王 影，童 繹

·綜述·

藥物中毒性視神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

王 影1*，童 繹2

中毒性視神經(jīng)病變在臨床十分常見，是復(fù)雜的多因素疾病，中毒的原因涉及營養(yǎng)、環(huán)境、毒性物質(zhì)和基因等因素。中毒性視功能損傷與藥物治療、酒精等因素密切相關(guān)，在發(fā)達(dá)或發(fā)展中國家均有發(fā)生。典型的中毒性視神經(jīng)病變是漸進(jìn)性、雙側(cè)無痛性視力下降伴有中心或旁中心暗點(diǎn)。藥物(包括中草藥)所致的視神經(jīng)病變更應(yīng)引起重視，早期診斷和前期干預(yù)可能減輕甚至防止視力損害的發(fā)生。

中毒性視神經(jīng)病變；藥物

0 引言

視神經(jīng)病變是眼科常見的疑難性疾病，很多臨床藥物均可以導(dǎo)致嚴(yán)重的視神經(jīng)病變，其中，部分藥物致視神經(jīng)病變的報道很少。熟悉這些藥物，早期診斷和前期干預(yù)可能減輕甚至防止視力損害的發(fā)生。本文對可導(dǎo)致中毒性視神經(jīng)病變的藥物進(jìn)行綜述。現(xiàn)報道如下。

1 抗微生物藥

1.1 抗分支桿菌藥 抗結(jié)核類藥物所引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用十分常見，顱神經(jīng)毒性：主要見于乙胺丁醇(Ethambutol，EMB)和異煙肼(Nydrazid)，表現(xiàn)為第Ⅷ對顱神經(jīng)及視神經(jīng)損害癥狀。乙胺丁醇對結(jié)核桿菌和其他分支桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，視神經(jīng)中毒報道最多見，可能與本品同銅、鋅等金屬元素螯合后，引起這些金屬元素含量下降有關(guān)。動物試驗(yàn)表明，EMB最易侵犯視交叉部位，導(dǎo)致軸索性視神經(jīng)病變。有報道，EMB代謝產(chǎn)生的一種螯合物可引起視神經(jīng)病變。該藥中毒和劑量有關(guān)，視力下降最可能發(fā)生在服藥劑量≥25 mg/(kg·d)時，但低劑量患者也可能發(fā)生視力下降。在治療后2個月(平均7個月)之前視力下降少見。而有腎結(jié)核患者更加易感，可能與該藥透過腎臟排泄有關(guān)[1]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病無特效治療方法，張洪星等[2]利用中醫(yī)辨證療法治療該病(3例患者)，獲得較好療效，提示從中醫(yī)療法探索該病治療存在可能。異煙肼是臨床治療結(jié)核病的主藥，其藥品不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肌肉痙攣、四肢感覺異常、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮等。有報道，異煙肼能造成中毒性視神經(jīng)炎[3]，停藥后可以恢復(fù)，若與維生素B6合用，眼損害的發(fā)生率可減少[4]。另外，氨苯砜(俗稱二氨基二苯砜，治療由麻風(fēng)分支桿菌引起的各種類型麻風(fēng)和皰疹樣皮炎)也有誘發(fā)視神經(jīng)病變的報道。1980年，Homeida等[5]報道，1例患者服用氨苯砜600 mg/d，共10 d。11 d后因嘔吐、頭暈和視物模糊入院，經(jīng)補(bǔ)液并給予維生素C后病情好轉(zhuǎn)；3 d后，患者又因視力模糊、全身肌痛和上樓梯有困難而再次入院。兩眼視力降低到指數(shù)；兩側(cè)周邊視野縮小，兩眼底有出血和滲出物，但視乳頭顏色正常。1個月后，視力未恢復(fù)，且雙眼視神經(jīng)乳頭蒼白。Elin等[6]認(rèn)為，該藥導(dǎo)致的視神經(jīng)病變機(jī)制可能與遲發(fā)性視神經(jīng)血流量和頭部血氧下降有關(guān)。

1.2 抗菌藥物 利奈唑胺(Linezolid)是一種新型惡烷酮類抗菌藥物，與其他藥物無交叉耐藥性，用于治療由特定微生物敏感株引起的感染，如屎腸球菌引起的感染(包括并發(fā)的菌血癥)、由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎等。McKinley等[7]報道，2例患者應(yīng)用利奈唑胺治療肺炎，出現(xiàn)色覺障礙、視力下降和中心暗點(diǎn)的中毒性視神經(jīng)病變的典型損害，提出使用該藥有引發(fā)視神經(jīng)病變的危險。另外，有報道，患者在應(yīng)用該藥聯(lián)合乙胺丁醇治療肺結(jié)核的過程中，出現(xiàn)視神經(jīng)損害的表現(xiàn)，雖然及時停用乙胺丁醇，但患者仍有持續(xù)3～4個月的視力下降過程，考慮利奈唑胺也是導(dǎo)致視神經(jīng)損害的原因之一。Karuppannasamy等[8]報道，1例45歲患者在聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺、乙胺丁醇治療耐藥性結(jié)核時，出現(xiàn)雙眼無痛性視力逐漸喪失，停用利奈唑胺后，視力提高，提示在長期應(yīng)用利奈唑胺時，應(yīng)監(jiān)測視力情況。

2 抗腫瘤藥物

眾多抗腫瘤藥物被證實(shí)具有視神經(jīng)損害毒性。常見的與視神經(jīng)損害相關(guān)的藥物如下。

2.1 抗代謝類抗腫瘤藥 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)為胸苷酸合成酶抑制劑，主要用于乳腺、消化道癌癥的治療。眼科常用于小梁切除術(shù)預(yù)防疤痕形成。1999年，童繹等[9]對66例中毒性視神經(jīng)病變患者進(jìn)行回顧分析，其中1例患者因直腸癌術(shù)后給予5-氟尿嘧啶等治療，出現(xiàn)視神經(jīng)病變。該藥可導(dǎo)致急性或亞急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(白質(zhì)腦病)，以及小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退行性改變，后者主要是其對少突膠質(zhì)細(xì)胞的毒性引起脫髓鞘反應(yīng)所致[10]。

2.2 天然來源抗腫瘤藥 長春新堿(Vincristine)主要用于非霍奇金氏淋巴瘤等。Green[11]在猴子玻璃體腔內(nèi)注射長春新堿，觀察其對視神經(jīng)、視網(wǎng)膜的作用，結(jié)果顯示，玻璃體腔注射10 mg時，視網(wǎng)膜損傷為可逆性的；玻璃體腔注射后2～3周，眼底鏡下可見到明顯的視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的損害。該試驗(yàn)還提示猴子對該藥的損害比其他低等動物更敏感。Norton等[12]報道，2例淋巴細(xì)胞性白血病患者在應(yīng)用長春新堿維持性化療5～7 d時，出現(xiàn)雙眼視神經(jīng)損害，停藥后視力好轉(zhuǎn)。多西他賽(Docetaxel)，又名多西紫杉醇、多西紫杉，作用于微管蛋白，屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥。Moloney[13]等報道，1例乳腺癌合并左側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行多西他賽及曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，出現(xiàn)雙眼視力下降伴視野缺損，眼底表現(xiàn)為雙眼視乳頭水腫，停用紫杉醇后，單獨(dú)使用曲妥珠單抗化療后視力逐漸恢復(fù)。

2.3 烷化劑抗腫瘤藥 苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是一種具有免疫抑制性質(zhì)的烷化劑藥物。Yiannakis等[14]報道，1例非霍奇金淋巴瘤患者在長期應(yīng)用苯丁酸氮芥治療5年后，出現(xiàn)雙眼視力下降，眼底表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，在排除其他可能因素后，高度懷疑與苯丁酸氮芥有關(guān)。另外，偶有散在病例報道應(yīng)用該藥后，出現(xiàn)角膜炎、眼瞼水腫、球結(jié)膜水腫、眼球運(yùn)動障礙、出血性視網(wǎng)膜病變和/或視乳頭水腫，這些眼部毒性癥狀比較少見而且不肯定，其機(jī)理尚不明了。亞硝基脲類藥物用于治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，能夠穿透血-腦屏障和血-視網(wǎng)膜屏障,促使神經(jīng)-視網(wǎng)膜中毒。鄰對滴滴滴(Mitotane，鄰對二氯苯二氯乙烷)主要治療轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌。Hoffman等[15]報道，19例腎上腺皮質(zhì)癌患者接受該藥治療，其中3例發(fā)生了中毒性神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，伴發(fā)視乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜水腫，而另1例為晶體后囊下白內(nèi)障。

2.4 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥-干擾素(Interferon) Rue等[16]報道，1例應(yīng)用干擾素治療真性紅細(xì)胞增多癥患者，2年后出現(xiàn)急性缺血性視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜靜脈阻塞。F?rkkil?等[17]報道，6例患者接受大劑量干擾素治療肌萎縮性側(cè)素硬化，其中3 例發(fā)生了輕度視乳頭水腫，停藥后恢復(fù)。Pérez-Carro等[18]報道，1例肝臟移植術(shù)后患者使用干擾素及病毒唑后，出現(xiàn)雙眼無痛性視力下降，眼底表現(xiàn)正常，電生理傳導(dǎo)延遲提示球后視神經(jīng)病變的可能，在停用干擾素后，雙眼視力逐漸改善，提示視神經(jīng)病變可能是干擾素的臨床罕見并發(fā)癥。

2.5 其他 順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Paraplatin，Carboplatin)：前者為鉑的金屬絡(luò)合物，作用似烷化劑，主要作用靶點(diǎn)為DNA；后者為第2代鉑類化合物，其生化特征與順鉑相似，是近年來受到重視的新藥。此類化療藥物主要用于睪丸惡性腫瘤，對胚胎瘤和精原細(xì)胞瘤均有較好效果，對卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌等也有一定療效。Schmack等[19]報道，3例視母細(xì)胞瘤患兒經(jīng)過眶周注射卡鉑治療后，有4只眼出現(xiàn)局部組織缺血性壞死和視神經(jīng)萎縮，提示卡鉑對視母細(xì)胞瘤有一定治療效果，但要注意卡鉑出現(xiàn)局部組織轉(zhuǎn)移導(dǎo)致周圍組織損傷及視神經(jīng)萎縮等問題。

3 男科用藥

枸櫞酸西地那非片(Viagra，萬艾可)是磷酸二酯酶(PDE)V選擇性抑制劑，由美國輝瑞研制心血管藥物意外開發(fā)的一種治療勃起功能障礙、早泄的藥物。該藥副作用中與眼科有關(guān)的癥狀有眼花、短暫的視力模糊、藍(lán)光的幻影、急性青光眼、復(fù)視、短暫性視喪失、視力降低、眼滲血、眼燒灼、眼腫脹、視網(wǎng)膜血管病或出血、玻璃體脫離/牽拉和斑點(diǎn)性水腫等。Gorkin等[20]使用全球臨床試驗(yàn)和歐洲觀察研究的安全性方面的數(shù)據(jù)資源，評估該藥與非動脈性缺血性視神經(jīng)病變的發(fā)生率是否相關(guān)，認(rèn)為使用該藥不會提高非動脈性缺血性視神經(jīng)病變的發(fā)生率。鄭曰忠[21]報道，1例前列腺癌術(shù)后性功能障礙患者在服用西地那非1 h后出現(xiàn)缺血性視神經(jīng)病變。國外亦有類似報道[22]，提示該藥可能誘發(fā)缺血性視神經(jīng)病變。

4 循環(huán)系統(tǒng)藥物

胺碘酮(Amiodarone)是一種治療嚴(yán)重心律失常的藥物，最常見的眼部副作用是角膜上皮環(huán)狀色素沉著。梅葉祥[23]對195例胺碘酮非心血管系統(tǒng)方面的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析，其中視神經(jīng)炎1例。Martínez等[24]報道，1例73歲女性患者因心房顫動服用胺碘酮治療后，出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫。胺碘酮和缺血性視神經(jīng)病變之間是否存在必然聯(lián)系尚缺乏足夠證據(jù)，有研究者認(rèn)為，與胺碘酮降低血壓，而低血壓誘發(fā)缺血性視神經(jīng)病變有關(guān)。

5 抗寄生蟲病藥

鹵代羥喹(Halogenated hydroxyquinolines)類藥物。其中氯碘羥喹(Vioform)在很多地區(qū)被用于預(yù)防和治療旅行者的腹瀉和慢性腹瀉，在臨床上最常見的副作用是亞急性脊髓-視神經(jīng)神經(jīng)病(Subacute myelo-optico neuropoathy，SMON)，其各種癥狀主要由于脊髓神經(jīng)、視神經(jīng)及其他周圍神經(jīng)病變所造成。此藥的神經(jīng)毒性也可只限于某一種神經(jīng)，如只表現(xiàn)為運(yùn)動障礙、感覺障礙或視力障礙(約25%的患者)。1956-1970年日本有超過10 000人患SMON，當(dāng)停用這類藥物后，SMON在日本也消失[1]。

6 中藥

目前，已有關(guān)于中藥導(dǎo)致視神經(jīng)損害的報道[25]。李維娜等[26]報道，1例患者在產(chǎn)后服用中藥算盤子燉牛肉導(dǎo)致雙眼急性球后視神經(jīng)炎。魏世輝等[27]報道，1例男性患者因痛風(fēng)服用新配制的藥酒(主要含川烏、草烏)約100 mL后，出現(xiàn)四肢麻木、視神經(jīng)損害。毛淑華[28]報道，1例56歲女性患者，口服保赤萬應(yīng)散致雙眼急性中毒性視神經(jīng)乳頭炎，懷疑是藥物中朱砂所含汞引起的。高漢義等[29]報道，1例22歲女性患者，因服用民間偏方黃花菜根水煎液，導(dǎo)致雙眼中毒性視神經(jīng)乳頭炎。黃花菜又名萱草根，對小鼠引起的病理變化主要表現(xiàn)為腦、脊髓白質(zhì)部和視神經(jīng)纖維索普遍軟化、髓鞘脫失以及肝腎細(xì)胞的損害。

綜上所述，很多藥物都可導(dǎo)致視神經(jīng)的損害，有些以視神經(jīng)損害為主，如乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物；而多數(shù)是在全身損害的同時合并有視神經(jīng)的損害。應(yīng)用此類藥物的主要目的往往針對臨床疑難病，有些亦為挽救患者生命的藥物，此時，藥物的副作用和不良反應(yīng)只能作為次要考慮對象。盡管如此，用藥前醫(yī)務(wù)人員仍然要詳細(xì)了解這些藥物的副作用及相應(yīng)的治療方法和效果，向患者明確告知可能存在的用藥風(fēng)險，用藥過程中密切觀察，以避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

[1] Neil R,Nancy J,Valerie B.Walsh & Hoyt’s Clinical Neuro-Ophthalmology[M].Lippincott Williams & Wilkins,2004:447-463.

[2] 張洪星,童繹,張紅巖.中西醫(yī)結(jié)合治愈乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)萎縮3例[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2007(3):169-170.

[3] 蔣勇.異煙肼致雙側(cè)中毒性視神經(jīng)病變[J].眼外傷職業(yè)眼病雜志,1994，(4):302.

[4] 孫恩遠(yuǎn),于占英.乙胺丁醇和異煙肼致球后視神經(jīng)病變1 例[J].中華眼科雜志,1990,26(6):339.

[5] Homeida M,Babikr A,Daneshmend TK.Dapsone-induced optic atrophy and motor neuropathy[J].Br Med J,1980,281(6249):1180.

[6] Elin Lee,Sanjay Srinivasan.Toxic optic neuropathy[J].Indian J Ophthalmol,2012,60(2):159.

[7] McKinley SH,Foroozan R.Optic neuropathy associated with linezolid treatment[J].J Neuroophthalmol,2005,25(1):18-21.

[8] Karuppannasamy D,Raghuram A,Sundar D.Linezolid-induced optic neuropathy[J].Indian J Ophthalmol,2014,62(4):497-500.

[9] 童繹,高靜娟.中毒性視神經(jīng)病變66 例[J].眼科,1999,8(1):35-37.

[10]Mehta S,Singh G,Paul BS.Teaching neuroimages:5-FU-induced acute leukoencephalopathy[J].Neurology,2013,80(18):e191.

[11]Green WR.Retinal and optic nerve atrophy induced by intravitreous vincristine in the primate[J].Trans Am Ophthalmol Soc,1975,73:389-416.

[12]Norton SW,Stockman JA.Unilateral optic neuropathy following vincristine chemotherapy[J].J Pediatr Ophthalmol Strabismus,1979,16(3):190-193.

[13]Moloney TP,Xu W,Rallah-Baker K,et al.Toxic optic neuropathy in the setting of docetaxel chemotherapy:a case report[J].BMC Ophthalmol,2014,24:14-18.

[14]Yiannakis PH,Larner AJ.Visual failure and optic atrophy associated with chlorambucil therapy[J].British Medical Journal,1993,306(6870):109.

[15]Hoffman DL,Mattox VR.Treatment of adrenocortical carcinoma with o,p′DDD[J].Med Clin North Am,1972,56(4):999-1012.

[16]Rue KS,Hirsch LK,Sadun AA.Impending anterior ischemic optic neuropathy with elements of retinal vein occlusion in a patient on interferon for polycythemia vera[J].Clin Ophthalmol,2012,6:1763-1765.

[17]F?rkkil? M,Iivanainen M,Roine R,et al.Neurotoxic and other side effects of high-dose interferon in amyotrophic lateral sclerosis[J].Acta Neurol Scand,1984,70(1):42-46.

[18]Pérez-Carro G,Fernández-Alonso R,González-Diéguez ML,et al.Interferon-alpha toxicity and reversible bilateral optical neuropathy:a timely withdrawal of the drug[J].Arch Soc Esp Oftalmol,2014,89(4):146-151.

[19]Schmack I,Hubbard GB,Kang SJ,et al.Ischemic necrosis and atrophy of the optic nerve after periocular carboplatin injection for intraocular retinoblastoma[J].Am J Ophthalmol,2006,142(2):310-315.

[20]Gorkin L,Hvidsten K,Sobel RE,et al.Sildenafil citrate use and the incidence of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy[J].Int J Clin Pract,2006,60(4):500-503.

[21]鄭曰忠.口服萬艾可導(dǎo)致眼前部缺血性視神經(jīng)病變[J].國外醫(yī)學(xué):眼科學(xué)分冊,2001,(5):318-319.

[22]Pomeranz HD,Smith KH,Hart WM Jr,et al.Sildenafil-associated nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy[J].Ophthalmology,2002,109(3):584-587.

[23]梅葉祥.195 例胺碘酮非心血管系統(tǒng)方面藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(19):148.

[24]Martínez-LóPez-Portillo MA,Martínez-Gamero BO,Mohamed-Noriega J,etc.Behaviour of disc oedema during and after amiodarone optic neuropathy:case report[J].J Clin Diagn Res,2014,8(4):VD04-VD05.

[25]楊薇,童繹.中藥不良反應(yīng)在眼科的臨床表現(xiàn)[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2005,15(2):120-122.

[26]李維娜,黃菊芬,李學(xué)喜,等.中藥算盤子中毒致雙眼急性球后視神經(jīng)炎1 例[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2006,16(4):234.

[27]魏世輝,馬志中,王東葉.川烏、草烏致雙眼失明1 例報告[J].中國中醫(yī)眼科雜志,1992,2(3):174.

[28]毛淑華.口服保赤萬應(yīng)散致暴盲1 例[J].中國中醫(yī)眼科雜志,1995,5(2):731.

[29]高漢義,王燕,閆樂法.服用大劑量萱草根致雙目失明1 例[J].中國中醫(yī)眼科雜志,1998,8(2):106-107.

Research progress of drug-induced toxic optic neuropathy

WANG Ying1*,TONG Yi2

(1.Eye Hospital,Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China; 2.The First Affiliated Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China)

Toxic optic neuropathy is a complex,multifactorial disease.Etiology includes nutritional,environmental,toxicologic and genetic factors.Toxic amblyopia relating to drug treatment or alcohol abuse is encountered in the developed or developing country.Typically,toxic optic neuropathy is progressive,with bilateral symmetrical painless visual loss causing central or paracentral scotoma.Doctors should pay more attention on drugs (including Chinese herbal medicine)-induced optic neuropathy,early detection and prompt intervention may ameliorate and even prevent severe visual deficit.

Toxic optic neuropathy; Drug

2014-08-02

1.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福州 350005

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504024