師天明，楊洋，周佩軍，徐達(dá)，王祥慧，邵琨(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海200025)

霉酚酸鈉腸溶片用于國(guó)人腎移植受者的藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

師天明，楊洋，周佩軍，徐達(dá)，王祥慧，邵琨
(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海200025)

摘要:目的觀察服用霉酚酸鈉腸溶片(EC-MPS)的國(guó)人腎移植受者血中霉酚酸(MPA)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，建立簡(jiǎn)化的MPA血漿濃度—時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)的計(jì)算公式。方法30例腎移植受者均接受EC-MPS 1.44 g/d聯(lián)合環(huán)孢素、強(qiáng)的松的三聯(lián)免疫抑制方案。采用EMIT法測(cè)服藥前及服藥后0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12 h的血漿MPA濃度(分別為C(0.5)、C1、C(1.5)、C2、C4、C6、C8、C(10)、C(12))。采用藥理學(xué)專(zhuān)用軟件計(jì)算MPA AUC(0～12 h)，并以多元逐步回歸分析法得出適合國(guó)人的MPA AUC(0～12 h)的簡(jiǎn)化計(jì)算公式。結(jié)果30例腎移植受者EC-MPS的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在顯著個(gè)體差異。MPA AUC(0～12 h)平均值為(47.64±25.14) mg·h/L。選取2個(gè)取樣時(shí)點(diǎn)的C(1.5)、C2和4個(gè)取樣時(shí)點(diǎn)的C2、C4、C6、C8，分別得出MPA AUC的簡(jiǎn)化計(jì)算公式: AUC=27.41+0.87×C(1.5)+0.88×C2(r2=0.67)和AUC=3.98+2.03×C2+2.18×C4+1.91×C6+5.08×C8(r2=0.86)，其對(duì)MPA AUC預(yù)測(cè)值的絕對(duì)誤差分別為(28.8±24.8) %和(12.8±10.1) %; 30例腎移植受者中，MPA AUC預(yù)測(cè)值誤差均在MPA AUC(0～12 h)的±15%以?xún)?nèi)。結(jié)論服用EC-MPS的國(guó)人腎移植受者血漿中MPA藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)較大的個(gè)體差異;得出取樣點(diǎn)少(2個(gè)取樣時(shí)點(diǎn)或4個(gè)取樣時(shí)點(diǎn))、預(yù)測(cè)效果好的MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式。

關(guān)鍵詞:腎移植;霉酚酸;藥代動(dòng)力學(xué);中國(guó)人

霉酚酸鈉腸溶片(EC-MPS)的代謝產(chǎn)物霉酚酸(MPA)通過(guò)阻斷嘌呤的從頭合成途徑，選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)［1］。EC-MPS是繼霉酚酸酯(MMF)以后，廣泛用于器官移植患者的MPA類(lèi)藥物［2］。EC-MPS的藥物吸收部位與MMF不同［3］，其在腸道吸收，不易受PPI類(lèi)藥物的影響［4］。MPA的血藥濃度—時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)與移植術(shù)后排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和藥物相關(guān)的臨床不良事件密切相關(guān)，且MPA的藥代動(dòng)力學(xué)特征具有明顯個(gè)體差異。對(duì)MPA進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)有利于EC-MPS的個(gè)體化合理應(yīng)用。本研究通過(guò)觀察服用EC-MPS的國(guó)人腎移植受者M(jìn)PA的藥代動(dòng)力學(xué)特征，建立MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式，以指導(dǎo)EC-MPS的臨床應(yīng)用。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2005年1月～2013年7月我院器官移植中心接受同種異體腎移植患者30例，男19例、女11例，年齡22～59(40.03±12.79)歲，體質(zhì)量(59.12±11.40) kg，均為中國(guó)人。其中1例為二次腎移植，其余29例為首次腎移植。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患者及其家屬同意。

1.2治療方法腎移植術(shù)后均給予EC-MPS+環(huán)孢素A(CsA)+強(qiáng)的松的三聯(lián)免疫抑制方案，于術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始，給予EC-MPS 1.44 g/d、分2次口服; EC-MPS給藥2 h時(shí)后服用CsA，起始劑量為5～7 mg/(kg·d)，并逐步調(diào)整劑量使CsA谷值濃度達(dá)到250～300 ng/mL、服藥后2 h濃度達(dá)到1 300～1 500 ng/mL;術(shù)后早期以大劑量甲強(qiáng)龍6 mg/kg沖擊治療3 d，逐漸減量，1周內(nèi)改為口服強(qiáng)的松20 mg/d，在腎移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)強(qiáng)的松逐漸減量至10 mg/d。在移植術(shù)后2周內(nèi)，因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性而使EC-MPS減量者，不納入本研究。

1.3檢測(cè)方法于術(shù)后2周進(jìn)行MPA的藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定。同一天早上采血，檢測(cè)血常規(guī)和血液生化、EC-MPS血漿濃度及CsA濃度。于患者服藥前及服藥后0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12 h采集外周血，EDTA抗凝，分離血漿，－35℃保存。采用Viva-E檢測(cè)平臺(tái)(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Inc，Cupertino，CA，USA)，以酶放大免疫分析法(EMIT)測(cè)定血漿MPA濃度。

1.4藥代動(dòng)力學(xué)分析采用3P97軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。記錄血漿MPA濃度谷值(C0)、濃度峰值(Cmax)及達(dá)峰時(shí)間(Tmax)。以線(xiàn)性梯形法則計(jì)算MPA血漿濃度—時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0～12 h)，并分析患者年齡、性別、體質(zhì)量、血清肌酐水平和白蛋白對(duì)MPA藥代動(dòng)力學(xué)的影響。以各個(gè)時(shí)點(diǎn)的MPA血漿濃度(分別為C0、C0.5、C1、C1.5、C2、C4、C6、C8、C10、C12)作為自變量，以AUC0～12 h作為應(yīng)變量，進(jìn)行多元逐步線(xiàn)性回歸分析，得出預(yù)測(cè)MPA AUC0～12 h的簡(jiǎn)化計(jì)算公式; MPA AUC預(yù)測(cè)值和MPA完全AUC0～12 h的一致性采用Bland-Altman方法進(jìn)行評(píng)價(jià)［6］。

2　結(jié)果

2.1患者一般情況患者術(shù)中均采用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)誘導(dǎo)治療，未發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)和急性排異反應(yīng)。術(shù)后2周采集血樣時(shí)，未發(fā)現(xiàn)急性排異反應(yīng)。聯(lián)合用藥為CsA(338.33 ±90.67) mg/d和強(qiáng)的松(27.75±52.47) mg/d。

2.2MPA藥代動(dòng)力學(xué)MPA C0為(2.89±3.77) mg/L，Cmax為(18.91±15.64) mg/L，tmax為(2.73± 2.71) h，平均MPA AUC為(47.64±25.14) mg·h/L。見(jiàn)圖1。30例患者中，6例服藥后4～6 h出現(xiàn)MPA濃度的第2次吸收峰，反映了MPA的腸肝循環(huán)。女性患者的Cmax顯著高于男性，低體質(zhì)量患者顯著高于高體質(zhì)量患者(P均＜0.05)。年齡、血清肌酐、白蛋白水平對(duì)MPA AUC無(wú)明顯影響。見(jiàn)表1。

表1　30例腎移植受者的MPA藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(±s)

觀察指標(biāo)　n　C0(mg/L)　Cmax(mg/L)　tmax(h)　AUC(mg·h/L)性別男19　3.61±4.58 14.68±9.84 1.76±1.59 57.38±25.56 女11　1.67±0.63 25.34±21.83 2.77±2.07 42.03±23.73年齡(歲) ＜45　18　2.61±3.81 16.08±13.43 2.61±2.09 45.51±22.44 ≥45　12　3.23±3.95 22.04±19.22 1.79±1.09 50.88±29.46體質(zhì)量(kg) ＜60　16　2.32±3.59 21.94±18.78 3.12±3.28 51.11±29.54 ≥60　14　3.55±3.99 15.25±10.80 2.14±2.14 43.71±24.50白蛋白(g/L) ＜32　14　1.92±1.05 18.40±18.29 1.88±0.95 46.79±28.89 ≥32　16　3.68±5.02 19.14±13.65 2.84±3.21 48.41±21.09血肌酐(μmol/L) ＜115　17　2.46±3.61 20.44±16.69 2.15±1.84 46.96±27.25 ≥115　13　3.39±4.02 17.15±14.75 3.39±3.41 48.45±23.46

2.3MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式的建立及分析選擇單一或多個(gè)時(shí)點(diǎn)MPA血漿濃度測(cè)定值，建立簡(jiǎn)化計(jì)算公式(表2)，用于預(yù)測(cè)MPA AUC0～12 h。任何單一時(shí)點(diǎn)MPA血漿濃度和MPA完全AUC0～12 h的復(fù)相關(guān)系數(shù)r2均不相同，以C1.5最高(r2=0.63，P＜0.01)，與MPA完全AUC0～12 h的相關(guān)性最好; C2、C10均不能單獨(dú)預(yù)測(cè)MPA AUC0～12 h。采用不同時(shí)點(diǎn)MPA濃度測(cè)定估算MPA AUC，顯示隨采樣時(shí)點(diǎn)的增多r2明顯增高。對(duì)臨床操作而言，采樣時(shí)點(diǎn)越少，時(shí)間間隔越窄，可操作性就越強(qiáng)，因此在2 h的間隔內(nèi)，取樣2～3次的方法較為可行。因C1.5與MPA完全AUC的相關(guān)性最好，因此帶有C1.5的公式預(yù)測(cè)效果較好;公式4相對(duì)于公式5來(lái)說(shuō)，同樣為2個(gè)取樣時(shí)點(diǎn)，但其r2值較小，預(yù)測(cè)誤差大，故被排除;公式6、8、9、10、11因取樣時(shí)點(diǎn)多，且取樣時(shí)點(diǎn)間隔長(zhǎng)，臨床檢測(cè)可操作性差，故被排除;公式2、3因r2＜0.5，預(yù)測(cè)值誤差大，也被排除。

根據(jù)公式1、5、7、12計(jì)算的MPA AUC預(yù)測(cè)值和MPA完全AUC0～12 h進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示公式12的回歸效果最佳(圖2)。公式12采用4個(gè)時(shí)點(diǎn)取樣，雖然取樣時(shí)點(diǎn)較分散，但預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于其他公式(r2=0.862，表3)，其對(duì)MPA AUC的平均估計(jì)誤差為(－2.65±16.2) %，絕對(duì)估計(jì)誤差為(12.8± 10.1) %。對(duì)MPA AUC預(yù)測(cè)值和MPA完全AUC0～12 h的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示30例患者中20例MPA AUC預(yù)測(cè)值和MPA完全AUC0～12 h的差值不超過(guò)±15%。故推薦公式12用于服用EC-MPS的國(guó)人腎移植受者住院期間的MPA治療藥物監(jiān)測(cè)。公式5對(duì)MPA AUC的平均估計(jì)誤差為(－0.03±36.0) %，絕對(duì)估計(jì)誤差為(26.8±23.6) %;對(duì)MPA AUC預(yù)測(cè)值和MPA完全AUC0～12 h的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示30例患者中13例MPA AUC預(yù)測(cè)值和MPA完全AUC0～12 h的差值不超過(guò)±15%。且增加C2并未使采樣時(shí)點(diǎn)的間隔增大，故推薦公式5用于國(guó)人腎移植受者門(mén)診常規(guī)MPA藥物監(jiān)測(cè)。

3　討論

EC-MPS與CsA和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素聯(lián)合，廣泛用于預(yù)防器官移植后的免疫排斥反應(yīng)，在器官移植術(shù)后近期EC-MPS推薦劑量為1.44 g/d［5］。藥物監(jiān)測(cè)是指測(cè)定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并根據(jù)其調(diào)整用藥劑量，以達(dá)到藥物的目標(biāo)暴露范圍［7］。多種免疫抑制劑(如CsA、他克莫司、雷帕霉素等)的治療窗均較窄，在器官移植臨床應(yīng)用時(shí)均需測(cè)定其藥物谷值濃度及服藥2 h后的藥物濃度。EC-MPS于2009年在中國(guó)正式上市以來(lái)，廣泛用于預(yù)防腎移植術(shù)后急性排異反應(yīng)的發(fā)生。本研究表明，腎移植受者服用相同劑量EC-MPS后，MPA的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有明顯的個(gè)體間差異，因此MPA藥物監(jiān)測(cè)有利于指導(dǎo)EC-MPS的個(gè)體化治療方案［8］。

完全AUC0～12 h的測(cè)定需要10個(gè)點(diǎn)以上的采血，不僅增加患者的痛苦，而且工作量大，臨床可操作性不強(qiáng)。由于MPA單一時(shí)間點(diǎn)濃度測(cè)定與MPA AUC0～12之間缺乏相關(guān)性，需以有限采樣法建立適合中國(guó)腎移植受者的MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式，即以MPA某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度測(cè)定，來(lái)推算完全AUC。由于種族差異，將國(guó)外MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式用于中國(guó)人群可能會(huì)產(chǎn)生很大的誤差;同時(shí)MMF與EC-MPS的藥物劑型及代謝途徑不同，MMF的MPA AUC簡(jiǎn)化計(jì)算公式也不能直接用于EC-MPS。

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管患者服用EC-MPS的劑量及伴隨用藥相同，但其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有較大的個(gè)體差異，女性患者Cmax顯著高于男性患者，低體質(zhì)量患者Cmax高于高體質(zhì)量患者，血清肌酐低者Cmax顯著高于血清肌酐高者，而年齡對(duì)MPA藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響;對(duì)性別、年齡、體質(zhì)量、白蛋白水平和血清肌酐水平的分層分析中，未顯示上述因素對(duì)MPA AUC0～12 h產(chǎn)生影響。

本研究表明，服藥后1.5 h的MPA濃度即C1.5與MPA AUC0～12 h的相關(guān)性較好，但僅以C1.5得出的簡(jiǎn)化計(jì)算公式的預(yù)測(cè)效果并不理想。本研究最終選擇的計(jì)算公式為公式5和公式12。公式5采用C1.5、C2兩個(gè)時(shí)點(diǎn)，EC-MPS血漿濃度峰值在1.5 h左右，服藥后1.5 h取樣時(shí)點(diǎn)血漿藥物濃度對(duì)EC-MPS的MPA AUC可能影響較大。公式12采用C2、C4、C6、C8四個(gè)取樣時(shí)點(diǎn)，雖取樣時(shí)點(diǎn)較分散，但其r2值較大，預(yù)測(cè)性較好;在30例腎移植受者中，預(yù)測(cè)誤差在15%以?xún)?nèi)的有20例，相對(duì)其他公式，預(yù)測(cè)誤差在15%以?xún)?nèi)的例數(shù)較多。從以上分析可知，公式5、12無(wú)論從采樣的可實(shí)施性及其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性來(lái)看，均是較理想的選擇。公式5可用于門(mén)診患者的隨訪監(jiān)測(cè)，更方便采樣;公式12可用于住院患者的監(jiān)測(cè)，準(zhǔn)確性更高。

綜上所述，服用EC-MPS的國(guó)人腎移植受者的MPA AUC存在較大個(gè)體差異;在同時(shí)服用EC-MPS 和CsA的腎移植受者中，推薦兩個(gè)簡(jiǎn)化計(jì)算公式: AUC=27.41+ 0.87×C1.5+ 0.88×C2和AUC=3.98+2.03×C2+ 2.18×C4+ 1.91×C6+ 5.08× C8，可用于服用EC-MPS后MPA的藥物監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)患者個(gè)體化用藥。

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Pharmacokinetics monitoring of EC-MPS in Chinese renal allograft recipients

SHI Tian-ming，YANG Yang，ZHOU Pei-jun，XU Da，WANG Xiang-hui，SHAO Kun
(Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China)

Abstract:Objective To observe the pharmacokinetics features of mycophenolic acid (MPA) in Chinese renal allograft recipients who took Myfortic (EC-MPS) and to establish a calculation for the abbreviated MPA area under the curve (AUC) of plasma concentration and time.Methods Thirty renal-transplant recipients were treated with EC-MPS (1.44 g/d) in combination with cyclosporine (CsA) and prednisone (Pred).Plasma MPA concentrations were determined by EMIT method at pre-medication，0.5，1，1.5，2，4，6，8，10 and 12 hours (C(0.5)，C1，C(1.5)，C2，C4，C6，C8，C(10)and C(12)) after oral administration.The MPA AUC(0-12 h)were calculated by using the trapezoidal rule and the abbreviated MPA AUC model equation fitted to 30 MPA AUC(0-12 h)profiles was generated by the multiple regression analysis.Results The pharmacokinetics of EC-MPS in 30 renal-transplant recipients manifested great inter-patient difference.The mean MPA AUC(0-12 h)was (47.64±25.14) mg·h/L.We selected C(1.5)，and C2at two different time points and C2，C4，C6and C8at four different time points.Then，the abbreviated MPA AUC model equations were recommended: AUC=27.41+0.87 ×C(1.5)+0.88×C2(r2=0.67)，or AUC=3.98+2.03×C2+2.18×C4+1.91×C6+5.08×C8(r2=0.86) ; the absolute prediction error was (28.8±24.8) % and (12.8±10.1) %，respectively.In 30 recipients，the absolute prediction error between estimated MPA AUC and full MPAAUC(0-12 h)was within±15%.Conclusions EC-MPS pharmacokinetics in Chinese renal allograft recipients manifests a substantial inter-individual variability.We get the MPA AUC simplified calculation formula，which needs less sampling point and has good predictive effect.

Key words:kidney transplantation; mycophenolic acid; pharmacokinetics;Chinese

(收稿日期:2015-01-20)

通信作者簡(jiǎn)介:周佩軍(1968-)，男，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槊谀蛲饪?腎移植)。E-mail: peijunzhou@ yahoo.com

作者簡(jiǎn)介:第一師天明(1987-)，男，碩士研究生。研究方向?yàn)槊谀蛲饪?腎移植)。E-mail: stmruijin@163.com

基金項(xiàng)目:衛(wèi)生部國(guó)際交流與合作中心2012年度器官移植科研項(xiàng)目(IHECC08-201212)。

文章編號(hào):1002-266X(2015) 18-0010-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):R969.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.004