、山西醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會會長、山西醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會副會長、山西省抗癌協(xié)會常務(wù)理事、山西省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會主任委員。曾獲山西省科學(xué)技術(shù)進步獎、山西省高等學(xué)?？萍歼M步等獎、山西省醫(yī)藥衛(wèi)生引進新技術(shù)獎等獎項，并獲山西省十大杰出青年、山西省青年崗位能手、山西省勞動模范、第三屆山西省優(yōu)秀科技工作者等榮譽稱號。在抗擊非典工作中榮立二等功。并兼任：《腫瘤研究與臨床》雜志總編輯，《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》、《中華胃腸外科雜志》等期刊的副總編輯或編委。發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，多次在全國性學(xué)術(shù)大會上擔任大會主席、主持人并作專題發(fā)言。

【摘要】作為罕見的消化道腫瘤之一，胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)的發(fā)病率約為十萬分之一。但在消化道的軟組織肉瘤中，其發(fā)病率位列第一。其可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，其中以胃和小腸多發(fā)，結(jié)直腸次之。本解讀依據(jù)2014年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)軟組織肉瘤治療指南和2014年歐洲腫瘤學(xué)會(European Society of Medical Oncology，ESMO)胃腸道間質(zhì)瘤治療指南，從概述、術(shù)前診斷方法、手術(shù)治療原則、術(shù)后復(fù)發(fā)風險評估、靶向治療和隨訪幾個方向?qū)ξ改c道間質(zhì)瘤的診治進行介紹。意在對消化科醫(yī)生，尤其是胃腸外科醫(yī)生的臨床工作提供一定幫助。

【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)腫瘤；診斷；外科手術(shù)；隨訪研究；靶向治療

一、概述

GISTs是較為罕見的腫瘤之一，每年發(fā)病率約為1/100，000。但GISTs是消化道最常見的軟組織肉瘤[1]。中位發(fā)病年齡在60~65歲。發(fā)病年齡跨越較大。GISTs起因于KIT(酪氨酸蛋白激酶)和PDGFRA(血小板源性生長因子受體抗原)突變[2]。GISTs可以起源于胃腸道的任何部位，其中最常發(fā)的部位是胃(60%)和小腸(30%)，其次好發(fā)的部位包括十二指腸(4~5%)、直腸(4%)、結(jié)腸和闌尾(1~2%)和食管(1%)。其癥狀由于發(fā)病部位不同而千差萬別，其中包括腹痛、腹脹、早飽等腹部不適，腹部腫塊、腹腔出血、消化道出血及貧血相關(guān)乏力。有部分患者以急腹癥入院治療，常由于腫瘤破裂和消化道梗阻造成的急性腹痛入院治療。肝轉(zhuǎn)移和腹腔播散轉(zhuǎn)移是臨床GISTs最常見的惡性表現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極為少見。肺轉(zhuǎn)移和腹腔外轉(zhuǎn)移僅見于晚期患者。

二、初步診斷方法

初步評估包括病史采集和體格檢查，輔助檢查除消化道內(nèi)鏡檢查以外，還推薦應(yīng)用胸片，腹部/盆腔增強CT/MRI對肝臟和腹膜進行評定，而MRI對直腸GISTs術(shù)前分期有一定價值，PET-CT/MRI只推薦評定特殊患者的靶向治療療效時應(yīng)用。病理診斷是GISTs診斷的金標準[3]。最近的報道提示超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢(EUS-FNA)是最理想的獲得組織的方法。經(jīng)皮穿刺活檢有造成腫瘤出血及腹腔內(nèi)播散的風險，因此只適用于轉(zhuǎn)移性病灶性質(zhì)的確認。獲得足夠的組織后顯微鏡下對形態(tài)學(xué)仔細辨認是確認GISTs診斷的基礎(chǔ)。對于GISTs的確診需要根據(jù)形態(tài)學(xué)和免疫組化來確診。形態(tài)學(xué)上GISTs表現(xiàn)為梭形細胞、上皮樣細胞和混合型細胞。在顯微鏡下還要對核分裂像進行評估。而CD117和CD34免疫組化結(jié)果陽性可以診斷GISTs。除此之外，其他一些高表達的標記物包括CD34(70%)、SMA(25%)和desmin(少于5%)。并且對KIT和PDGFRA基因突變進行檢測是必要的，80%的GISTs在絡(luò)氨酸激酶受體編碼基因KIT存在著突變。這樣不僅可以預(yù)測腫瘤對靶向治療的有效性，而且對CD117/CD34陰性GISTs的診斷有一定幫助。而大約10~15%的GISTs無法檢測出KIT和PDGFRA的突變(野生型GISTs)。當缺少KIT和PDGFRA的突變時，SDH和BRAF基因檢測有一定意義。病理報告需要包括：(1)腫瘤的解剖學(xué)部位(一般來說胃部的GIST預(yù)后要優(yōu)于小腸及直腸GIST)；(2)腫瘤的大??；(3)在腫瘤增殖最活躍區(qū)域核分裂像的準確評估(表述為在50高倍鏡下的核分裂個數(shù))(圖1~3)。

圖1　GIST切除可能性初步診斷評估原則流程圖

圖2　潛在可切除GIST處理原則流程圖

圖3　不可切除GIST處理原則流程

三、手術(shù)治療原則

多學(xué)科治療是GISTs治療的基礎(chǔ)。治療要根據(jù)腫瘤的大小、核分裂像、部位、術(shù)前分期等多方面因素。其中腫瘤的體積是決定手術(shù)治療策略的重要依據(jù)[4]。

1.小于2cm腫瘤處理原則：當內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)直徑小于2cm的GIST時，因為惡性的幾率比較小，因此不需要特殊處理，只需要每年通過內(nèi)鏡下超聲進行定期檢查。如果出現(xiàn)臨床癥狀，內(nèi)鏡下觀察腫瘤體積增加和內(nèi)鏡超聲下存在高危因素的患者(EUS下的高危因素包括：不規(guī)則腔外邊界、不均質(zhì)的超聲類型、囊腔和強回聲結(jié)節(jié))可以考慮手術(shù)切除(圖4)。

2.大于2cm腫瘤處理原則：當腫瘤直徑大于2cm時，需要考慮手術(shù)治療。外科手術(shù)適用于局限型或潛在可切除GIST患者和局部進展期不可切除予以伊馬替尼治療后獲得切除機會的患者。手術(shù)的治療原則包括[5]：(1)對于胃與食管交界處的GIST，術(shù)前應(yīng)該考慮應(yīng)用伊馬替尼從而提高賁門保留手術(shù)機率。而對于直腸GIST，術(shù)前考慮行經(jīng)腹會陰切除術(shù)的患者術(shù)前需要接受伊馬替尼的治療，這樣可以提高保肛的機率。(2)術(shù)中應(yīng)該輕柔操作避免腫瘤破裂。(3)手術(shù)應(yīng)該追求整塊切除并且獲得陰性切緣(R0切除)。(4)不推薦大范圍的淋巴結(jié)清掃。粘膜內(nèi)切除和復(fù)雜的多臟器聯(lián)合切除也應(yīng)盡量避免以減少手術(shù)并發(fā)癥。(5)對于術(shù)后切緣陽性的治療存在爭議。NCCN指南建議術(shù)后切緣陽性(R1)不適合再次手術(shù)治療。但ESMO指南推薦可以考慮再次手術(shù)達到R0切除。腹腔鏡在GISTs切除的作用不斷得到肯定[6]，雖然目前缺乏前瞻性研究結(jié)果，小宗回顧性分析證實腹腔鏡下GIST手術(shù)不但有較短的住院時間和較低的手術(shù)死亡率，而且患者有較低的復(fù)發(fā)率。目前腹腔鏡手術(shù)推薦指定部位的手術(shù)(胃大彎、胃前壁、空腸、回腸和直腸體積較小的GIST)，其他部位不推薦使用腹腔鏡手術(shù)治療。腹腔鏡手術(shù)除要遵循開腹手術(shù)的原則之外，腫瘤切除后移出體外需要使用塑料袋而避免腫瘤破裂及播散(圖5)。

圖4　直徑小于2 cm胃腸道間質(zhì)瘤的處理原則流程圖

圖5　直徑大于2 cm胃腸道間質(zhì)瘤的處理原則流程圖

四、術(shù)后復(fù)發(fā)風險的評估

術(shù)后分級和風險評估和大多數(shù)腫瘤需要通過TNM分期來確定腫瘤的分級不同，GISTs則通過腫瘤體積大小、核分裂像、腫瘤部位和腫瘤包膜是否完整等因素來評價術(shù)后復(fù)發(fā)的風險，其中腫瘤體積和核分裂像與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風險關(guān)系最大(表1~2)。

五、術(shù)后靶向治療

GIST已經(jīng)證實對于傳統(tǒng)的化療不敏感，因為KIT的激活是大部分GIST發(fā)病的主要分子機制，因此抑制KIT和手術(shù)成為原發(fā)GIST的主要治療方法。對于術(shù)后病理結(jié)果提示中危和高危復(fù)發(fā)的患者和術(shù)中腫瘤包膜破潰的患者，推薦術(shù)后口服伊馬替尼不少于36個月，并且伊馬替尼的術(shù)后治療應(yīng)該在患者能夠口服藥物時盡快使用。而對于低?；颊呖梢圆豢紤]靶向治療。但對于介于低危-中危之間的患者術(shù)后是否需要靶向治療并無嚴格界定。對神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的GIST不推薦應(yīng)用輔助治療(不敏感)。對SDH野生型的GIST是否接受輔助治療存在爭議(低度敏感)，而對于嬰幼兒GIST的輔助治療有致命性危險(ESMO)。

(一)伊馬替尼

伊馬替尼是KIT選擇性抑制劑，在大部分的GIST患者中取得了持續(xù)性的臨床獲益以及客觀有效率。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，伊馬替尼在不可切除/轉(zhuǎn)移性GIST患者中取得客觀有效率高于50%和較為理想的PFS。長期隨訪結(jié)果證實了伊馬替尼在進展期GIST患者中可獲得持續(xù)性的疾病控制，所有接受治療的取得CR和PR患者9年的總體生存率分別為35%和38%。(B222研究)。目前將伊馬替尼400mg/day作為獲得有效起始劑量，在此基礎(chǔ)上疾病進展后增量至800mg/day(圖6~7)。

表1　胃間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風險評估表

表2　小腸間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風險評估表

圖6　GIST術(shù)后伊馬替尼治療策略流程圖

圖7　伊馬替尼治療中疾病進展后治療策略流程圖

術(shù)前伊馬替尼治療[7](術(shù)前應(yīng)用伊馬替尼的指征)：推薦為可切除且獲得陰性切緣但伴有明顯手術(shù)風險的GIST患者的首選。因為術(shù)前接受伊馬替尼治療的患者都為可切除患者，因此密切的療效監(jiān)測十分必要，因為有些患者在接受靶向治療期間可能會轉(zhuǎn)化成不可切除的患者。推薦劑量為400mg/天，如果確定KIT外顯子9突變，在患者可以耐受的情況下劑量可以增加到800mg/天。服藥后8~12周接受CT檢查來評估，如果腫瘤無進展，則推薦繼續(xù)使用原劑量或手術(shù)治療；如果CT提示腫瘤進展則需要立即手術(shù)治療(無需停藥后數(shù)周)。而在患者術(shù)后恢復(fù)口服能力后應(yīng)立即接受伊馬替尼治療。

伊馬替尼毒副反應(yīng)的處理。常見的毒副反應(yīng)包括水潴留、腹瀉、惡心、無力、肌肉痙攣、腹痛、肝功能損害、心血管事件和皮疹。這些毒副反應(yīng)會隨著伊馬替尼的停藥而好轉(zhuǎn)。其中出現(xiàn)嚴重的水潴留需要謹慎評估。當上述毒副反應(yīng)較嚴重時可以考慮更換藥物(比如舒尼替尼)。

(二)舒尼替尼

舒尼替尼是一個多靶點的KIT，當伊馬替尼耐藥時，應(yīng)用舒尼替尼可以獲得客觀緩解率和疾病進展的控制。實驗證明伊馬替尼治療失敗的病例應(yīng)用舒尼替尼治療依然有效[8]。舒尼替尼最常見的副反應(yīng)包括腹瀉、乏力和惡心。毒副反應(yīng)的處理：除常見的毒副反應(yīng)以外(腹瀉、腹痛、乏力、血液學(xué)毒性)，其他常見的毒副反應(yīng)還包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓、心臟毒性和甲狀腺功能低下。其中手足皮膚反應(yīng)的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)十分重要。并且用藥期間要密切觀察患者血壓和左室射血分數(shù)的變化，除此之外還要檢測TSH的水平。如果癥狀嚴重時考慮減量或停藥。

(三)瑞格非尼

當伊馬替尼和舒尼替尼都無效的情況下可以考慮使用瑞格非尼。推薦的使用劑量是160mg/day，在進食時口服。服用三周停藥一周[9]。當患者再次出現(xiàn)對瑞格非尼的耐藥情況時，再次口服伊馬替尼仍然可以使部分患者受益[10]。

六、隨訪

每一位接受手術(shù)的GIST患者術(shù)后都推薦每隔3~6個月進行一次檢查，其中包括詢問病史和完整的體格檢查，并且需要接受腹腔/盆腔CT掃描檢查[11-12]。

參考文獻

[1]Nilsson B，Bumming P，Meis-Kindblom JM，et al.Gastrointestinal stromal tumors：the incidence，prevalence clinical course，and prognostication in the pre-imatinibmesylate era-a population based study in western Sweden.Cancer，2005，103：821-829.

[2]Pappo AS，Janeway KA.Pediatric gastrointestinal stromal tumors.HematolOncolClin North Am，2009，23：15-34.

[3]Rubin BP，Blanke CD，Demetri GD，et al.Protocol for the examination of specimens from patients with gastrointestinal stromal tumor.Arch Pathol Lab Med，2010，134：165-170.

[4]Miettinen M，Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors：pathology and prognosis at different sites.SeminDiagnPathol，2006，23(2)：70-83.

[5]Demetri GD，von Mehren M，Antonescu CR，et al.NCCN Task Force report：update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors.J NatlComprCancNetw，2010，2：S1-41；S42-4.

[6]Ohtani H，Maeda K，Noda E，et al.Meta-analysis of laparoscopic and open surgery for gastric gastrointestinal stromal tumor.Anticancer Res，2013，33：5031-5041.

[7]Gastrointestinal stromal tumor meta-analysis group(MetaGIST).Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors：a meta-analysis of 1640 patients.J ClinOncol，2010，28：1247-1253.

[8]Demetri GD，van Oosterom AT，Garrett CR，et al.Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib：arandomised controlled trial.Lancet，2006，368：1329-1338.

[9]Demetri GD，Reichardt P，Kang YK，et al.On behalf of all GRID study investigators.Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib(GRID)：an international，multicentre，randomised，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet，2013，381：295-302.

[10]Kang YK，Ryu MH，Yoo C，et al.Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib(RIGHT)：a randomised，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol，2013，14：1175-1182.

[11]ESMO/European Sarcoma Network Working Group.Gastrointestinal stromal tumours：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol，2014，3：21-26.

[12]von Mehren M，Randall RL，National Comprehensive Cancer Network，et al.Soft tissue sarcoma，version2.2014.J NatlComprCancNetw，2014，12(4)：473-483.

(本文編輯：馬天翼)

郁雷，梁小波.胃腸道間質(zhì)瘤診治指南解讀[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2015，4(1)：8-14.

Interpretation of guideline for management of gastrointestinal stromal tumour

YULei*,LIANGXiao-bo

.*DepartmentofColorectalCancerSurgery,TheSecondAffiliatedHospital,TheColorectalCancerInstitute,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China.

Correspondingauthor：LIANGXiao-bo，Email：liangxiaobo@medmail.com.cn

【Abstract】As the rare tumor in gastrointestinal(GI)tract，the incidence of GISTs is nearly 1/100000.But GISTs are the most common soft tissue sarcoma in the GI tract.It can arise anywhere along the GI tract，but stomach(60%)and small intestine(30%)are the most common sites，followed by colorectal(5% to 6%)primary site(rectum：4% and colon：1%~2%).This review consists of overview，diagnosis，principle of surgery，postoperative recurrence risk assessment，targeted therapy and follow up based on 2014 NCCN guidelines version on soft tissue sarcoma and 2014 ESMO guidelines version on GISTs.We hope that it

作者單位：150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科(郁雷)；山西省腫瘤醫(yī)院普通外科(梁小波)

will offer a little help to gastroenterology，especially to the surgeons.

【Key words】Gastrointestinal stromal tumors；Diagnosis；Surgical procedures，operative；Follow-Up studies；Targeted therapy

(收稿日期：2014-11-06)

通訊作者：梁小波，Email：sxliangxiaobo100@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.01.03