毛剛，吳清安，劉磊( 濟(jì)南市第四人民醫(yī)院，濟(jì)南5003;郯城縣第一人民醫(yī)院)

烏司他丁的藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

毛剛1，吳清安2，劉磊1
( 1濟(jì)南市第四人民醫(yī)院，濟(jì)南250031;2郯城縣第一人民醫(yī)院)

摘要:烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體內(nèi)水解酶活性，具有抗炎、維持血小板正常功能、神經(jīng)保護(hù)等作用。臨床常用于胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征等疾病的治療。

關(guān)鍵詞:烏司他丁;藥理作用;臨床應(yīng)用

烏司他丁( UTI)是一種廣譜蛋白酶抑哮喘制劑，屬于人類內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，相對分子質(zhì)量約67 kD，是由143個(gè)氨基酸組成的一種酸性糖蛋白，N末端為丙氨酸，C末端為亮氨酸，第10位的絲氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖鏈，是一種典型的Kunitz型蛋白酶抑制劑。其具有兩個(gè)活性功能區(qū)，抑酶譜較廣，還具有穩(wěn)定溶酶體膜和抑制溶酶體內(nèi)水解酶的釋放、抑制心肌抑制因子的生成、減少氧自由基產(chǎn)生及抑制多種炎癥介質(zhì)過度釋放的作用。正常狀態(tài)下，人體內(nèi)含有大量的UTI，UTI對心、肝、肺、腎等重要臟器具有保護(hù)作用［1，2］，具有較強(qiáng)的抗

炎、減輕細(xì)胞與組織損傷、改善微循環(huán)、改善組織灌注等作用。感染、手術(shù)、饑餓、休克等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)UTI濃度會明顯升高。現(xiàn)對UTI的藥理作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1　 UTI的藥理作用機(jī)制

1.1穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體內(nèi)水解酶活性UTI能降低胰蛋白酶、粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶、組織蛋白酶G、彈性蛋白酶等多種蛋白酶及糖、脂類多種水解酶的活性，臨床廣泛應(yīng)用于重癥急性壞死性胰腺炎、失血性休克等因細(xì)胞溶酶體膜破裂、水解酶外溢、功能亢進(jìn)所致疾病的治療［3］。UTI可抑制髓過氧化物酶及多型核粒細(xì)胞彈性蛋白酶( PMNE)的活性，保護(hù)失血性休克兔的肺組織，減輕肺損傷［4］。UTI能抑制血液中PMNE活性，且能減輕肝臟粒細(xì)胞的浸潤，故用于治療重癥酒精性肝病，改善體外循環(huán)術(shù)中患者的呼吸功能［5］。

1.2抗炎、抗休克、抗組織缺血作用炎癥、休克、體外循環(huán)手術(shù)和缺血再灌注損傷可造成組織缺血缺氧，增加機(jī)體內(nèi)氧自由基、血小板活化因子、腫瘤壞死因子α( TNF-α)等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。而UTI能阻斷炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞之間的效應(yīng)聯(lián)系，防止病情惡化，改善微循環(huán)及組織缺血缺氧，發(fā)揮抗炎、抗休克、抗組織缺血等作用［3］。UTI也正是通過增加肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜的穩(wěn)定性、抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放，保護(hù)術(shù)后患者肝功能［2］。

1.3保護(hù)紅細(xì)胞、維持血小板正常功能有報(bào)道［6］稱，UTI能降低炎性介質(zhì)，保護(hù)紅細(xì)胞免疫功能;能通過減少紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)患者的紅細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用;能通過改善血小板代謝以維護(hù)血小板正常的聚集功能。梁健華等［6］報(bào)道，UTI能夠減輕自體血回收時(shí)紅細(xì)胞的損傷及血小板的激活，減少血液回輸對機(jī)體造成的不良影響。李健權(quán)等［7］研究指出，UTI可調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫功能，降低呼吸相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。此外，有學(xué)者研究報(bào)道，UTI可以通過劑量依賴性、競爭性抑制凝血因子Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa和血漿激肽釋放酶的釋放，影響內(nèi)源性凝血功能［8］，而UTI的雙Kunitz結(jié)構(gòu)中的第二個(gè)Kunitz結(jié)構(gòu)域可對凝血因子的活性造成一定影響［9］。

1.4神經(jīng)保護(hù)作用國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，組織蛋白酶B( cathepsin B)的激活和釋放是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子，而UTI的預(yù)處理可能通過調(diào)控cathepsin B減輕細(xì)胞死亡，改善腦損傷后神經(jīng)功能［1］。早期應(yīng)用UTI可通過減輕炎性反應(yīng)及氧自由基的產(chǎn)生，明顯降低血中神經(jīng)元特異性烯醇酶、酸性鈣離子結(jié)合蛋白、血管內(nèi)皮素水平［10］，亦可降低重型顱腦損傷患者血漿C反應(yīng)蛋白( CRP)水平［11］，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2　 UTI在臨床中的應(yīng)用

2.1胰腺炎UTI目前是臨床上治療急性胰腺炎的主要藥物之一。研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用UTI治療急、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎患者，療效顯著，癥狀、體征緩解較快，且不良反應(yīng)少，明顯改善患者的預(yù)后，藥物價(jià)格相對便宜［12，13］。同時(shí)，有報(bào)道稱經(jīng)內(nèi)鏡逆行性膽胰管術(shù)后應(yīng)用UTI預(yù)防并發(fā)癥胰腺炎的效果明顯［13］。UTI可降低重癥急性胰腺素( SAP)大鼠的血清淀粉酶水平、下調(diào)IL-8及TNF-α的表達(dá)，減輕胰腺的病理改變，抑制重癥胰腺炎的發(fā)展。為UTI臨床治療SAP提供了一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)［14］。UTI治療重癥胰腺炎臨床效果顯著，且腹腔灌洗的效果優(yōu)于靜脈給藥［14，15］。UTI聯(lián)合奧曲肽、血必凈等藥物治療重癥胰腺炎患者時(shí)，可以優(yōu)勢互補(bǔ)，縮短病程，改善患者生存質(zhì)量［15，16］。

2.2慢性阻塞性肺疾病( COPD)、急性肺損傷( ALI)、急性呼吸窘迫綜合征( ARDS) COPD共同的臨床病理表現(xiàn)即為非特異性炎癥，UTI可下調(diào)TNF-α的表達(dá)，減輕炎癥細(xì)胞對氣道的浸潤，明顯改善COPD時(shí)氣道的炎癥反應(yīng)［17］。UTI可顯著減輕ALI患者的炎癥反應(yīng)、降低CRP水平，提高ALI患者的氧合指數(shù)，改善ALI導(dǎo)致的呼吸功能紊亂和預(yù)后［18］。研究發(fā)現(xiàn)，UTI聯(lián)合口服激素亦有益于間質(zhì)性肺炎患者炎癥反應(yīng)的控制，減輕肺間質(zhì)纖維化，改善肺泡的彌散功能［19］。

2.3全身炎癥反應(yīng)綜合征( SIRS)、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征( MODS) SIRS是因感染或非感染(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、再灌注損傷等)因素引起機(jī)體失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的全身性炎癥反應(yīng)，與膿毒癥、膿毒性休克、MODS是同一病理過程的不同階段，炎性細(xì)胞因子在這一過程中起到?jīng)Q定作用。UTI可終止SIRS重癥患者體內(nèi)的免疫因子( TNF-α、IL-1)和黏附分子( ICAM-1)的炎性級聯(lián)放大“瀑布效應(yīng)”，阻滯SIRS向MODS發(fā)展的過程，緩解病情，提高患者生存率。UTI能改善重癥膿毒癥患者的凝血功能，并能明顯降低重癥膿毒癥患者血清降鈣素原( PCT)、乳酸及CRP水平，減少炎性因子的釋放，控制患者體溫在相對正常范圍，減少機(jī)體對炎癥的反應(yīng)［20］。并且，高劑量UTI治療嚴(yán)重膿毒血癥臨床療效顯著，安全性高［21］。

2.4心肌保護(hù)、體外循環(huán)手術(shù)UTI能夠穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、抑制心肌抑制因子的產(chǎn)

生，因而臨床上用于急性循環(huán)衰竭的搶救治療中。很多臨床研究證實(shí)UTI具有心肌保護(hù)作用，且該作用與UTI劑量、給藥時(shí)機(jī)等因素有關(guān)，并且臨床療效與其劑量關(guān)系在一定范圍內(nèi)存在劑量依賴性［22］。李金庭等［23］的臨床研究表明，UTI對心肺復(fù)蘇后亦有心臟保護(hù)作用。研究顯示，體外循環(huán)術(shù)前應(yīng)用UTI可以降低使用單肺通氣患者肺泡內(nèi)IL-8的水平，抑制炎癥反應(yīng)，且術(shù)后患者SIRS程度明顯減輕［24］。

2.5炎性腸梗阻、胃癌、結(jié)直腸癌、肝切除術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用UTI靜滴，可明顯改善炎性腸梗阻患者的臨床癥狀［25］。UTI的應(yīng)用可以降低胃癌患者術(shù)后血TNF-α、IL-6的水平［26］，同時(shí)UTI對肝血管瘤切除術(shù)后患者保護(hù)肝功能作用明顯［2］，并且UTI可改善直腸癌患者術(shù)后免疫功能［27］。

2.6保護(hù)紅細(xì)胞、血小板，維持凝血功能自體血回收是解決血源緊張、防止血源性傳染病的重要途徑，但在血液回收過程中會出現(xiàn)一定程度的紅細(xì)胞破壞和血小板激活。UTI可以減輕紅細(xì)胞的損傷和血小板的激活，減輕血液回輸對機(jī)體的不良反應(yīng)［6］。

2.7高血壓腦出血、創(chuàng)傷性顱腦損傷高血壓腦出血患者手術(shù)早期給予UTI干預(yù)治療，可減輕腦組織缺血再灌注損傷及腦水腫，并能抑制腦細(xì)胞凋亡、壞死，可以挽救血腫周圍可逆性損傷神經(jīng)元［10，11］。

綜上所述，UTI可通過穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體內(nèi)水解酶活性、抗炎、抗組織缺血作用等作用機(jī)制，可廣泛用于胰腺炎、ARDS、SIRS、MODS等多種疾病的治療。

參考文獻(xiàn):

［1］曹寶萍，張磊，蘇寧，等.烏司他丁對創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)作用研究［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2013，12( 3) : 244-246.

［2］林行宇.烏司他丁在肝血管瘤切除術(shù)后應(yīng)用的療效觀察［J］.海峽藥學(xué)，2013，25( 4) : 250-251.

［3］凌成亮.烏司他丁臨床研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2013，39 ( 4) : 243-248.

［4］周琪，王剛，高長青，等.烏司他丁對體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響［J］.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，35 ( 2) : 107-110.

［5］倪紅英，方強(qiáng)，章云濤，等.烏司他丁對重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)的影響及療效評價(jià)［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2008，28( 4) : 342-345.

［6］梁健華，程平瑞，林翠芳，等.烏司他丁對自體回收血液中紅細(xì)胞和血小板保護(hù)作用的研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42( 25) : 3028-3030.

［7］李健權(quán)，施賢清，孫軼，等.烏司他丁對機(jī)械通氣患者紅細(xì)胞免疫功能保護(hù)效果的臨床分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42( 23) : 2771-2773.

［8］昌克勤，王古巖，薛慶華，等.兔常溫體外循環(huán)中大劑量烏司他丁對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響［J］.中國體外循環(huán)雜志，2008，6 ( 4) : 247-250.

［9］Michael J，John A.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors［J］.Clin Chem Lab Med，2005，43( 1) : 1-16.

［10］萬秋清，袁愛群，柯江維.烏司他丁治療兒童重型顱腦損傷的療效及其作用機(jī)制［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013，53( 3) : 51-54.

［11］戴春美，汪麗娟，王鐵均，等.烏司他丁對重型顱腦損傷患者C-反應(yīng)蛋白的影響［J］.海峽藥學(xué)，2013，25( 6) : 114-115.

［12］劉成群.烏司他丁治療急性胰腺炎療效觀察［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19( 23) : 98.

［13］張志斌.ERCP術(shù)后應(yīng)用烏司他丁預(yù)防胰腺炎的療效觀察［J］.天津醫(yī)藥，2013，41( 80) : 831-832.

［14］向珂，田伏洲，湯禮軍，等.兩種途徑應(yīng)用烏司他丁治療重癥胰腺炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］.西南國防醫(yī)藥，2013，23( 8) : 827-829.

［15］張海明.奧曲肽聯(lián)合烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者療效及血清炎癥因子的影響［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，8( 22) : 152-154.

［16］曾杰，陳寧波.烏司他丁聯(lián)合血必凈對重癥急性胰腺炎患者免疫因子的調(diào)節(jié)作用［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10( 5) : 119-122.

［17］胡春林，夏金明，魏紅艷，等.烏司他丁對心肺復(fù)蘇后兔腦損傷和心功能的影響［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21( 1) : 12-17.

［18］劉揚(yáng)，雷躍昌，金健.烏司他丁干預(yù)急性肺損傷后細(xì)胞因子變化的研究緊張［J］.臨床肺科雜志，2013，18( 10) : 1878-1879.

［19］江振國，張健，王紅陽.烏司他丁聯(lián)合口服激素治療間質(zhì)性肺炎臨床療效［J］.臨床肺科雜志，2013，18( 9) : 1686.

［20］唐晉，陳雪梅，熊朝暉.烏司他丁對28例膿毒癥患者炎癥因子的影響［J］.臨床內(nèi)科雜志，2013，30( 8) : 535-536.

［21］梁瑜.不同劑量烏司他丁治療嚴(yán)重膿毒血癥患者療效評價(jià)［J］.河北醫(yī)藥，2013，35( 14) : 2116-2117.

［22］閔懷臻.大劑量烏司他丁對心肌保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12( 15) : 1202-1203.

［23］李金庭，陳甘海，林燕金，等.烏司他丁聯(lián)合依達(dá)拉奉對心臟驟停后綜合征的療效觀察［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10( 18) : 28-29.

［24］Sekine Y，Ko E.The influence of intraoperative oxygen inhalation on patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Masui，2011 ( 60) : 307-313.

［25］卓浩，董功航，郝俊，等.烏司他丁治療炎性腸梗阻的療效［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2013，14( 3) : 44-45.

［26］馮春在，蘇永輝，侯冰宗，等.烏司他丁對胃癌患者術(shù)后炎癥反應(yīng)的影響［J］.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版)，2013，7( 3) : 29-32.

［27］袁友紅，劉永峰，林春水，等.不同劑量烏司他丁對腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者細(xì)胞免疫和肝腎功能的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34( 8) : 1262-1266.

收稿日期:( 2015-05-20)

通信作者:劉磊

文章編號:1002-266X( 2015)30-0094-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R979

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.042