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·綜述與講座·

LRIG1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

毛銳綜述安云婷審校

作者單位：330000 南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2012級(毛銳)；330006 江西省婦幼保健院腫瘤科(安云婷)

關(guān)鍵詞：LRIG1；EGFR；抑癌基因；惡性腫瘤

LRIG是新發(fā)現(xiàn)的一種基因，其家族成員包括LRIG1、LRIG2和LRIG3。目前研究較多的是LRIG1，且研究證實(shí)在人體正常組織內(nèi)廣泛表達(dá)而在大部分腫瘤中表達(dá)下調(diào)或缺失，提示其可能作為一種抑癌基因，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[1]?，F(xiàn)就近幾年LRIG1與幾種惡性腫瘤之間的研究予以綜述。

1LRIG1的結(jié)構(gòu)

LRIG1的小鼠同源基因是Lrig1，該基因定位于人染色體3p14.3位點(diǎn)上，是人類惡性腫瘤中頻繁被刪除的區(qū)域，包括乳腺癌和肺癌等[2]。LRIG1是2001年Nilsson[3]等在基因組中發(fā)現(xiàn)的與果蠅Kekkon-1基因同源的一類基因，是由4 963個(gè)核苷酸組成，其中包括1個(gè)完整的讀碼框架和3＇ 端的非編碼區(qū)，轉(zhuǎn)錄后的mRNA有4 812個(gè)核苷酸；其中讀碼框架編碼的蛋白質(zhì)由1 093個(gè)氨基酸組成，其編碼是1種包括胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3個(gè)部分的跨膜蛋白，胞外段由15個(gè)亮氨酸重復(fù)序列和3個(gè)c2型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成，該基因表達(dá)的蛋白有6個(gè)潛在的N端糖基化位點(diǎn)，胞內(nèi)段有1個(gè)蛋白激酶C磷酸化位點(diǎn)，1個(gè)cAMP或cGMP依賴的蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)以及6個(gè)Ⅱ型酪蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)[4]。該基因在人體內(nèi)各組織中幾乎均有不同程度的表達(dá)，其中在腦、肺、腎中表達(dá)較高。目前LRIG1基因的檢測方法主要有熒光原位雜交、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)等，且檢測技術(shù)的靈敏度及精確度正在逐步提高[5]。

2LRIG1在腫瘤中的作用

敲除Lrig1基因的小鼠顯示出腸干細(xì)胞的過度增殖并自發(fā)發(fā)展成腸道腫瘤及表皮的過度增生[6]，且LRIG1在人體正常組織內(nèi)廣泛表達(dá)而在大部分腫瘤中表達(dá)下調(diào)或缺失，由此推測LRIG1在大部分腫瘤中可能主要是起到抑癌基因的作用。目前對LRIG1在腫瘤中作用機(jī)制的認(rèn)識主要是研究LRIG1與PTK家族(主要包括ErbB、RET、MET等)之間的相互作用。Gal等[7]研究發(fā)現(xiàn)：LRIG1在哺乳動(dòng)物中是受體酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)器，通過胞外15個(gè)亮氨酸重復(fù)序列與PTKs結(jié)合及結(jié)合細(xì)胞質(zhì)泛素連接酶c-Cbl等，加速受體的泛素化及降解負(fù)調(diào)控PTKs,從而抑制細(xì)胞的過度增殖。Ledda等[8]報(bào)道LRIG1可以與Ret相互作用形成LRIG1/Ret復(fù)合體，主要是抑制GDNF黏附、Ret重新黏附到細(xì)胞膜脂肪微區(qū)域、Ret受體自身磷酸化和MAPK對GDNF的反應(yīng)。David等[9]發(fā)現(xiàn)MET受體與HER2聯(lián)合可破壞細(xì)胞間的連接，協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞侵襲，LRIG1可通過c-Cbl途徑來調(diào)節(jié)Met受體的降解，從而拮抗Her2和Met在細(xì)胞侵襲方面的協(xié)同作用。Goldoni等[10]報(bào)道蛋白LRIG1胞外段組成的可溶性富含亮氨酸蛋白可以抑制EGFR的活性，對依賴EGFR表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞有抑制生長作用，如A431、HeI a和MDA 468。Stutz等[11]最近研究發(fā)現(xiàn)在EGFR的第三種突變體(EGFRvⅢ)高表達(dá)的細(xì)胞中恢復(fù)LRIG1表達(dá)的可以通過影響EGFRvⅢ的穩(wěn)定性或使其降解起到抑制腫瘤細(xì)胞侵襲或?qū)鹘y(tǒng)治療方式抵抗的作用。推測可通過基因重組、質(zhì)粒轉(zhuǎn)染等方法，上調(diào)具有抑癌基因作用的LRIG1，有望成為腫瘤基因治療新的靶點(diǎn)。可見，LRIG1基因主要是通過抑制PTKs家族的表達(dá)而發(fā)揮抑癌基因的作用，通過抑制細(xì)胞過度生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，從而遏制腫瘤形成。抑癌基因本身的失活亦可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

大多數(shù)腫瘤中LRIG1表達(dá)缺失或減弱，而在有些腫瘤中表達(dá)上調(diào)[12]。Hakan等[12]研究發(fā)現(xiàn)LRIG1在前列腺癌、肺癌、星形細(xì)胞瘤及白血病患者體內(nèi)高表達(dá)，在乳腺癌及大腸癌中的表達(dá)較復(fù)雜。在星形細(xì)胞瘤中，LRIG蛋白在核周表達(dá)的患者預(yù)后更好、生存率更高，而蛋白在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)的則預(yù)后較差。說明LRIG蛋白的表達(dá)水平是重要的決定因素，但該蛋白的亞細(xì)胞定位也表現(xiàn)出顯著的生物學(xué)意義。推測LRIG1在有些腫瘤中因蛋白的亞細(xì)胞定位不同可能還發(fā)揮著癌基因和抑癌基因的雙重作用。Marcus等[13]使用免疫組織化學(xué)法檢查2組前列腺癌患者中LRIG1的表達(dá)發(fā)現(xiàn)：在觀察期待治療的組中LRIG1的高表達(dá)與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，而在手術(shù)治療的患者中呈正相關(guān)，說明手術(shù)、腫瘤負(fù)荷、激素療法開始的時(shí)間和患者的年齡均影響LRIG1的表達(dá)。

3LRIG1與惡性腫瘤

3.1LRIG1與膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤為起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，惡性膠質(zhì)瘤占77.5%，其病程發(fā)展快，死亡率高，從最初診斷到死亡不足1年[14]，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前LRIG1與膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究主要集中在作用機(jī)制上，為膠質(zhì)瘤的早期診治提供新的參考。

在膠質(zhì)瘤作用機(jī)制方面，F(xiàn)ENG等[15]通過PCR、免疫組化等方法研究了LRIG1在膠質(zhì)瘤的作用，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞中LRIG1的高表達(dá)改變了細(xì)胞周期調(diào)控蛋白cyclinD1的表達(dá)模式，導(dǎo)致于G0/G1細(xì)胞周期的延時(shí)，從而抑制細(xì)胞的增殖。Xin-yao等[16]在培養(yǎng)的U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究表明：在LRIG1表達(dá)上調(diào)的U87細(xì)胞中，EGFR及其下游信號傳導(dǎo)通道Akt/mTORC1均表達(dá)下調(diào)，而通過RNAi敲除LRIG1基因恢復(fù)Akt的活化可使U87細(xì)胞大量增殖，表明LRIG1通過抑制EGFR及Akt/mTORC1引起細(xì)胞生長抑制及凋亡。Ruifan等[17]研究表明：在LRIG1基因低表達(dá)的GL15膠質(zhì)瘤細(xì)胞中EGFR及下游PI3K/Akt和MAPK/ERK信號通路均激活，且與細(xì)胞侵襲能力密切相關(guān)的MMPs的活性明顯增強(qiáng)，因此GL15細(xì)胞通過EGFR/Akt/c-Myc的活化增加侵襲能力?？梢奓RIG1通過抑制EGFR及其下游信號通路的活化，負(fù)調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而起到抑癌基因的作用。在膠質(zhì)瘤的治療方面，肖群根等[18]使用脂質(zhì)體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染技術(shù)提高LRIG1表達(dá)后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)EGFR表達(dá)明顯下降，抗凋亡蛋白Bcl-2明顯下降，凋亡相關(guān)蛋白Bax、Caspase-3升高;LRIG1在胞外通過LRR區(qū)與EGFR結(jié)合，胞內(nèi)段通過E3泛素連接酶c-Cbl與EGFR形成復(fù)合體，使EGFR泛素化，內(nèi)吞，最后降解，抑制EGFR信號通路，從而改善細(xì)胞對化療藥順鉑的敏感性。Xu-chen等[19]最新報(bào)道：膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞中，LRIG1與EGFR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，通過抑制表皮生長因子受體的表達(dá)和其下游信號通路的激活，從而干擾Bcl-2/Topo-2的表達(dá)，使細(xì)胞對化療藥物替莫唑胺的敏感性增強(qiáng)?；煹挚雇ǔＥcRTKs的過度表達(dá)或異常激活有關(guān)，而LRIG1可負(fù)調(diào)控RTKs受體的激活。LRIG1在膠質(zhì)瘤化療藥物的研究方面具有廣闊的應(yīng)用前景，有望成為基因治療的新靶點(diǎn)。

3.2LRIG1與乳腺癌

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率一直上升，在女性惡性腫瘤中排第1位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%乳腺癌中ER表達(dá)為陽性，通常認(rèn)為此類腫瘤較HER2高表達(dá)性乳腺癌的預(yù)后好，主要在于其受益于內(nèi)分泌激素拮抗治療。CORY等[20]研究從蛋白水平分析LRIG1和ErbB2在乳腺癌中表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)乳腺癌中ErbB2與LRIGl的基因表達(dá)均增加，但在蛋白質(zhì)水平LRIG1的表達(dá)降低，提示LRIG1在乳腺癌中起抑癌基因的作用。LRIG1在乳腺癌中的作用機(jī)制主要是其與ErbB家族成員中的ErbB2相互作用。Miller等[21]發(fā)現(xiàn)，LRIG1的表達(dá)在ErbB2陽性的人乳腺癌和ErbB2誘導(dǎo)的乳腺癌老鼠中受到抑制，應(yīng)用RNA敲除LRIG1表達(dá)后，在乳腺癌細(xì)胞株MDAMB-453和BT474中發(fā)現(xiàn)ErbB2表達(dá)增加，細(xì)胞增殖也相應(yīng)增加，而使LRIG1過表達(dá)則ErbB2表達(dá)和細(xì)胞增殖增加的情況將逆轉(zhuǎn)。Sheryl等[22]研究顯示在ER陽性的乳腺癌細(xì)胞中LRIG1表達(dá)較高，通過基因芯片等技術(shù)進(jìn)而表明LRIG1是ER的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，說明其是受雌激素調(diào)節(jié)表達(dá)的生長抑制基因。隨后Sheryl等[22]在ZR75-1細(xì)胞中敲除LRIG1后雌激素的非依賴性生長明顯增強(qiáng)，LRIG1損失的乳腺癌細(xì)胞對激素拮抗治療敏感性降低。提示LRIG1可抑制E2依賴的腫瘤細(xì)胞的生長，從而延長無復(fù)發(fā)生存期。推測,LRIG1能抑制乳腺癌細(xì)胞的生長和增殖，提高對治療的敏感性。有望成為乳腺癌患者新的預(yù)后標(biāo)志物。

3.3LRIG1與宮頸癌

在婦女腫瘤中，宮頸癌的發(fā)生率位居第二，僅次于乳腺癌。近年來年輕宮頸癌及宮頸腺癌患者有明顯上升趨勢。研究已經(jīng)證實(shí)HPV感染是引起宮頸病變的主要原因[23]。在宮頸癌中LRIG1通過抑制PTKs的表達(dá)起到抑癌基因的作用。Lindstrom等[24]通過免疫組化等方法研究發(fā)現(xiàn)LRIG1在正常組織及宮頸病變組織中的表達(dá)隨著宮頸病變級別的增加而降低，表明LRIG1參與了宮頸病變的發(fā)生與發(fā)展過程。Hellberg等[25]研究表明LRIG1的表達(dá)與抑癌基因FHIT及HPV的表達(dá)呈正相關(guān)，在早期宮頸癌中是一個(gè)良好的預(yù)后指標(biāo)。SUSANNE等[26]通過PCR技術(shù)檢測分析發(fā)現(xiàn)在宮頸腺癌組織中LRIG1均是在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)、與HPV的表達(dá)呈正相關(guān)，LRIG1的表達(dá)與宮頸癌的生存率呈正相關(guān)。且研究表明LRIG1的胞外結(jié)構(gòu)域可以通過旁分泌的方式抑制相鄰的細(xì)胞生長因子的增殖。這種非細(xì)胞自主生長因子受體信號傳導(dǎo)的抑制可能是治療宮頸癌的一個(gè)策略，因而可成為治療的潛在靶點(diǎn)。HAKAN等[27]等通過研究宮頸癌中LRIG1與LRIG2的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，兩者在宮頸癌中的作用截然相反，LRIG1在宮頸鱗癌中與生存率相關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。

3.4LRIG1與膀胱癌

膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中排名第一，其惡性程度較高，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的生存率將顯著下降[28]。EGFR在多種類型的腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，在膀胱癌中，EGFR主要通過過度表達(dá)的方式，借助自分泌和旁分泌途徑引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的不適當(dāng)增強(qiáng)，在膀胱癌細(xì)胞的生長中發(fā)揮重要作用[29]。Yang等[30]運(yùn)用MTT法與Western blot雜交檢測轉(zhuǎn)染LRIG1基因后的膀胱癌細(xì)胞BIU87發(fā)現(xiàn)，LRIG1蛋白水平高表達(dá)而EGFR低表達(dá)，兩者呈負(fù)相關(guān)。這表明，LRIG1可能參與EGFR的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，通過抑制其表達(dá)從而抑制膀胱癌細(xì)胞的生長、增殖。葉章群等[31]使用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將pLRIG1-GFP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人膀胱癌細(xì)胞，LRIG1的基因及蛋白水平明顯升高，觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的侵襲能力明顯下降，表明LRIG1對BIU87細(xì)胞株的侵襲能力有明顯的抑制作用，且在BIU87細(xì)胞中存在EGFR過表達(dá)的情況。LRIG1可能通過下調(diào)EGFR的表達(dá)和抑制PLC-PKC傳導(dǎo)通路，從而降低了BIU87細(xì)胞的侵襲能力。隨后Yang等[32]在膀胱癌EJ/T24細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)LRIG1聯(lián)合順鉑培養(yǎng)的細(xì)胞DNA損傷程度最高，且通過熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)發(fā)現(xiàn)含有LRIG1及順鉑的細(xì)胞明顯在S期停滯并出現(xiàn)凋亡。順鉑主要是通過損傷腫瘤細(xì)胞DNA以達(dá)到化療的目的。此研究表明，LRIG1與順鉑協(xié)同可促使DNA損傷、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而減少化療抵抗，以提高膀胱癌的化療反應(yīng)。

綜上，近年來，LRIG1基因在各惡性腫瘤中的研究已逐步深入，越來越多的研究表明LRIG1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中可能起著重要的作用。其主要是參與EGFR的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲、促進(jìn)細(xì)胞的凋亡而起到抑癌基因的作用。它在部分腫瘤中與化療藥物有協(xié)同治療作用，具有良好的臨床應(yīng)用前景，有望成為新一代的腫瘤基因治療靶點(diǎn)。但LRIG1在惡性腫瘤方面的研究多數(shù)是通過體外觀察到的這些信號變化而得出的，所以是否能應(yīng)用于人體疾病治療還需要進(jìn)一步的前瞻性研究。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2015-01-20修回日期 2015-03-10)

文章編號：1001-5930(2015)04-0625-04

中圖分類號：R730

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.049