·綜述·

白細(xì)胞介素在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

苗昊，王伊林，陳秋彤，宋偉奇

(內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028000)

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前免疫學(xué)說成為該疾病發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。白細(xì)胞介素(IL)是重要的免疫因子。研究發(fā)現(xiàn)，EMs組織中多種IL如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等的表達(dá)水平發(fā)生了變化，它們可能參與了EMs的發(fā)病過程。

關(guān)鍵詞：白細(xì)胞介素;子宮內(nèi)膜異位癥；免疫；細(xì)胞免疫；體液免疫

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.036

中圖分類號(hào)：R711.71文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：(2015-07-26)

通信作者：宋偉奇

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)雖為良性病變，卻具有轉(zhuǎn)移、黏附、侵襲、生長等惡性腫瘤的特征。育齡婦女EMs的發(fā)病率為10%～15%，其中40%～50%導(dǎo)致患者不孕[1]。由于EMs發(fā)病機(jī)制尚不清楚，導(dǎo)致其診斷及治療均有難度。目前，對EMs的發(fā)病機(jī)制有許多學(xué)說，比較公認(rèn)的學(xué)說有子宮內(nèi)膜種植學(xué)說、遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、干細(xì)胞學(xué)說，其中免疫學(xué)說現(xiàn)已成為該病發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。與免疫相關(guān)的疾病大多是由于免疫系統(tǒng)的組織、細(xì)胞、分子失衡所致。白細(xì)胞介素(IL)是主要由單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子；目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)IL，分別命名為IL-1～38。IL的功能復(fù)雜，成網(wǎng)絡(luò)化；其主要作用是在細(xì)胞間傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化，并在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。近年來，有關(guān)IL在EMs發(fā)病中的作用研究較多，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展情況綜述如下。

1IL-1

IL-1有IL-1α、IL-1β兩種形式，但其生物活性相似，分子量均為15～17 kD。IL-1是一種非特異性的免疫效應(yīng)物質(zhì)，能激活淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并提高中性粒細(xì)胞的趨化性，同時(shí)使病損部位炎細(xì)胞聚集。IL-1還可誘導(dǎo)IL-8的表達(dá)，從而參與EMs病灶組織的增殖、遷移及血管生成[2]。研究[3,4]發(fā)現(xiàn)，EMs患者異位病灶及外周血IL-1α、IL-1β表達(dá)水平均升高，其中IL-1β的表達(dá)與EMs病變深度呈正相關(guān)，并可使異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1，趨化單核細(xì)胞進(jìn)入腹腔，完成巨噬細(xì)胞的自我招募、補(bǔ)充，使得EMs繼續(xù)發(fā)展。Lebovie等[5]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β促使異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞Tob-1基因的表達(dá)(明顯高于正常對照者)。Tob-1基因可抑制細(xì)胞周期，使異位子宮內(nèi)膜的凋亡減少，其產(chǎn)物的增加還可促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜的增生，這更有利于EMs的進(jìn)展。故認(rèn)為IL-1與EMs的發(fā)展有密切關(guān)系。

2IL-2

IL-2是由Th1細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，分子量約為15 kD，是保障機(jī)體執(zhí)行正常免疫功能的必要因子，也是T細(xì)胞增殖和發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)的必要因子。IL-2可誘導(dǎo)毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和多種由淋巴細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞的分化及其功能的發(fā)揮，這是免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)和細(xì)胞增殖的中心環(huán)節(jié)之一。EMs患者外周血及腹水中IL-2水平明顯升高[6]。IL-2具有促進(jìn)血管內(nèi)皮增生及纖維蛋白合成的作用，可能是導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜逃脫免疫監(jiān)視而在腹腔種植、生長的重要因素。另有學(xué)者[7]認(rèn)為，IL-2是T細(xì)胞增殖及發(fā)揮免疫效應(yīng)的必要因子，若IL-2表達(dá)水平降低可導(dǎo)致Th1細(xì)胞功能減弱，使機(jī)體免疫力下降，更加無法清除異位子宮內(nèi)膜。因此，IL-2在育齡期婦女體內(nèi)的異常表達(dá)應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)IL-2水平有可能成為臨床治療EMs的潛在途徑。

3IL-4

IL-4主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，分子量約為14 kD，是一種具有刺激和抑制雙重作用的細(xì)胞因子。IL-4刺激T細(xì)胞，可增強(qiáng)Th2型免疫應(yīng)答反應(yīng)；IL-4還可以通過抑制巨噬細(xì)胞功能來降低細(xì)胞毒活性并抑制Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。IL-4促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞在盆腔中的種植，可能為EMs發(fā)病提供條件。Punnonen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的IL-4能阻止幼稚T細(xì)胞發(fā)展成為Th1細(xì)胞,而Th1細(xì)胞活性的降低已公認(rèn)為EMs的始動(dòng)因素。另有學(xué)者[9]報(bào)道,IL-4可使異位子宮內(nèi)膜的雌激素產(chǎn)生增加。提示EMs并非是炎癥依賴性疾病，而是由多個(gè)發(fā)病機(jī)制綜合導(dǎo)致的。因此，未來EMs的治療可能是多個(gè)方向的綜合治療。

4IL-6

IL-6主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，分子量為21～26 kD。IL-6具有B細(xì)胞的刺激活性,可增強(qiáng)T細(xì)胞分化功能,并誘導(dǎo)急性期蛋白質(zhì)的合成,調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的分泌,還可以作為不同的人類細(xì)胞系的生長調(diào)節(jié)因子,在生殖生理中發(fā)揮重要作用。EMs患者體內(nèi)IL-6水平明顯升高，其診斷EMs的敏感性和特異性都很高，而且不隨月經(jīng)周期的變化而變化[10]。在一些國家和地區(qū)IL-6已成為臨床診斷EMs的參考指標(biāo)。不僅如此，IL-6還可能通過PPAR-γ受體、 JAK/STAT 信號(hào)通路使雌激素生成增多，致使異位子宮內(nèi)膜得以生長[11]。故IL-6可能通過免疫與內(nèi)分泌雙重橋梁促進(jìn)EMs的發(fā)生、發(fā)展，而調(diào)節(jié)免疫和降低JAK/STAT 信號(hào)通路的表達(dá)有可能成為臨床治療EMs的研究方向。

5IL-8

IL-8由腹腔液中的間皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)膜細(xì)胞分泌，分子量為8～10 kD。IL-8可趨化中性粒細(xì)胞并刺激其分泌生長因子，同時(shí)IL-8的過度表達(dá)可使新生血管的形成減少，從而抑制EMs的發(fā)展[12]。IL-8與趨化因子受體(CXCR)1結(jié)合后可改變Fas/FasL 系統(tǒng)在殺傷性 T淋巴細(xì)胞表面的表達(dá)，導(dǎo)致NK細(xì)胞及殺傷性T淋巴細(xì)胞活性下降，說明IL-8有助于異位子宮內(nèi)膜逃避機(jī)體的漿膜免疫監(jiān)視而種植。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，EMs患者腹腔液中IL-8水平增高與子宮內(nèi)膜異位灶的大小直接相關(guān)，這為術(shù)前對EMs病灶體積進(jìn)行評估提供了理論依據(jù)。腹腔液中IL-8水平有望成為EMs術(shù)前評估的有效指標(biāo)之一。

6IL-10

IL-10是由活化巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、Th2細(xì)胞等分泌的，分子量為5.1 kD ，其主要發(fā)揮免疫抑制作用。IL-10是一種強(qiáng)效的B細(xì)胞生長、分化促進(jìn)因子, 參與EMs患者的體液免疫，從而導(dǎo)致臨床癥狀的發(fā)生，這可能是EMs患者自身抗體水平升高的重要原因。故認(rèn)為IL-10是介導(dǎo)EMs發(fā)生的重要多肽物質(zhì)，是EMs發(fā)病的機(jī)制之一。此外，IL-10基因的多態(tài)性也與EMs的發(fā)病有著密切的關(guān)系[14,15]，EMs可能具有遺傳傾向。IL-10的基因多態(tài)性影響著EMs的發(fā)生和發(fā)展，基因沉默或基因干擾技術(shù)可能成為治療EMs的新方向與新方法。

7IL-12

IL-12為NK細(xì)胞刺激因子,主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是由p35和p40兩個(gè)亞基組成的二聚體,可激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞,并促進(jìn)其向Th1細(xì)胞分化,增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用以及NK細(xì)胞毒作用。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，EMs患者的腹腔液及血清IL-12水平明顯降低,且其降低水平與EMs病變的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。IL-12在女性體內(nèi)表達(dá)下降，引發(fā)NK細(xì)胞及T細(xì)胞不能及時(shí)激活或毒性下降，致使異位子宮內(nèi)膜逃過免疫監(jiān)控而發(fā)生EMs。而Mazzeo等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IL-12p40能抑制IL-12誘導(dǎo)的NK細(xì)胞毒性,對IL-2等其他因子誘導(dǎo)的NK細(xì)胞毒性無影響。此研究結(jié)果表明，若對IL-12p40進(jìn)行靶向抑制，有可能成為增強(qiáng)NK細(xì)胞毒性及治療EMs的有效方法之一。

8IL-13

IL-13是由活化Th2細(xì)胞分泌的一種多肽,分子量為l 017 kD。IL-13通過抑制活化的單核/巨噬細(xì)胞分泌抗炎因子而發(fā)揮抗炎作用，從而防止游離的子宮內(nèi)膜發(fā)生種植、生長及進(jìn)展。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，腹腔液中IL-13水平與盆腔EMs的R-AFS評分呈負(fù)相關(guān), EMs患者血清IL-13水平顯著降低。推測EMs患者血液、淋巴液中細(xì)胞免疫監(jiān)視及細(xì)胞殺傷功能減弱,有助于異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此研究表明，腹腔液中IL-13水平的降低可能是EMs發(fā)病和進(jìn)展的因素之一。EMs患者腹腔液具有胚胎毒性[19]，而IL-13水平的降低有可能加重EMs。因此，IL-13水平的降低可能是EMs患者不孕的潛在原因。目前對于IL-13與EMs關(guān)系的研究不如其他IL家族成員深入，其在EMs發(fā)病中的作用及機(jī)制尚待更深入的研究探索。

9IL-17

IL-17家族中IL-17A發(fā)揮主要作用，它是由Th17細(xì)胞分泌，通過與IL-17受體特異性結(jié)合而促進(jìn)炎癥的發(fā)生、發(fā)展。正常機(jī)體Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡。左陽花[20]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者體內(nèi)Th17細(xì)胞的表達(dá)水平降低，Treg細(xì)胞的表達(dá)水平則升高，而且TGF-β/IL-17與EMs的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)，該比值越高，EMs病變越重，這有可能成為EMs臨床分期的另一依據(jù)。有學(xué)者[21]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者不僅異位子宮內(nèi)膜組織中IL-17表達(dá)增多，在位子宮內(nèi)膜組織IL-17表達(dá)也出現(xiàn)一定程度改變。這些結(jié)果提示IL-17表達(dá)的增多或減少都與EMs的發(fā)病有關(guān)，可能為EMs發(fā)病的重要因素。IL-17在育齡期婦女體內(nèi)表達(dá)的異常，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，及時(shí)調(diào)節(jié)體內(nèi)IL-17水平有可能成為防治EMs的關(guān)鍵。

10IL-18

IL-18主要由單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞分泌，其分子量約18 kD。IL-18對多種細(xì)胞具有多種生物學(xué)功能,能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性、促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)Th1單克隆和富集的多克隆T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Th1類細(xì)胞因子等。Ning等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者異位子宮內(nèi)膜中IL-18 mRNA表達(dá)水平低于在位內(nèi)膜，并且EMs患者異位及在位子宮內(nèi)膜IL-18的表達(dá)水平均低于正常對照組子宮內(nèi)膜，表明IL-18可能參與了EMs的形成過程。正常婦女與EMs患者血清中IL-18濃度無差異，但后者腹腔夜中IL-18濃度明顯升高，提示IL-18在局部的表達(dá)變化可能在EMs的發(fā)病中發(fā)揮作用。另外，IL-18C等位基因攜帶者患EMs的發(fā)病幾率更高[23]。

綜上所述，EMs患者體內(nèi)IL-2、IL-6、IL-8、IL-10表達(dá)呈上調(diào)趨勢，IL-12、IL-13、IL-17及IL-18表達(dá)呈下降趨勢，IL家族成員與EMs的發(fā)病可能有密切關(guān)系。IL基因的多態(tài)性也影響著EMs的發(fā)生與發(fā)展，這可能是EMs具有遺傳性的關(guān)鍵因素。補(bǔ)充與抑制EMs患者體內(nèi)相關(guān)IL、糾正Th1/Th2細(xì)胞飄移及恢復(fù)其免疫動(dòng)態(tài)平衡有望成為治療EMs及降低EMs復(fù)發(fā)率的新途徑。

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