陳　玲　王長(zhǎng)青　劉　政

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·綜述·

藥物對(duì)Barrett食管惡性進(jìn)展的化學(xué)預(yù)防作用

陳玲王長(zhǎng)青劉政

摘要：Barrett食管(BE)是食管腺癌的癌前病變，早期干預(yù)可降低其惡性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上常用的化學(xué)預(yù)防藥物主要為抑酸藥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),非類固醇類抗炎藥(NSAID)及他汀類藥物在預(yù)防BE惡性進(jìn)展中有重要的作用。該文就抑酸藥、NSAID及他汀類藥物預(yù)防BE惡性進(jìn)展的作用機(jī)制及可能發(fā)生的不良反應(yīng)作一綜述。

關(guān)鍵詞：Barrett食管；食管腺癌；抑酸藥；非類固醇類抗炎藥；他汀類藥物；化學(xué)預(yù)防

作者單位：210011南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心

近40年來(lái)，食管腺癌(EAC)的發(fā)病率及病死率迅速上升，5年生存率低于20%[1-2]。Barrett食管(BE)為胃食管交界處的鱗狀上皮被化生的柱狀上皮替代，伴或不伴腸化生，是EAC的癌前病變。BE患者逐步發(fā)生低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGD)、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGD)，最終演變?yōu)镋AC。BE患者行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)或治療取決于其是否發(fā)生上皮內(nèi)瘤變及瘤變的程度[3]。LGD-BE患者中每年有1.73%進(jìn)展為HGD-BE，0.54%發(fā)生EAC，而另一部分則不再進(jìn)展，有的甚至能發(fā)生逆轉(zhuǎn)[4]。因此，單純BE及LGD-BE患者是否應(yīng)早期干預(yù)尚有爭(zhēng)議。多數(shù)指南建議對(duì)這部分人群予定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)(6@～12個(gè)月)[3,5]。但內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)并不能阻止食管上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生，相較于內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，藥物可干預(yù)上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生及進(jìn)展，并且價(jià)格低廉、使用方便，是一種較易被患者接受且具有良好前景的治療方式。

1抑酸藥

1.1抑酸藥的化學(xué)預(yù)防作用

BE是胃食管反流病(GERD)的并發(fā)癥之一，目前認(rèn)為食管酸暴露在BE的發(fā)生和惡性進(jìn)展中起重要的作用，因此預(yù)防BE和EAC應(yīng)減少胃酸生成。常用的抑酸藥物主要有H2受體拮抗劑(H2RA)和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。H2RA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用減少基礎(chǔ)胃酸的分泌，對(duì)夜間胃酸分泌有較好的抑制作用。PPI是H+-K+-ATP酶抑制劑，為弱酸性的苯并咪唑類化合物，其轉(zhuǎn)化物亞磺酰胺與H+-K+-ATP酶不可逆結(jié)合，抑酸作用強(qiáng)大并且持久，同時(shí)可使胃蛋白酶的分泌減少。

觀察性研究發(fā)現(xiàn)，抑酸治療可以降低BE惡性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。臨床實(shí)踐證明PPI可有效緩解反流癥狀，減少食管酸暴露，對(duì)反流性食管炎有較好的療效。Kastelein等[9]的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究表明，使用H2RA對(duì)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)影響；PPI則可以降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不同種類PPI之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而延長(zhǎng)使用時(shí)間則可使風(fēng)險(xiǎn)下降。但也有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在十二指腸反流的情況時(shí)，抑酸治療可能會(huì)增加BE和食管損傷的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.2抑酸藥的化學(xué)預(yù)防機(jī)制

食管24 h pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，BE患者食管腔pH處于2～5的時(shí)間明顯多于未發(fā)生柱狀上皮化生的食管腔。慢性食管酸暴露可直接損傷食管上皮，膽汁則可穿透損傷食管上皮細(xì)胞膜，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子CDX2過(guò)表達(dá)[11]，促進(jìn)食管基底層的多能干細(xì)胞向柱狀上皮分化[12]。研究表明，pH降低能使細(xì)胞周期停滯，抑制細(xì)胞增殖，一旦pH恢復(fù)正常，Na+-H+交換被激活，細(xì)胞質(zhì)堿化，停滯于G0/G1期的細(xì)胞進(jìn)入S期[13]，因而脈沖式食管酸刺激會(huì)促使食管上皮過(guò)度增殖。酸刺激通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，并進(jìn)一步激活下游胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/MAPK、p38/MAPK通路，導(dǎo)致環(huán)氧合酶-2(COX-2)過(guò)表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[14]。抑酸治療能夠有效縮短食管下端酸暴露的時(shí)間，減少食管酸刺激引起的食管上皮細(xì)胞過(guò)度增殖及異常分化。

長(zhǎng)期酸刺激可造成食管下段慢性炎性反應(yīng)。BE組織活檢顯示白細(xì)胞介素-8( IL-8)、IL-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、核因子-κB((NF-κB)等炎性因子明顯增加。IL-8可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成，NF-κB則可以激活促增殖和抗凋亡基因，IL-1β也被證實(shí)有致癌作用，TGF-α是細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)劑，在胃腸道上皮化生及腫瘤形成過(guò)程中具有重要作用[15-16]。炎性反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧破壞雙鏈DNA結(jié)構(gòu)，激活致癌基因，導(dǎo)致抑癌基因失活，從而促進(jìn)BE的惡性進(jìn)展[17]。因此，強(qiáng)力抑酸可減少酸反流引起的慢性炎性反應(yīng)，降低食管上皮惡性增殖的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3抑酸藥的不良反應(yīng)

胃酸有消化食物，激活胃蛋白酶原，滅活細(xì)菌，促進(jìn)胃腸激素分泌，促進(jìn)Fe2@+、Ca2@+和微量元素吸收，保護(hù)胃黏膜等生理功能。Meta分析發(fā)現(xiàn)PPI的使用會(huì)增加艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)的風(fēng)險(xiǎn)[18]。此外，PPI的使用可能與老年婦女骨折相關(guān)[19]。對(duì)具有骨折危險(xiǎn)因素的PPI使用者可監(jiān)測(cè)骨礦物鹽濃度，必要時(shí)予補(bǔ)充鈣和維生素D治療。有研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用PPI可能增加醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎(HCAP)的風(fēng)險(xiǎn)[20]，但Filion等[21]的回顧性分析結(jié)果顯示，PPI與HCAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)，H2RA的結(jié)果相似。其他可能發(fā)生的不良反應(yīng)包括貧血、低鎂血癥、心血管不良事件增加等，通過(guò)避免使用有相互作用的藥物及對(duì)具有危險(xiǎn)因素使用者進(jìn)行定期檢查可減少不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。

2非類固醇類抗炎藥

2.1非類固醇類抗炎藥的化學(xué)預(yù)防作用

非類固醇類抗炎藥(NSAID)是COX抑制劑，能抑制體內(nèi)COX活性而減少局部組織前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)的生物合成，從而起到解熱鎮(zhèn)痛及抗血小板聚集作用。根據(jù)其對(duì)COX作用的選擇性分為非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)NSAID能降低BE發(fā)生HGD/EAC的風(fēng)險(xiǎn)，但是不同研究結(jié)果之間存在一定差異[23-25]。Zhang等[26]的Meta分析顯示，BE患者使用COX抑制劑可降低HGD/EAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Cuzick等[27]近年來(lái)對(duì)阿司匹林使用者各部位腫瘤的發(fā)病率、病死率及心血管事件進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明61%～80%的阿司匹林獲益是來(lái)自惡性腫瘤發(fā)病減少。其中，阿司匹林使食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降25%～30%和45%～50%。

2.2NSAID的化學(xué)預(yù)防機(jī)制

BE患者的炎性食管上皮中NF-κB過(guò)表達(dá)、MAPK通路激活均能導(dǎo)致COX-2基因過(guò)表達(dá)[16,28]。COX-2是PG合成的關(guān)鍵酶，COX-2過(guò)表達(dá)導(dǎo)致下游PGE2濃度升高。PGE2進(jìn)一步激活下游蛋白激酶B(Akt)、Rac、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成[29]。NSAID可降低COX活性，抑制細(xì)胞增殖，減少血管生成。NSAID還可以激活Bcl-2家族蛋白，使線粒體細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞色素C釋放，激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)、caspase-3，并進(jìn)一步激活其下游的caspase-8，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30-31]。

NSAID的化學(xué)預(yù)防機(jī)制不僅與COX抑制有關(guān)，其免疫調(diào)節(jié)作用亦可降低BE惡性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。主要組織相容性復(fù)合體(MHC)在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞識(shí)別中有重要的作用，MHC表達(dá)改變有助于化生組織的免疫逃避，從而促使BE進(jìn)展為EAC。人類白細(xì)胞抗原-Ⅰ(HLA-Ⅰ)下調(diào)和HLA-Ⅱ上調(diào)提示腫瘤發(fā)生。NSAID可促進(jìn)Barrett細(xì)胞膜表達(dá)HLA-ABC，抑制HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR表達(dá)，從而發(fā)揮其保護(hù)作用[32]。

目前普遍認(rèn)為腫瘤發(fā)生是體細(xì)胞基因變異長(zhǎng)期累積引起細(xì)胞克隆演變的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAID使用者中BE細(xì)胞基因變異率較對(duì)照組明顯降低[33]。NSAID通過(guò)維持BE細(xì)胞基因變異率相對(duì)平衡來(lái)調(diào)控細(xì)胞克隆演變過(guò)程，可以延緩腫瘤發(fā)生。

2.3NSAID的不良反應(yīng)

COX-1生成的PG對(duì)于抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜有重要作用。TXA2為血管收縮劑，能促進(jìn)血栓形成。Meta分析顯示，與低劑量(75～325 mg)阿司匹林有關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)的年增長(zhǎng)率僅為0.13%，消化道和顱內(nèi)出血分別為0.12%和0.03%[34]。更重要的是，PPI治療可有效降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[35]。其他不良反應(yīng)如食管潰瘍、食管良性狹窄等多與胃酸分泌有關(guān)，充分抑酸可以預(yù)防[36]。同時(shí)，研究表明PPI抑制劑可增強(qiáng)COX-2抑制劑的抗細(xì)胞增殖作用，并可減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)[37]，故抑酸治療應(yīng)作為BE化學(xué)預(yù)防的基礎(chǔ)治療。

3他汀類藥物

3.1他汀類藥物的化學(xué)預(yù)防作用

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能減少內(nèi)源性膽固醇的合成，并可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使血漿低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、三酰甘油(TG)水平降低。其在臨床上多用于治療高膽固醇血癥及缺血性心臟病、腦卒中的二級(jí)預(yù)防。

研究表明他汀類藥物能抑制多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[38]。其在預(yù)防BE惡性進(jìn)展中的作用尚存在異質(zhì)性[8,25,39]。Singh等[40]的Meta分析顯示，使用他汀類藥物的患者EAC發(fā)病率明顯下降，對(duì)已知BE患者群的分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用可明顯降低EAC的發(fā)病率。近年一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，他汀類藥物可使BE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[41]。

3.2他汀類藥物的化學(xué)預(yù)防機(jī)制

HMG-CoA還原酶是甲羥戊酸(MVA)合成的關(guān)鍵酶，MVA的下游產(chǎn)物法尼基焦磷酸酯(FPP)和香葉基香葉基焦磷酸酯(GGPP)是GTP-結(jié)合蛋白如Ras、Rac、Rho和Cdc42翻譯后修飾異戊烯化過(guò)程中的重要底物。他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶，導(dǎo)致FPP和GGPP生成障礙，Ras通路受損，ERK和Akt的活性下降，促凋亡蛋白Bad和Bax上調(diào)，細(xì)胞增殖受阻、凋亡增加[42]。

他汀類藥物通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)或活性，抑制MMP、血管緊張素肽-2、前內(nèi)皮素原基因以及抑制肌動(dòng)蛋白絲黏著斑分子形成，從而減少新生血管的生成[43]。

細(xì)胞暴露于他汀類藥物可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯于G1 / S期。研究表明，洛伐他汀或辛伐他汀的前體——閉合環(huán)可影響蛋白酶體的功能，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27和p21累積，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯[44-45]。

體外實(shí)驗(yàn)證明他汀類藥物可以增強(qiáng)選擇性COX-2抑制劑NS-398的抗細(xì)胞增殖作用[42]，Sadaria等[46]的研究表明，辛伐他汀可以減少NF-κB的激活，從而抑制COX-2基因表達(dá)。

3.3他汀類藥物的不良反應(yīng)

他汀類藥物的使用較為安全，其不良反應(yīng)中，僅肝臟毒性及肌肉相關(guān)不良反應(yīng)有持續(xù)性報(bào)道。他汀類藥物相關(guān)肌病的發(fā)生率相當(dāng)?shù)?約0.01%)，而橫紋肌溶解的發(fā)生率則更低(0.002%)，致命性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率約為1.5/1 000萬(wàn)[47]。肌肉癥狀通常出現(xiàn)在使用他汀類藥物的最初6個(gè)月中，也可發(fā)生在數(shù)月或數(shù)年后，但停藥2個(gè)月后可自行緩解[48]。大劑量使用他汀類藥物會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)可在停藥后逐漸恢復(fù)正常[48]。Waters等[49]對(duì)3項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，雖然他汀類藥物會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但空腹血糖升高、具有代謝綜合征特點(diǎn)等均可作為其預(yù)測(cè)因子。其他不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，情感、睡眠障礙，身體機(jī)能受損以及白內(nèi)障等[50]，但目前尚缺乏足夠明確的證據(jù)表明其與他汀類藥物使用存在相關(guān)性。

4總結(jié)與展望

EAC的預(yù)后欠佳，其臨床治療充滿挑戰(zhàn)。BE作為EAC的癌前病變，應(yīng)積極治療。對(duì)于HGD-BE患者，建議進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，如內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)等；對(duì)于EAC患者則建議外科手術(shù)治療。對(duì)單純性BE和LGD-BE患者使用藥物干預(yù)，阻止其發(fā)展為HGD-BE甚至EAC是一種潛在的治療策略。從目前研究結(jié)果來(lái)看，以抑酸治療為基礎(chǔ)，聯(lián)用NSAID/他汀類藥物可使保護(hù)性作用加強(qiáng)，并能減少不良反應(yīng)發(fā)生。但對(duì)上述藥物的種類選擇、使用劑量、維持時(shí)間及聯(lián)用方案尚缺乏足夠研究?，F(xiàn)階段的研究以觀察性為主，存在難以控制的混雜因素，是否應(yīng)將藥物作為預(yù)防BE癌變的常規(guī)治療仍需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)支持。

參考文獻(xiàn)

1Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin, 2014, 64: 9-29.

2Thrift AP, Whiteman DC. The incidence of esophageal adenocarcinoma continues to rise: analysis of period and birth cohort effects on recent trends. Ann Oncol, 2012, 23: 3155-3162.

3Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, et al. American gastroenterological association medical position statement on the management of Barrett′s esophagus. Gastroenterology, 2011, 140: 1084-1091.

4Singh S, Manickam P, Amin AV, et al. Incidence of esophageal adenocarcinoma in Barrett′s esophagus with low-grade dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc, 2014, 79: 897-909.

5Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British society of gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett′s oesophagus. Gut, 2013, 63: 7-42.

6Nguyen DM, Richardson P, El-Serag HB. Medications (NSAIDs, statins, proton pump inhibitors) and the risk of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett′s esophagus. Gastroenterology, 2010, 138: 2260-2266.

7El-Serag HB, Aguirre TV, Davis S, et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett′s esophagus. Am J Gastroenterol, 2004, 99: 1877-1883.

8Nguyen DM, El-Serag HB, Henderson L, et al. Medication usage and the risk of neoplasia in patients with Barrett′s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7: 1299-1304.

9Kastelein F, Spaander MC, Steyerberg EW, et al. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with Barrett′s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 382-388.

10 Nasr AO, Dillon MF, Conlon S, et al. Acid suppression increases rates of Barrett′s esophagus and esophageal injury in the presence of duodenal reflux. Surgery, 2012, 151: 382-390.

11 Chiu PW, Ayazi S, Hagen JA, et al. Esophageal pH exposure and epithelial cell differentiation. Dis Esophagus, 2009, 22: 596-599.

12 Peters JH, Avisar N. The molecular pathogenesis of Barrett′s esophagus: common signaling pathways in embryogenesis metaplasia and neoplasia. J Gastrointest Surg, 2010, 14 (Suppl 1): S81-S87.

13 Fitzgerald RC, Omary MB, Triadafilopoulos G. Altered sodium-hydrogen exchange activity is a mechanism for acid-induced hyperproliferation in Barrett′s esophagus. Am J Physiol, 1998, 275: G47-G55.

14 Souza RF, Shewmake K, Pearson S, et al. Acid increases proliferation via ERK and p38 MAPK-mediated increases in cyclooxygenase-2 in Barrett′s adenocarcinoma cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2004, 287: G743-G748.

15 Eksteen JA, Scott PA, Perry I, et al. Inflammation promotes Barrett′s metaplasia and cancer: a unique role for TNF-α. Eur J Cancer Prev, 2001, 10: 163-166.

16 O′Riordan JM, Abdel-Latif MM, Ravi N, et al. Proinflammatory cytokine and nuclear factor Kappa-B expression along the inflammation-metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus. Am J Gastroenterol, 2005, 100: 1257-1264.

17 Zhang HY, Hormi-Carver K, Zhang X, et al. In benign Barrett′s epithelial cells, acid exposure generates reactive oxygen species that cause DNA double-strand breaks. Cancer Res, 2009, 69: 9083-9089.

18 Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2012, 107: 1001-1010.

19 Khalili H, Huang ES, Jacobson BC, et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. BMJ, 2012, 344: e372.

20 Hermos JA, Young MM, Fonda JR, et al. Risk of community-acquired pneumonia in veteran patients to whom proton pump inhibitors were dispensed. Clin Infect Dis, 2011, 54: 33-42.

21 Filion KB, Chateau D, Targownik LE, et al. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis. Gut, 2014, 63: 552-558.

22 Chen J, Yuan YC, Leontiadis GI, et al. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol, 2012, 46: 93-114.

23 Thrift AP, Pandeya N, Smith KJ, et al. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Barrett′s oesophagus. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34: 1235-1244.

24 Vaughan TL, Dong LM, Blount PL, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of neoplastic progression in Barrett′s oesophagus: a prospective study. Lancet Oncol, 2005, 6: 945-952.

25 Kastelein F, Spaander MC, Biermann K, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and statins have chemopreventative effects in patients with Barrett′s esophagus. Gastroenterology, 2011, 141: 2000-2008.

26 Zhang S, Zhang XQ, Ding XW, et al. Cyclooxygenase inhibitors use is associated with reduced risk of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett′s esophagus: a meta-analysis. Br J Cancer, 2014, 110: 2378-2388.

27 Cuzick J, Thorat MA, Bosetti C, et al. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Ann Oncol, 2014, 26: 47-57.

28 Tazawa R, Xu XM, Wu KK, et al. Characterization of the genomic structure, chromosomal location and promoter of human prostaglandin H synthase-2 gene. Biochem Biophys Res Commun, 1994, 203: 190-199.

29 Méric JB, Rottey S, Olaussen K, et al. Cyclooxygenase-2 as a target for anticancer drug development. Crit Rev Oncol Hematol, 2006, 59: 51-64.

30 Shimizu D, Vallb?hmer D, Kuramochi H, et al. Increasing cyclooxygenase-2 (cox-2) gene expression in the progression of Barrett′s esophagus to adenocarcinoma correlates with that of Bcl-2. Int J Cancer, 2006, 119: 765-770.

31 Cha YJ, Kim HS, Rhim H, et al. Activation of caspase-8 in 3-deazaadenosine-induced apoptosis of U-937 cells occurs downstream of caspase-3 and caspase-9 without Fas receptor-ligand interaction. Exp Mol Med, 2001, 33: 284-292.

32 Rajendra S, Ackroyd R, Karim N, et al. Loss of human leucocyte antigen class Ⅰ and gain of class Ⅱ expression are early events in carcinogenesis: clues from a study of Barrett′s oesophagus. J Clin Pathol, 2006, 59: 952-957.

33 Kostadinov RL, Kuhner MK, Li X, et al. NSAIDs modulate clonal evolution in Barrett′s esophagus. PLoS Genet, 2013, 9: e1003553.

34 Mcquaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med, 2006, 119: 624-638.

35 Tsibouris P, Hendrickse MT, Isaacs PE. Daily use of non-steroidal anti-inflammatory drugs is less frequent in patients with Barrett′s oesophagus who develop an oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20: 645-655.

36 Hillman LC, Chiragakis L, Clarke AC, et al. Barrett′s esophagus: macroscopic markers and the prediction of dysplasia and adenocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol, 2003, 18: 526-533.

37 Lanas A, Ortego J, Sopea F, et al. Effects of long-term cyclo-oxygenase 2 selective and acid inhibition on Barrett′s oesophagus. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 26: 913-923.

38 Osmak M. Statins and cancer: current and future prospects. Cancer Lett, 2012, 324: 1-12.

39 Beales IL, Vardi I, Dearman L, et al. Statin use is associated with a reduction in the incidence of esophageal adenocarcinoma: a case control study. Dis Esophagus, 2013, 26: 838-846.

40 Singh S, Singh AG, Singh PP, et al. Statins are associated with reduced risk of esophageal cancer, particularly in patients with Barrett′s esophagus: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 620-629.

41 Nguyen T, Khalaf N, Ramsey D, et al. Statin use is associated with a decreased risk of Barrett′s esophagus. Gastroenterology, 2014, 147: 314-323.

42 Ogunwobi OO, Beales IL. Statins inhibit proliferation and induce apoptosis in Barrett′s esophageal adenocarcinoma cells. Am J Gastroenterol, 2008, 103: 825-837.

43 Weis M, Heeschen C, Glassford AJ, et al. Statins have biphasic effects on angiogenesis. Circulation, 2002, 105: 739-745.

44 Rao S, Porter DC, Chen X, et al. Lovastatin-mediated G1 arrest is through inhibition of the proteasome, independent of hydroxymethyl glutaryl-CoA reductase. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96: 7797-7802.

45 Wong WW, Dimitroulakos J, Minden MD, et al. HMG-CoA reductase inhibitors and the malignant cell: the statin family of drugs as triggers of tumor-specific apoptosis. Leukemia, 2002, 16: 508-519.

46 Sadaria MR, Reppert AE, Yu JA, et al. Statin therapy attenuates growth and malignant potential of human esophageal adenocarcinoma cells. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142: 1152-1160.

47 Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol, 2006, 97: 52C-60C.

48 Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet, 2007, 370: 1781-1790.

49 Waters DD, Ho JE, Demicco DA, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol, 2011, 57: 1535-1545.

50 Kiortsis DN, Filippatos TD, Mikhailidis DP, et al. Statin-associated adverse effects beyond muscle and liver toxicity. Atherosclerosis, 2007, 195: 7-16.

(本文編輯：林磊)

(收稿日期：2015-01-09)

通信作者：劉政，Email: liuzheng117@yeah.net

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.001