李丹丹，陸 明

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一種與多種甲狀腺疾病相關(guān)，由多種因素造成的器官特異性自身免疫性眼眶疾病。TAO 可引起眼瞼退縮、結(jié)膜充血水腫、眼球突出、眼眶疼痛及眼球運(yùn)動(dòng)障礙等改變，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視及壓迫性視神經(jīng)病變，后者可引起失明。約20%～25%的Graves 病患者在診斷時(shí)有明顯的TAO。國(guó)內(nèi)外成人組眼眶疾病中，TAO 均為第一位［1］。目前其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，臨床上處理TAO 很困難，因而備受關(guān)注。本研究對(duì)2011年2月－2014年11月期間在我院內(nèi)分泌科住院及隨后門診就診隨訪的23 例活動(dòng)期TAO 患者進(jìn)行甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療，現(xiàn)回顧性評(píng)價(jià)該治療方案臨床療效，并將結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年2月－2014年11月在我院內(nèi)分泌科經(jīng)檢測(cè)甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、甲狀腺彩色超聲以及眼部檢查、眼眶CT，排除眼部其他疾病后確診，并采用臨床活動(dòng)性評(píng)分(CAS 評(píng)分)以及美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)Graves 眼病的分級(jí)(NOSPECS)確定為活動(dòng)期中重度TAO 患者23 例，其中，男10 例，女13 例，年齡30～46 歲，平均年齡(36 ±5.2)歲;病程1～8 個(gè)月，平均病程為(3.2 ±1.4)個(gè)月;單眼突眼7例，余均為雙眼突眼。所有患者就診時(shí)甲狀腺功能檢查提示:甲狀腺功能亢進(jìn)患者16 例，甲狀腺功能正?；颊? 例(服用抗甲狀腺藥物維持甲狀腺功能正常，藥物劑量穩(wěn)定均達(dá)2 個(gè)月以上);TAO 均未給予其他方法治療;均無(wú)糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證(糖尿病、高血壓病、消化性潰瘍、慢性活動(dòng)性肝炎、青光眼、精神病、骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重感染以及肝腎功能不全等)。

1.2 病情評(píng)估方法 NOSPECS 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下:0 級(jí)，缺乏體征和癥狀;Ⅰ級(jí)，僅有體征而無(wú)自覺(jué)癥狀(上瞼退縮、凝視、眼瞼退落);Ⅱ級(jí)，軟組織侵犯;Ⅲ級(jí)，眼球突出度≥3mm;Ⅳ級(jí)，累及眼外肌;Ⅴ級(jí)，累及角膜;Ⅵ級(jí)，視力損傷。所有入選患者的NOSPECS 分級(jí)均在Ⅲ級(jí)以上。CAS 標(biāo)準(zhǔn):(1)自發(fā)性眼球后疼痛;(2)眼球活動(dòng)時(shí)疼痛;(3)眼瞼充血;(4)結(jié)膜活動(dòng)性充血;(5)球結(jié)膜水腫;(6)淚阜水腫;(7)眼瞼水腫。上述每項(xiàng)臨床表現(xiàn)積1 分，所有入選患者的CAS 評(píng)分均≥3 分。

1.3 脈沖治療方案 所有入選患者繼續(xù)口服抗甲狀腺藥物的同時(shí)，均采用前6 周5%葡萄糖注射液500 mL +甲基強(qiáng)的松龍500 mg 靜脈滴注，每周1 次;后6 周改為5%葡萄糖注射液500 mL+甲基強(qiáng)的松龍250 mg 靜脈滴注，每周1 次，共計(jì)12 周，甲基強(qiáng)的松龍總劑量4.5 g?；颊咧形鼰熣呓錈煟笈宕髂R，局部使用紅霉素眼藥膏或人工淚液保護(hù)眼睛。常規(guī)給予保護(hù)胃黏膜以及補(bǔ)充鉀、鈣治療。對(duì)癥處理血壓升高、血糖升高、眼壓升高以及失眠等。在治療過(guò)程中患者需每周復(fù)診1 次，每次復(fù)診均檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、眼球突出度、各種眼征情況、眼球運(yùn)動(dòng)情況并計(jì)算CAS 評(píng)分和NOSPECS 分級(jí)，每4 周復(fù)查甲狀腺功能1 次。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效:軟組織受累明顯改善，眼病減輕，NOSPECS 分級(jí)數(shù)下降2 級(jí)及以上或CAS 評(píng)分分?jǐn)?shù)下降2 分及以上。(2)有效:癥狀改善但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，NOSPECS 分級(jí)數(shù)下降1 級(jí)及以上或CAS 評(píng)分分?jǐn)?shù)下降1 分及以上。(3)無(wú)效:NOSPECS 分級(jí)及CAS 評(píng)分無(wú)明顯變化。(4)惡化:NOSPECS 分級(jí)數(shù)升高1 級(jí)及以上或CAS 評(píng)分分?jǐn)?shù)升高1 分及以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料均以±s 表示，比較治療前后CAS 評(píng)分值與NOSPECS 分級(jí)數(shù)，采用成組設(shè)計(jì)的兩樣本t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后療效比較 所有入選的活動(dòng)期TAO 患者治療前NOSPECS 分級(jí)均數(shù)4.4 ±1.2 級(jí)、CAS 評(píng)分均數(shù)4.3 ±0.9 分，治療12 周結(jié)束后，患者的NOSPECS 分級(jí)均數(shù)2.9 ±1.6 級(jí)、CAS 評(píng)分均數(shù)2.2 ±1.1 分，與治療前比較，治療后NOSPECS 分級(jí)與CAS 評(píng)分均顯著下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療結(jié)束后，23 例患者中顯效10 例、有效9 例、無(wú)效4 例及惡化0 例，總有效率82.6%(19/23)。

2.2 不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中，出現(xiàn)體重增加超過(guò)2 kg 4例、血壓升高3 例、低血鉀3 例、失眠2 例、血糖升高2 例、眼壓升高1 例，經(jīng)相應(yīng)處理后可緩解。無(wú)1 例患者發(fā)生消化道出血、骨折、全身感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

TAO 是甲狀腺疾病最常見(jiàn)的甲狀腺外器官自身免疫性疾病，主要見(jiàn)于Graves 病和橋本甲狀腺炎患者［2-3］。其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但大多學(xué)者認(rèn)為遺傳因素、免疫因素以及環(huán)境因素共同作用產(chǎn)生，即T 淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，使得B 淋巴細(xì)胞增多，引起免疫球蛋白水平升高，淋巴因子分泌增多，成纖維細(xì)胞激活，因而產(chǎn)生過(guò)多的細(xì)胞外物質(zhì)和膠原纖維。

TAO 的自然病程常經(jīng)歷兩個(gè)階段:活動(dòng)期與靜止期?；顒?dòng)期TAO 病理表現(xiàn)主要以炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和氨基葡聚糖的沉積為主;靜止期病理表現(xiàn)則主要為眼球后組織纖維化和和蛻變?yōu)橹?但對(duì)于每一個(gè)TAO 患者通常活動(dòng)期與靜止期沒(méi)有明確界限。TAO 的治療方案應(yīng)根據(jù)眼部病變的活動(dòng)性以及眼部病變的嚴(yán)重程度而制定，正是由于病變不同時(shí)期免疫抑制治療或放射治療的療效就不同，因此判斷TAO 是否處于炎性活動(dòng)期對(duì)指導(dǎo)選擇治療方案有著至關(guān)重要的作用。糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制藥物，可通過(guò)以下機(jī)制用于治療活動(dòng)期中重度TAO:(1)免疫抑制作用。(2)非特異抗感染作用，干擾T/B淋巴細(xì)胞，減少炎癥局部中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的聚集，抑制免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞介質(zhì)釋放。(3)抑制成纖維細(xì)胞分泌氨基葡聚糖，抑制氨基葡聚糖合成，所以糖皮質(zhì)激素治療活動(dòng)期中重度TAO，是目前公認(rèn)、療效最為確切的治療方案［2-4］。糖皮質(zhì)激素治療活動(dòng)期中重度TAO 有多種給藥途徑:口服、球后注射或結(jié)膜下注射以及靜脈治療?？诜瞧べ|(zhì)激素通常整個(gè)治療療程累及藥物劑量較大(起始劑量通常為潑尼松60～100 mg/d 或1 mg/d)，且維持時(shí)間較長(zhǎng)，故常會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用，停藥或減量后容易出現(xiàn)病情的反復(fù)。球后注射或結(jié)膜下注射用藥相對(duì)于其他兩種方法而言療效差并且風(fēng)險(xiǎn)大，一般不再推薦。目前，大多推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素，其中，臨床效果最佳的是大劑量甲基強(qiáng)的松龍脈沖療法。

本文針對(duì)23 例依據(jù)CAS 評(píng)分及NOSPECS 分級(jí)確定為活動(dòng)期中重度TAO 患者，且入選患者病程短(平均病程為3.2 ±1.4 個(gè)月)，靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療。經(jīng)對(duì)比多種甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療方案的有效性和安全性，采用了Kahaly等提出的更簡(jiǎn)單和更小劑量的甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療方案，具體用法為前6 周5%葡萄糖注射液500 mL+甲基強(qiáng)的松龍500 mg 靜脈滴注，每周1 次;后6 周改為5%葡萄糖注射液500 mL+甲基強(qiáng)的松龍250 mg 靜脈滴注，每周1 次，共計(jì)12周，甲基強(qiáng)的松龍總劑量4.5 g，間歇期未予強(qiáng)的松口服［5-7］。治療12 周結(jié)束后，與治療前比較NOSPECS 分級(jí)數(shù)、CAS 評(píng)分值均顯著降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。19 例患者眼癥得到相當(dāng)程度的改善，總體有效率為82.6%(19/23)。治療過(guò)程中不良反應(yīng)輕微，無(wú)1 例患者發(fā)生消化道出血、骨折、全身感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。由此說(shuō)明采用此方法治療活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)性眼病具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、安全、有效的特點(diǎn)。

TAO 是一種自限性自身免疫性疾病，活動(dòng)性中重度TAO會(huì)損傷患者的視力和改變患者的容貌，2008年歐洲甲狀腺組織(EUGOGO)就推薦大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注應(yīng)作為活動(dòng)期中重度TAO 的一線治療［8］，但這種治療措施還是存在一些不足，雖然不良事件發(fā)生率低，但一旦出現(xiàn)通常后果較為嚴(yán)重，如嚴(yán)重急性肝損傷、心律失常以及股骨頭壞死等，因此干擾了臨床上廣泛應(yīng)用。為減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，在治療前須評(píng)估患者的肝功能、病毒指標(biāo)、自身抗體等。近年來(lái)，采用甲基強(qiáng)的松龍靜脈脈沖治療方案，并通過(guò)減少激素的用量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，這已成為TAO 治療的新舉措。該治療方案有著療效確切、起效迅速、不良反應(yīng)少、患者耐受性好且不易復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)病程短、病情較重的活動(dòng)期TAO患者效果甚佳。所以，這一治療措施應(yīng)值得臨床醫(yī)生的進(jìn)一步關(guān)注，并通過(guò)更多更完善的臨床試驗(yàn)來(lái)探索更佳的甲基強(qiáng)的松龍治療活動(dòng)期中重度TAO 應(yīng)用方案。

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