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腫瘤干細(xì)胞在惡性腫瘤發(fā)生、耐藥、侵襲及轉(zhuǎn)移中的作用

楊棟綜述張培彤審校

作者單位：100053 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院

關(guān)鍵詞：腫瘤干細(xì)胞；腫瘤發(fā)生；耐藥；轉(zhuǎn)移

腫瘤干細(xì)胞是指在腫瘤組織中具有自我更新能力，并且能夠產(chǎn)生該腫瘤一系列異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞亞群[1]。1994年Lapidot等[2]指出CD34+/CD38-細(xì)胞是人急性髓性白血病干細(xì)胞，這是人類惡性腫瘤干細(xì)胞的首次報道。Bunnet等[3]于1997年首次分離得到表型為CD34+/CD38-的人白血病腫瘤干細(xì)胞。2003年Hajj等[4]首次分離出了表型為CD44+/CD24-的乳腺癌干細(xì)胞，首次證實了實體瘤中腫瘤干細(xì)胞的存在。目前為止，研究者已經(jīng)從幾乎所有的實體瘤細(xì)胞群體中分離得到了腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、多向分化及無限增殖的生物學(xué)特性，同時又體現(xiàn)出對化療藥的抗藥性、極強的成瘤性及較強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。因而，腫瘤干細(xì)胞概念的提出及其相關(guān)分子機制的深入研究為腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供了更為合理的解釋，也為腫瘤的治療帶來了嶄新的思路。

1腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤發(fā)生的初始細(xì)胞

1.1惡變細(xì)胞可能來自于成體干細(xì)胞

Clarke等[1]認(rèn)為惡性腫瘤具有侵潤生長、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點，這與干細(xì)胞的生物學(xué)特征相似，因而猜測腫瘤細(xì)胞可能來源于正常組織干細(xì)胞。腫瘤發(fā)生學(xué)說認(rèn)為，細(xì)胞癌變源自基因突變，受體內(nèi)外環(huán)境中各種致癌因素的影響，基因突變在體細(xì)胞分裂增殖過程中經(jīng)常發(fā)生，但并非所有產(chǎn)生基因突變的體細(xì)胞都會發(fā)生癌變，只有當(dāng)基因突變積累到一定程度才可能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。一般認(rèn)為，正常組織細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞需要經(jīng)過4～7次基因突變的積累。已經(jīng)分化成熟的體細(xì)胞壽命有限，當(dāng)分裂到一定次數(shù)后會不可避免的走向凋亡，因而基因突變往往在尚未積累到足以引發(fā)癌變時就已經(jīng)隨細(xì)胞凋亡而消失。不同的是，干細(xì)胞多處于細(xì)胞周期的G0期，呈靜息狀態(tài)，存活時間較長，且具有無限增殖能力，因而基因突變?nèi)菀自诔审w干細(xì)胞中得到有效累積而最終發(fā)生癌變。此外，干細(xì)胞的分裂方式為不對稱分裂，細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器、胞漿、重要蛋白、mRNA等被不對稱的分到兩個子代細(xì)胞中，其中一個子代細(xì)胞維持干細(xì)胞特性，另外一個則成為具有某定向分化能力的祖細(xì)胞。在此分裂過程中，細(xì)胞要受到諸如mira、pins、brat、pros等多個基因的調(diào)控，若基因調(diào)控發(fā)生異常，容易導(dǎo)致干細(xì)胞的極性出現(xiàn)異常而轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。

然而，也有相關(guān)研究指出，腫瘤干細(xì)胞也可以來源于具有定向分化能力的祖細(xì)胞[5]或某些已經(jīng)分化的細(xì)胞重新獲得自我更新能力。Schwitalla等[6]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤炎性微環(huán)境中的炎性因子NF-kB對Wnt信號通路有調(diào)節(jié)作用，NF-kB的上調(diào)可增強Wnt信號通路的活性，并且誘導(dǎo)非干細(xì)胞的去分化并獲得腫瘤生成能力。據(jù)此，Sarah提出雙向轉(zhuǎn)化的概念，并強調(diào)了體外環(huán)境中炎性信號對腫瘤發(fā)生細(xì)胞的去分化的重要性。

1.2腫瘤干細(xì)胞與成體干細(xì)胞具有相似性

腫瘤干細(xì)胞有可能來自于成體干細(xì)胞還在于兩者之間無論是在分子表型還是在行為方式及功能特點等方面存在相似性，主要體現(xiàn)為：①腫瘤干細(xì)胞與正常成體干細(xì)胞都具有自我更新、無限增殖、多向分化的能力；②具有相似的與細(xì)胞增殖、分化相關(guān)的信號通路，如Wnt、Hh、Notch等；③兩者都有較高的端粒酶活性；④具有相似的重力及密度；⑤兩者具有相似的調(diào)控基因及蛋白，如：Liao等[7]發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞基因NANOG參與乳腺癌干細(xì)胞的自我更新過程，并且與低分化乳腺癌干細(xì)胞的惡性程度相關(guān)。

1.3腫瘤干細(xì)胞的成瘤能力強

腫瘤組織中具有異質(zhì)性的不同細(xì)胞的成瘤能力不同，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤組織中的含量雖少，但是成瘤能力卻極強，這一點已經(jīng)在體外無血清成球培養(yǎng)實驗以及體內(nèi)裸鼠接種成瘤實驗中得到反復(fù)驗證[3-4]。有研究指出，500～1 000個腫瘤干細(xì)胞即可成瘤[8]。

2腫瘤干細(xì)胞是腫瘤耐藥的重要原因

腫瘤耐藥是腫瘤化療失敗的主要原因，也是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)腫瘤學(xué)理論認(rèn)為，腫瘤組織中的具有異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞均具有無限增殖的能力。因而，傳統(tǒng)的化療針對的是腫瘤組織中的所有腫瘤細(xì)胞的殺傷。盡管化療新藥不斷產(chǎn)生，化療方案不斷改進(jìn)，當(dāng)前腫瘤化療的意義仍然停留在減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量、縮小腫瘤體積上。合理的解決腫瘤耐藥的問題是提高臨床腫瘤化療療效的關(guān)鍵。在腫瘤組織的細(xì)胞群體中，少量存在的腫瘤干細(xì)胞在腫瘤耐藥方面發(fā)揮著重要的作用。耐藥性的產(chǎn)生與腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性密切相關(guān)。Hu等[9]從原發(fā)性人異種移植模型中建立PAXC-002和PAXC-003兩個結(jié)腸癌細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)與PAXC-003相比，PAXC-002細(xì)胞株對吉西他濱具有明顯抗藥性，而PAXC-002的克隆形成能力及CD133的表達(dá)量亦較高。提示具有吉西他濱抗性的PAXC-002細(xì)胞具有干細(xì)胞特點。Mare等[10]發(fā)現(xiàn)用紫杉醇預(yù)處理過的乳腺癌MCF-7細(xì)胞形成細(xì)胞球的能力增強，說明紫杉醇對乳腺癌干細(xì)胞有一定的富集作用[11]，這樣的結(jié)果同腫瘤干細(xì)胞具有化療藥耐用性的結(jié)論相符合。目前，化療藥即細(xì)胞毒性藥物的作用機理包括干擾細(xì)胞周期、抑制核酸的形成、破壞DNA的結(jié)構(gòu)、抑制蛋白質(zhì)合成、誘導(dǎo)凋亡等。腫瘤干細(xì)胞對細(xì)胞毒性藥物具有耐藥性的原因主要有以下幾點。

2.1高表達(dá)三磷酸腺苷結(jié)合(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運蛋白

ABC轉(zhuǎn)運蛋白是1類跨膜蛋白，利用ATP分解時產(chǎn)生的能量可將胞內(nèi)的肽類、脂類、核苷酸、藥物等轉(zhuǎn)運至胞外。腫瘤干細(xì)胞高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運蛋白，可將化療藥轉(zhuǎn)運至細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，減輕藥物對細(xì)胞損傷。如：腫瘤干細(xì)胞可將核染料hoechst33342排出胞外，據(jù)此可作為分選腫瘤干細(xì)胞的方法之一，即側(cè)群(SP)細(xì)胞分選法。而在體外和體內(nèi)實驗研究中，抑制ABC轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)或敲除ABCG2基因均可增強腫瘤干細(xì)胞對化療藥的敏感性[12]。

2.2腫瘤干細(xì)胞多處于靜息狀態(tài)

化療藥物主要針對增殖旺盛的細(xì)胞，其主要作用機制是通過與DNA或其前體相互作用，抑制DNA、RNA的合成，或通過插入烷基化，或通過酶抑制機制對細(xì)胞的必須核酸產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷。此外，化療藥物的細(xì)胞毒作用還包括對胞膜、微管等結(jié)構(gòu)的損壞。腫瘤干細(xì)胞多處于G0期，不合成DNA或進(jìn)行細(xì)胞分裂，當(dāng)受到胞外信號刺激時才進(jìn)入細(xì)胞周期，因而能夠逃避化療藥物的殺傷而得以存活。化療后，一旦受到周圍環(huán)境中相關(guān)因子的激活即進(jìn)入細(xì)胞分裂周期而最終引起腫瘤的復(fù)發(fā)。

2.3腫瘤干細(xì)胞有較強的損傷修復(fù)能力

在應(yīng)對細(xì)胞損傷的過程中，腫瘤干細(xì)胞體現(xiàn)出較強的損傷修復(fù)能力。Shiotani等[13]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤干細(xì)胞受到不同原因引起的損傷后，會啟動p53、ATM-Chk2、ATR-Chk1DNA等損傷應(yīng)答通道，從而引發(fā)細(xì)胞G1、S和G2期的阻滯，使得受損傷細(xì)胞有充足的時間和機會來完成自我修復(fù)。與普通腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤干細(xì)胞內(nèi)與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的核酸內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等酶的合成量增加、活性也會增強[14]。MGMT(06-methyl guanine-DNA methyltrans-ferase)蛋白可恢復(fù)6-氧烷基鳥嘌呤堿基結(jié)構(gòu)的完整性，對基因損傷具有修復(fù)作用。陳寶敏等[15]在人膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中找到了MGMT基因，并發(fā)現(xiàn)此基因在普通的膠質(zhì)瘤細(xì)胞中不表達(dá)，在干細(xì)胞中呈輕度增高表達(dá)。Johannessen等[16]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中CD133+的SP細(xì)胞中，MGMT的表達(dá)較CD133-的細(xì)胞高出30多倍，導(dǎo)致對替莫唑胺的耐藥性增強。

2.4腫瘤干細(xì)胞所處的微環(huán)境有助于逃避藥物殺傷

腫瘤干細(xì)胞處于特殊的低氧龕環(huán)境(stem cell niche)中，其周圍是由分化的腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子等構(gòu)成的微環(huán)境。三維的龕結(jié)構(gòu)及發(fā)育良好的細(xì)胞外基質(zhì)，可以起到屏障作用保護(hù)腫瘤干細(xì)胞，使其接觸到化療藥的幾率降低。Hasan等[17]研究發(fā)現(xiàn)長時間應(yīng)用曲伐單抗治療乳腺癌可以一定程度上富集乳腺癌干細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)乳腺癌干細(xì)胞所分泌的IL-6是其親代細(xì)胞的100倍，而IL-6激活的炎癥環(huán)是HER2+細(xì)胞抵抗曲伐單抗的關(guān)鍵，提示腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子對于其抗藥性亦有重要作用。

2.5其他機制

除上述耐藥機制外，腫瘤干細(xì)胞耐藥還與其高表達(dá)某些蛋白分子相關(guān)。Croker等[18]發(fā)現(xiàn)乳腺癌CD44+細(xì)胞對放療和化療的耐受性與其高表達(dá)乙醛脫氫酶(ALDH)有關(guān)，當(dāng)ALDH被全反式維甲酸(ATRA)或十二烷基三乙基溴化銨(DEAB)阻斷后，CD44+細(xì)胞對化療和放療的敏感性增強。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CD44+CD24-/lowMCF-7細(xì)胞體現(xiàn)出較強的成球能力，而其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子STAT3的表達(dá)量亦較未經(jīng)分選的MCF-7細(xì)胞高，CD44+CD24-/low在他莫昔芬抵抗(TAM-R)細(xì)胞中的含量較高，且對阿霉素的敏感性較未經(jīng)分選的MCF-7細(xì)胞低。當(dāng)STAT-R基因被敲出后，其對他莫昔芬的敏感性增強。這說明STAT-3在乳腺癌干細(xì)胞對他莫昔芬的耐藥方面起著關(guān)鍵作用。

3腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素

侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特性，也是最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因。在腫瘤組織中，腫瘤干細(xì)胞體現(xiàn)出較強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，是惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移涉及細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移、血管生成以及腫瘤微環(huán)境等多個環(huán)節(jié)和因素，腫瘤干細(xì)胞在此諸多環(huán)節(jié)中均體現(xiàn)出其優(yōu)勢。

3.1腫瘤干細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力較強

與普通腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤干細(xì)胞體現(xiàn)出了更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。楊東等[20]采用干細(xì)胞培養(yǎng)基成球培養(yǎng)法篩選結(jié)腸癌HCT116+/+細(xì)胞，并將其接種于預(yù)先鋪有Matrigel膠的96孔板以檢測其黏附能力，并利用transwell小室侵襲實驗檢測其侵襲能力，發(fā)現(xiàn)與親代細(xì)胞相比，HCT116+/+干細(xì)胞的的黏附能力及侵襲力均強于親代細(xì)胞。Colombel等[21]通過對62例前列腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞相關(guān)表面標(biāo)志肝細(xì)胞生長因子受體(c-met)、整合素α-2、整合素α-6的表達(dá)與骨轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示腫瘤干細(xì)胞有較強的侵襲能力。Xiang等[22]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SOX2在小鼠D121肺癌細(xì)胞中高表達(dá)，而當(dāng)SOX2被敲除后，D121肺癌側(cè)群(SP)細(xì)胞的遷移及轉(zhuǎn)移能力下降，而凋亡水平上調(diào)。提示SOX2對于保持D121側(cè)群細(xì)胞的干性非常重要。

3.2上皮間葉轉(zhuǎn)化與腫瘤干細(xì)胞

上皮間葉轉(zhuǎn)化(EMT)即上皮細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程中或病理狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為具有間充質(zhì)特點的間葉細(xì)胞的現(xiàn)象。在此過程中，細(xì)胞極性消失，表型改變，遷徙移行能力增強。EMT與腫瘤進(jìn)展及腫瘤細(xì)胞干性密切相關(guān)[23]。EMT的發(fā)生由細(xì)胞外的信號與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合后將信號傳到細(xì)胞內(nèi)，通過Wnt、Ras、Src等信號通路活化細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子而激活轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá)。EMT使得本不具備侵襲和轉(zhuǎn)移能力的上皮細(xì)胞獲得了侵襲和轉(zhuǎn)移能力，從而為腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移提供了可能。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)上皮間葉轉(zhuǎn)化的細(xì)胞體現(xiàn)出干細(xì)胞樣特征。腫瘤干細(xì)胞通過上皮間葉轉(zhuǎn)化獲得侵襲腫瘤周圍微環(huán)境的能力，利于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Yang 等[24]發(fā)現(xiàn)1型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)可以促進(jìn)SCC9細(xì)胞出現(xiàn)上皮間葉轉(zhuǎn)化(EMT)，其上皮細(xì)胞表面標(biāo)志E-cadherin、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin18)、β-catenin表達(dá)下降，間葉細(xì)胞表面標(biāo)志波形蛋白(vimentin)、纖維黏連蛋白(fibronectin)表達(dá)上調(diào)，這提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的SCC9細(xì)胞的黏附能力下降，而侵襲能力增強。同時，該細(xì)胞還表現(xiàn)出諸如低分化、自我更新、化療藥耐藥以及表達(dá)CSC表面標(biāo)志等特征。Mani等[25]在體外實驗中，應(yīng)用Twist、Snail轉(zhuǎn)錄因子異位表達(dá)誘導(dǎo)人乳腺上皮細(xì)胞(HMLERs)出現(xiàn)上皮間葉轉(zhuǎn)化(EMT)。Twist、Snail的過表達(dá)誘導(dǎo)HMLERs細(xì)胞出現(xiàn)間葉細(xì)胞特征，成球能力增強，CD44+CD24-干細(xì)胞標(biāo)志表達(dá)增加。

3.3腫瘤干細(xì)胞與血管生成

血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用十分重要，新生血管不僅為轉(zhuǎn)移灶提供豐富的血供以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，而且由于新生血管管壁結(jié)構(gòu)的不完整性又為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)提供便利。Sun等[26]通過研究發(fā)現(xiàn)CD44+/CD24-乳腺癌細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤血管生成，其VEGF表達(dá)量明顯高于非CD44+/CD24-細(xì)胞。Crange等[27]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的超微小體(microvesicles，MV)是腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞之間基因信息交換的媒介，可以為腫瘤的生長創(chuàng)造更為適宜的微環(huán)境。在腫瘤組織中，雖然所有的細(xì)胞都可以產(chǎn)生MV，然而對于腫瘤進(jìn)展作用尤其突出的是腫瘤干細(xì)胞。比如：表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志CD105的人腎癌干細(xì)胞能夠釋放MV，并促進(jìn)血管生成和促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的形成。CD105+腎癌干細(xì)胞釋放的MV能夠激活人的正常血管內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)其生長和血管生成。而且將由CD105+細(xì)胞釋放的MV注射至SCID小鼠體內(nèi)，能夠加強由注射腎癌細(xì)胞所誘導(dǎo)的肺轉(zhuǎn)移。Silva等[28]指出除CD133外，ALDH亦是卵巢癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志，兩者表達(dá)雙陽性更能富集干細(xì)胞，僅僅11個CD133+ALDH+干細(xì)胞即可形成移植瘤，而且CD133+ALDH+細(xì)胞有更強的血管生成能力。

3.4腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤微環(huán)境由間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤血管床、細(xì)胞外基質(zhì)等細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)組成。腫瘤微環(huán)境中的BMP、TGF-β等細(xì)胞因子通過激活Wnt、Notch等信號通路調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的自我更新。Li等[29]指出腫瘤干細(xì)胞在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中起重要作用，而腫瘤干細(xì)胞在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中所起的作用與基質(zhì)微環(huán)境息息相關(guān)，基質(zhì)微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。Salnikov等[30]的研究發(fā)現(xiàn)低氧可以誘導(dǎo)EMT，EMT有利于侵襲和轉(zhuǎn)移，而且與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)。他們將5種被分為低侵襲性腫瘤干細(xì)胞(CSClow)和高侵襲性腫瘤干細(xì)胞(CSChigh)的PDA細(xì)胞株通過免疫熒光顯微技術(shù)進(jìn)行觀察。CSChigh細(xì)胞高表達(dá)間葉細(xì)胞波形蛋白，而上皮細(xì)胞標(biāo)志E-Canderin表達(dá)較少或缺失，而CSClow細(xì)胞的結(jié)果則相反。低氧環(huán)境誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)由上皮向間葉轉(zhuǎn)化，而且在CSChigh中更為顯著。同時，經(jīng)過低氧環(huán)境培養(yǎng)的細(xì)胞E-Caderin的表達(dá)下調(diào)，波形蛋白、Twist2、Zeb1的表達(dá)上調(diào)。此外，低氧所誘導(dǎo)的細(xì)胞株遷移，以及遷移的速率、百分比、偽足的形成在CSChigh中也是更為明顯。這些數(shù)據(jù)都表明低氧環(huán)境誘導(dǎo)的EMT發(fā)生在PDA以及其他實體瘤中。然而，即使低氧誘導(dǎo)的EMT信號發(fā)生在所有的腫瘤細(xì)胞中，但只有干細(xì)胞樣細(xì)胞獲得了遷移的潛能，因而更容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。Tsuyada等[31]發(fā)現(xiàn)與普通纖維母細(xì)胞相比，與乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)的纖維母細(xì)胞表達(dá)更多的趨化因子配體(CCL2)，而CCL2可促進(jìn)乳腺癌中干細(xì)胞表型的表達(dá)以及乳腺癌干細(xì)胞的自我更新。在移植瘤實驗中，CCL2表達(dá)的上調(diào)與腫瘤細(xì)胞的低分化密切相關(guān)。Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)由骨髓所產(chǎn)生的間充質(zhì)細(xì)胞能夠通過釋放細(xì)胞因子而促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移。

4腫瘤干細(xì)胞研究對臨床治療的影響

既然腫瘤干細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、耐藥、復(fù)發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，因而，消滅腫瘤干細(xì)胞為提高腫瘤療效甚至治愈腫瘤帶來了新的希望。①當(dāng)前，主要從以下三個方面針對腫瘤干細(xì)胞的治療進(jìn)行研究：腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志：CD133、CD44、ALDH是目前研究較多的腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志，隨著對腫瘤干細(xì)胞研究的不斷深入，更加特異的表面標(biāo)志正逐步被發(fā)現(xiàn)。如Li等[33]通過PT-PCR、流式細(xì)胞技術(shù)等研究發(fā)現(xiàn)雙腎上腺激素樣激酶1(DCLK1)在結(jié)腸癌干細(xì)胞中的表達(dá)較非結(jié)腸癌干細(xì)胞高，從而確定DCLK1是結(jié)腸癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志。腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志發(fā)現(xiàn)為腫瘤干細(xì)胞的治療提供了特異性的治療靶點。②改變腫瘤干細(xì)胞的微環(huán)境，使腫瘤干細(xì)胞喪失賴以保持其干性的生存環(huán)境；③誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、凋亡。腫瘤干細(xì)胞對于機體的危害來自于其自身具有的多向分化、無限增殖及自我更新能力，深入研究其分化或凋亡相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化為普通腫瘤細(xì)胞或凋亡也可以消除腫瘤干細(xì)胞對機體的危害。

當(dāng)前的腫瘤干細(xì)胞研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但是仍處于探索階段，對于臨床的指導(dǎo)和幫助仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。未來的腫瘤干細(xì)胞相關(guān)研究應(yīng)該在以下幾個方面更加深入：①更多、更特異的腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志需要被發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志不僅僅是腫瘤干細(xì)胞鑒別的標(biāo)志，更是未來腫瘤干細(xì)胞治療的潛在靶點；②與干細(xì)胞分化、增殖相關(guān)的信號通路需要得到更清晰的闡釋，尤其是與已分化腫瘤細(xì)胞及成體干細(xì)胞所不同的信號通路需要被發(fā)現(xiàn)，為以后以阻斷信號通路作為治療手段提供理論基礎(chǔ)；③更加深入的研究干細(xì)胞所賴以生存及保持干性的微環(huán)境，明確其與微環(huán)境中其他細(xì)胞、細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞因子以及乏氧環(huán)境的聯(lián)系。此外，在腫瘤干細(xì)胞的體外研究中，還應(yīng)該盡可能的模擬真實的體內(nèi)微環(huán)境，使得體外實驗研究更加接近體內(nèi)實況；④在研究腫瘤干細(xì)胞的同時，不能忽視對已分化腫瘤細(xì)胞的研究，腫瘤干細(xì)胞雖然可能是形成腫瘤的根本因素，但已經(jīng)分化的腫瘤細(xì)胞卻是產(chǎn)生各種臨床癥狀的直接原因。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-01-20修回日期 2014-04-10)

文章編號：1001-5930(2015)04-0629-04

中圖分類號：R733.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.050

通訊作者：張培彤

基金項目：國家自然科學(xué)基金課題(編號：81173450)