鄭加平，路偉，王珊珊，隋世華，董麗華，遲兆富(日照市人民醫(yī)院，山東日照7686;濰坊醫(yī)學(xué)院研究生院;山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)

MCI和AD患者記憶損害與左側(cè)額葉及海馬代謝產(chǎn)物的相關(guān)性

鄭加平1，路偉2，王珊珊2，隋世華1，董麗華1，遲兆富3
(1日照市人民醫(yī)院，山東日照276826;2濰坊醫(yī)學(xué)院研究生院;3山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)

摘要:目的探討輕度認(rèn)知功能障礙患者(MCI)和阿爾茨海默病(AD)患者的記憶損害與左側(cè)額葉及海馬代謝產(chǎn)物變化的相關(guān)性。方法選擇30例MCI患者(MCI組)、24例AD患者(AD組)和20例健康志愿者(對(duì)照組)，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能總體狀況，應(yīng)用中文聽(tīng)覺(jué)詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)聽(tīng)覺(jué)記憶、Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)(ROCFT)視覺(jué)記憶、韋氏記憶量表中文版測(cè)驗(yàn)邏輯記憶，氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)測(cè)左側(cè)額葉及海馬代謝物并計(jì)算其比值(NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/MI)，比較各組記憶功能評(píng)分及各代謝物比值，采用Spearman分析進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果①M(fèi)CI組MoCA總分、長(zhǎng)時(shí)延遲記憶、延時(shí)再認(rèn)、視覺(jué)記憶、邏輯記憶評(píng)分均低于對(duì)照組，高于AD組(P均＜0.05) ;即刻記憶、短時(shí)延遲記憶評(píng)分與AD組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②MCI組左側(cè)額葉、左側(cè)海馬的NAA/Cr、NAA/MI低于對(duì)照組，高于AD組(P均＜0.05) ; MCI組左側(cè)額葉MI/Cr高于對(duì)照組(P＜0.05) ;各組Cho/Cr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③MCI組記憶損害與左側(cè)額葉、左側(cè)海馬的NAA/Cr、NAA/MI降低呈正相關(guān)。結(jié)論MCI患者與AD患者均存在記憶功能損害和腦內(nèi)代謝物改變，且記憶損害與左側(cè)額葉、左側(cè)海馬的物質(zhì)代謝異常呈正相關(guān)關(guān)系。

關(guān)鍵詞:輕度認(rèn)知功能障礙;阿爾茨海默病;神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn);記憶損害;氫質(zhì)子磁共振波譜

輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種狀態(tài)，患者具有一定程度認(rèn)知功能障礙，但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，每年有10%～15%的MCI患者可進(jìn)展為阿爾茨海默病(AD)［1］，是AD高危人群。與年齡和教育程度匹配的正常老年人相比，MCI患者存在輕度智力和記憶損害，不影響日常生活能力，臨床癥狀不明顯，需借助神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試才可發(fā)現(xiàn)。氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對(duì)原子核及其化合物進(jìn)行分析的一種方法，能夠無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)活體組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化及代謝改變。通過(guò)1H-MRS檢查MCI患者腦內(nèi)代謝物如N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌醇(MI)、肌酸(Cr)及其比值的改變，對(duì)MCI及AD的早期診斷有重要價(jià)值。本研究對(duì)MCI 及AD患者進(jìn)行多種記憶量表評(píng)估和1H-MRS檢測(cè)，探討其記憶損害與左側(cè)額葉、左側(cè)海馬區(qū)代謝物改變的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年1月～2014年5月在日照市人民醫(yī)院就診的認(rèn)知功能障礙患者，篩選出MCI患者30例，AD患者24例?；颊呔鶠橛依?。MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2～4］:①主訴記憶力下降＞6個(gè)月，或知情者(親屬、同事等)報(bào)告有記憶力減退表現(xiàn);②客觀檢查有與年齡、教育程度不相符的記憶損害;③一般認(rèn)知功能正常，日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分正常;④改良Hachinski缺血量表評(píng)分≤4分，排除血管性認(rèn)知障礙;⑤排除癡呆;⑥排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的記憶力下降。AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-IV)［5］、美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDSADRDA)［5］兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI組中男16例、女14例，年齡68～76(68.63±6.85)歲，受教育年限5～12(8.5±2.6)年，合并高血壓12例、糖尿病5例，吸煙13例、飲酒11例。AD組中24例，男13例、女11例，年齡60～80(69.36±7.43)歲，受教育年限5～13(8.8±2.8)年，合并高血壓7例、糖尿病4例，吸煙12例、飲酒10例。另選擇20例認(rèn)知功能正常的老年志愿者作為對(duì)照組，男10例、女10例，年齡65～80(70.22±6.55)歲，受教育年限6～13(9.5±2.6)年，合并高血壓6例、糖尿病3例，吸煙8例、飲酒9例，無(wú)記憶力下降主訴，日常生活能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn):腦外傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，消化系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良史，焦慮、抑郁、精神分裂癥等精神疾病史。

1.2相關(guān)指標(biāo)觀察

1.2.1神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試①蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA) :整體評(píng)價(jià)認(rèn)知功能(共8項(xiàng))，包括記憶、延時(shí)回憶、視空間執(zhí)行能力、命名、注意、語(yǔ)言、抽象思維、定向力評(píng)分，總分30分，≥26分為正常。若受試者受教育年限＜12年，則測(cè)試結(jié)果加1分。②中文聽(tīng)覺(jué)詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)聽(tīng)覺(jué)記憶。③Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形(ROCFT)測(cè)驗(yàn)視覺(jué)記憶。④韋氏記憶量表中文版測(cè)驗(yàn)邏輯記憶。

1.2.2左側(cè)額葉、海馬代謝產(chǎn)物比值測(cè)算采用美國(guó)GE3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀行顱腦常規(guī)MRI 及1H-MRS檢查。①常規(guī)MRI:獲取軸位T1WI、T2WI、T2FLAIR掃描序列，掃描層厚5.00 mm，層間距6.50 mm。②1H-MRS掃描:采用單體素波譜SVS-SE-30序列，TR 1 500 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90度，平均采樣256次，矩陣1 024×1 024，水激發(fā)BW 35 MHz，采集BW 1 000 MHz。本研究入組者均為右利手，大多數(shù)左側(cè)大腦半球?yàn)槠鋬?yōu)勢(shì)半球，故興趣區(qū)(ROI)選擇左側(cè)額葉、海馬，體素大小為額葉12 mm ×12 mm×12 mm，海馬15 mm×10 mm×7.5 mm，所選ROI盡可能避開(kāi)側(cè)腦室、腦溝腦池內(nèi)腦脊液，每個(gè)體素掃描時(shí)間3 min 18 s，用軟件自動(dòng)識(shí)別并計(jì)算N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿化合物(Cho)、肌醇(MI)的波峰下面積，計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/MI。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以珋x±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn); MCI組和AD組的記憶功能評(píng)分與NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/MI的相關(guān)性用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果MCI組MoCA總分、長(zhǎng)時(shí)延遲記憶、延時(shí)再認(rèn)、視覺(jué)記憶、邏輯記憶評(píng)分均低于對(duì)照組，高于AD組(P均＜0.05) ;即刻記憶、短時(shí)延遲記憶評(píng)分與AD組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

表1　三組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果比較(分，±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與AD組比較，△P＜0.05。

組別　n　MoCA總分　聽(tīng)覺(jué)記憶評(píng)分即刻記憶　短時(shí)延遲記憶　長(zhǎng)時(shí)延遲記憶　延時(shí)再認(rèn)　視覺(jué)記憶評(píng)分　邏輯記憶評(píng)分MCI組　30　26.1±2.4＊△　6.36±1.91　7.05±2.21*　6.12±2.36＊△11.36±3.44＊△　9.08±3.35＊△　11.37±4.63＊△AD組　24　19.6±3.3*　4.62±1.70*　6.53±2.59*　4.24±1.95*　8.26±3.08*　6.40±2.86*　8.07±4.92*對(duì)照組　20　28.8±1.1　7.82±1.24　10.26±2.48　9.43±2.82　14.48±3.71　13.76±3.89　16.97±4.18

表2　三組左側(cè)額葉及海馬代謝物比值比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與AD組比較，△P＜0.05。

組別　n 左側(cè)額葉NAA/Cr　Cho/Cr　MI/Cr　NAA/MI左側(cè)海馬NAA/Cr　Cho/Cr　MI/Cr NAA/MI MCI組　30　1.22±0.21＊△　1.05±0.19　0.59±0.11*2.31±0.75＊△1.20±0.13＊△　0.89±0.12　0.88±0.12 2.52±0.33＊△AD組　24　1.02±0.18*　0.92±0.11　0.67±0.15*1.14±0.42*　1.35±0.19*　0.84±0.15　0.93±0.13　1.28±0.56*對(duì)照組　20 1.97±0.13　1.16±0.13　0.41±0.08　3.46±1.08　1.48±0.15　0.99±0.14　0.79±0.07 4.19±1.13

2.2三組左側(cè)額葉海馬代謝物比值MCI組左側(cè)額葉、左側(cè)海馬的NAA/Cr、NAA/MI低于對(duì)照組，高于AD組(P均＜0.05) ; MCI組和AD組左側(cè)額葉MI/Cr高于對(duì)照組(P＜0.05) ;各組Cho/Cr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3MCI、AD患者的記憶功能評(píng)分與左側(cè)額葉、海馬代謝物比值的相關(guān)性MCI組長(zhǎng)時(shí)延遲回憶、延時(shí)再認(rèn)、視覺(jué)回憶、邏輯記憶評(píng)分與左側(cè)額葉NAA/MI呈正相關(guān)(r分別為0.681、0.874、0.745、0.836; P均＜0.05) ;短時(shí)延遲回憶評(píng)分與左側(cè)海馬NAA/Cr降低呈正相關(guān)(r=0.422，P＜0.05) ;長(zhǎng)時(shí)延遲回憶評(píng)分(r分別為0.608、0.705)、延時(shí)再認(rèn)評(píng)分(r分別為0.854、0.881)、視覺(jué)回憶評(píng)分(r分別為0.723、0.782)、邏輯記憶評(píng)分(r分別為0.798、0.874)與左側(cè)海馬NAA/Cr、NAA/MI降低呈正相關(guān)(P均＜0.05)。AD組短延遲回憶評(píng)分(r分別為0.414、0.463)與左側(cè)額葉、左側(cè)海馬NAA/Cr呈正相關(guān)(P＜0.05) ;長(zhǎng)延遲回憶評(píng)分(r分別為0.644、0.708)、延時(shí)再認(rèn)評(píng)分(r分別為0.663、0.858)、視覺(jué)回憶評(píng)分(r分別為0.736、0.736)、邏輯記憶評(píng)分(r分別為0.786、0.814)與左側(cè)額葉NAA/Cr、NAA/MI呈正相關(guān)(P＜0.05) ;長(zhǎng)延遲回憶評(píng)分(r分別為0.672、0.724)、延時(shí)再認(rèn)評(píng)分(r分別為0.743、0.862)、視覺(jué)回憶評(píng)分(r分別為0.778、0.717)、邏輯記憶評(píng)分(r分別為0.798、0.869)與左側(cè)海馬NAA/Cr、NAA/MI呈正相關(guān)(P均＜0.05)。兩組即刻記憶評(píng)分與NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr均無(wú)相關(guān)性。

3　討論

認(rèn)知功能障礙患者以記憶功能損害為常見(jiàn)臨床表現(xiàn)［7］，可通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)量表進(jìn)行評(píng)估。目前臨床上常用的工具為簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表(MMSE)、MoCA、漢密爾頓焦慮—抑郁量表、臨床癡呆評(píng)定量表等。MoCA評(píng)估多種原因所致MCI的敏感性優(yōu)于MMSE［8～10］，可對(duì)MCI進(jìn)行快速篩查。本研究應(yīng)用MoCA量表進(jìn)行認(rèn)知總體評(píng)估，結(jié)果顯示MCI患者的MoCA評(píng)分低于對(duì)照組，高于AD組，說(shuō)明MoCA對(duì)早期發(fā)現(xiàn)MCI患者有一定價(jià)值。在記憶功能評(píng)價(jià)方面，MCI患者的長(zhǎng)時(shí)延遲記憶、延時(shí)再認(rèn)、視覺(jué)記憶、邏輯記憶評(píng)分低于對(duì)照組，而高于AD組，表明MCI患者存在聽(tīng)覺(jué)記憶、視覺(jué)記憶、邏輯記憶功能減退。

以往關(guān)于認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)研究多集中于測(cè)定海馬、杏仁核體積［11］，而MCI患者在發(fā)現(xiàn)明顯的解剖結(jié)構(gòu)改變前已有腦內(nèi)代謝物濃度的變化，1HMRS是反映這些變化的敏感指標(biāo)。正常人1H-MRS通常出現(xiàn)3個(gè)波峰，其峰值的高低順序?yàn)镹AA、Cr、Cho(有時(shí)Cho高于Cr)，有時(shí)可能出現(xiàn)MI峰，但峰值較低。NAA是神經(jīng)系統(tǒng)重要標(biāo)志物，存在于成熟腦組織神經(jīng)元和軸索中，波峰位于2.0 ppm，其含量可反映神經(jīng)元代謝狀態(tài)，神經(jīng)元損傷可引起NAA水平下降。Cr反映肌酸和磷酸肌酸總和，波峰位于3.0 ppm，是腦內(nèi)能量代謝緩沖劑，能直接反映能量代謝狀況，因Cr濃度在各種病理狀態(tài)下保持穩(wěn)定，故臨床以Cr為參照定量其他代謝產(chǎn)物的變化。Cho反映腦內(nèi)總膽堿含量，波峰位于3.2 ppm，其峰值的高低與細(xì)胞膜的合成和分解代謝有關(guān)，反映神經(jīng)損傷程度。MI被認(rèn)為僅存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，MI增高通常代表神經(jīng)膠質(zhì)增生，在脫髓鞘疾病及老年癡呆中可增高［12］。本研究顯示，MCI患者左側(cè)額葉、左側(cè)海馬NAA/Cr低于對(duì)照組，說(shuō)明該部位存在神經(jīng)細(xì)胞丟失、神經(jīng)髓鞘形成和維持障礙，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，與以往相關(guān)報(bào)道相符［13］。MCI組和AD組左側(cè)額葉MI/Cr高于對(duì)照組，說(shuō)明左側(cè)額葉存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，影響記憶相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而干擾記憶活動(dòng)［14］，引起認(rèn)知功能減退。另外，MCI患者左側(cè)額葉、左側(cè)海馬的NAA/MI高于AD組，提示NAA/MI可監(jiān)測(cè)MCI患者認(rèn)知功能動(dòng)態(tài)變化。進(jìn)一步對(duì)MCI患者記憶量表評(píng)分與左側(cè)額葉、左側(cè)海馬1H-MRS腦內(nèi)代謝物濃度變化進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，NAA/Cr、NAA/MI變化與記憶功能減退相關(guān)，提示MCI患者的記憶損害與左側(cè)顳葉海馬、額葉的結(jié)構(gòu)功能損害相關(guān)。

總之，MCI與AD患者均存在記憶功能損害和腦內(nèi)代謝物改變，只是MCI患者程度較輕，且記憶損害與左側(cè)額葉、左側(cè)海馬的物質(zhì)代謝異常呈正相關(guān)關(guān)系。

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(收稿日期:2014-11-28)

文章編號(hào):1002-266X(2015) 18-0055-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號(hào):R749

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.020