朱香淑，李英子，宋燕青，李艷花，鄭明花，李艷妍

長(zhǎng)期服用去痛片致嚴(yán)重消化道出血三例

朱香淑1，李英子1，宋燕青2，李艷花1，鄭明花1，李艷妍2*

[摘要]分析3例長(zhǎng)期服用去痛片所致的嚴(yán)重消化道出血患者的臨床特點(diǎn)，探討去痛片引起不良反應(yīng)的原因和臨床特征。長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥致胃腸道黏膜慢性損害，多有典型潰瘍癥狀，易并發(fā)嚴(yán)重消化道出血、穿孔癥狀。NSAIDs是臨床常用的藥物，可以引起嚴(yán)重消化道出血。嚴(yán)格掌握NSAIDs適應(yīng)證，治療時(shí)從小劑量開始用藥，避免同時(shí)應(yīng)用多種NSAIDs，改變給藥時(shí)間、途徑和劑型，都可以降低NSAIDs對(duì)胃腸道的損害。

[關(guān)鍵詞]去痛片；非甾體抗炎藥；消化道出血；不良反應(yīng)

1病例資料

病例1，女，66歲，患者因“腹瀉2個(gè)月，加重3 d，平均4~5次/d，間斷黑便”，于2014年11月19日入院。既往史：高血壓病史30年，冠心病10余年，咽炎10余年；2003年行膽囊切除術(shù)；偏頭痛史30余年，最初20余年按說(shuō)明書用法1~2片/次，1~3次/d，20余年間斷服用；近10年偏頭痛加重時(shí)2~3片/次，每天量增加至8片，間斷服用。入院查體：體溫36.5 ℃，心率94次/min，呼氣19次/min，血壓165/98 mmHg；腹平軟，無(wú)腹壁靜脈曲張，右下腹壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張。11月17日在其他醫(yī)院檢查便常規(guī)：黑色稀便，潛血陽(yáng)性。11月19日醫(yī)生給予患者雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊3次/d，1粒/次?；颊呷朐旱?天排便2次；便常規(guī)：潛血陽(yáng)性；血常規(guī)：紅細(xì)胞3.42×1012/L，血紅蛋白72 g/L。多次便潛血均為陽(yáng)性。臨床診斷為消化道出血、貧血(中度)。11月23日患者排便2次，黃色成形軟便，無(wú)明顯腹痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)惡心、嘔吐，排尿如常，飲食、睡眠可。血常規(guī)：紅細(xì)胞3.15×1012/L，血紅蛋白70 g/L。11月24日腸鏡檢查結(jié)果：回盲部及近端升結(jié)腸、累及回盲瓣可見一巨大不規(guī)則隆起型病變，表面可見不規(guī)則形潰瘍，底不平，周邊粘膜結(jié)節(jié)樣堤樣隆起、彈性可、散在新鮮片狀充血性紅斑，闌尾顯示不清。胃鏡結(jié)果：食管距門齒約19 cm可見一憩室，開口直徑約1.0 cm,底光滑，無(wú)潴留；胃底：粘膜皺襞光滑，色澤橘紅色；胃體：充血，胃內(nèi)有少量半透明黏液。腸鏡病理結(jié)果(回盲部)：絨毛管狀腺瘤癌變。11月25日轉(zhuǎn)胃腸外科手術(shù)治療。

病例2，男，64歲，患者因“間斷上腹部疼痛1年，間斷黑便半年，加重伴嘔血1周”，于2014年12月10日入院。既往史：因頭痛長(zhǎng)期服用“去痛片”30年，開始24年按說(shuō)明書用法1~2片/次，1~3次/d服用；2008年診斷腰椎間盤突出，此后腰痛時(shí)2片/次，2~3次/d；2014年5月開始因腰痛加重，3~7片/次，平均10~20片/d，最多增加至30片/d。入院查體：體溫36.5 ℃，心率76次/min，呼氣20次/min，血壓132/57 mmHg；腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張。12月11日患者一般狀態(tài)尚可，無(wú)腹痛，無(wú)嘔血，黑便1次。血常規(guī)：紅細(xì)胞2.14×1012/L，血紅蛋白57 g/L；便潛血陽(yáng)性。臨床診斷為上消化道出血、貧血(重度)?；颊哂诮袢蛰斪⑼图t細(xì)胞懸液2單位，過(guò)程順利，無(wú)不良反應(yīng)。12月12日患者一般狀態(tài)尚可，無(wú)腹痛，無(wú)嘔血、無(wú)黑便。血常規(guī)：紅細(xì)胞(RBC)2.75×1012/L，血紅蛋白74 g/L。胃鏡結(jié)果顯示，胃底、胃體充血，胃內(nèi)見大量咖啡色液體，部分黏膜觀察受限。周圍黏膜呈堤樣隆起，表面凹凸不平，質(zhì)脆易出血，局部胃壁僵硬蠕動(dòng)消失。結(jié)合胃鏡及胃多排CT平掃+二期增強(qiáng)結(jié)果，提示浸潤(rùn)潰瘍型胃癌可能性大。12月14日轉(zhuǎn)入胃腸外科進(jìn)一步手術(shù)治療。轉(zhuǎn)入診斷為胃潰瘍合并出血。

病例3，男，72歲，患者因“間斷上腹痛1年，間斷黑便3個(gè)月，加重伴嘔血3 d”，于2014年8月27日入院。既往史：因頭痛長(zhǎng)期服用去痛片10余年，按說(shuō)明書用法1~2片/次，1~3次/d服用。2011年開始因咳嗽間斷服用復(fù)方氨酚苯海拉明片，按說(shuō)明書用法1~2片，3次/d。近1年無(wú)咳嗽癥狀也間斷服用，2~4片/d；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史4年，結(jié)核病史。入院查體：體溫36.9 ℃，心率85次/min，呼氣18次/min，血壓132/81 mmHg；腹平軟，上腹劍突下有輕壓痛，無(wú)反跳痛；血常規(guī)：紅細(xì)胞3.45×1012/L，血紅蛋白73 g/L。胃鏡結(jié)果：胃竇、胃角四壁見多發(fā)圓形及不規(guī)則形糜爛，潰瘍，部分邊界不齊，覆白苔，周邊粘膜散在新鮮片狀充血性紅斑，14C陽(yáng)性。8月29日，患者一般狀態(tài)尚可，無(wú)嘔血，排便1次。血常規(guī)示：紅細(xì)胞3.23×1012/L，血紅蛋白70 g/L；便潛血陽(yáng)性。臨床診斷為胃潰瘍合并出血、貧血(中度)。9月2日，病理結(jié)果腺癌，轉(zhuǎn)入胃腸外科進(jìn)一步手術(shù)治療。

2討論

這3例患者主要癥狀相似，為腹瀉、間斷黑便、便潛血陽(yáng)性、上腹痛、嘔血?；颊呒韧家蚵圆￠L(zhǎng)期服用去痛片。3例患者基本都按說(shuō)明書用法用量服藥，病例2是近半年每天過(guò)量用藥。3例患者按說(shuō)明書正常劑量下，1個(gè)月以上長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥，導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]?？诜晴摅w抗炎藥相關(guān)消化道潰瘍的主要癥狀為上腹部痛，潰瘍易發(fā)生出血或穿孔。消化道出血和穿孔是消化道潰瘍的嚴(yán)重并發(fā)癥，可表現(xiàn)為大便潛血陽(yáng)性或黑便。據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)統(tǒng)計(jì)[2]，服用NSAIDs 3個(gè)月的患者，消化道出血的發(fā)生率為1%~2%，服用1年的患者則發(fā)生率在2%~5%。這3例患者消化道潰瘍合并出血病變與長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥可能存在因果關(guān)系。

去痛片是一種復(fù)方制劑，主要成分為氨基比林、非那西丁、咖啡因、苯巴比妥[3]，非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物是對(duì)乙酰氨基酚，為苯胺類非甾體抗炎藥。對(duì)乙酰氨基酚抑制前列腺素合成，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用于發(fā)熱及輕、中度的疼痛。氨基比林在胃酸作用下與食物發(fā)生作用，可形成致癌性亞硝基化合物，特別是亞硝胺，因此有潛在的致癌性。

NSAIDs藥物雖然臨床應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)較多，以胃腸道黏膜損害最為常見，其中上消化道出血是NSAIDs致胃腸道損害最嚴(yán)重的并發(fā)癥。胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生主要有兩種機(jī)制[4]。①口服藥物對(duì)胃黏膜的直接刺激：NSAIDs本身是弱酸性物質(zhì)，在胃酸條件下多呈非解離狀態(tài)，易穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入胃黏膜細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)液的pH值較高，弱酸性藥物呈解離型，不易跨越細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)積聚，使黏膜細(xì)胞受損。②抑制COX-1，引起胃黏膜損傷：胃黏膜存在的COX-1催化PGE3形成，后者可減少胃酸分泌、促進(jìn)胃黏液分泌、增加胃黏膜血管的血流量，起到保護(hù)黏膜的作用。NSAIDs抑制前列腺素合成，因此對(duì)胃黏膜有損傷作用。

病例1引起的潰瘍合并出血是在回盲部及近端升結(jié)腸部位，比較罕見。從這個(gè)病例得出兩個(gè)重要提示：①長(zhǎng)期服用NSAIDs是下消化道潰瘍合并出血的可能病因之一。②對(duì)于臨床上常見的便潛血陽(yáng)性現(xiàn)象，除了考慮上消化道疾病外，下消化道病變也不容忽視。NSAIDs相關(guān)結(jié)腸損傷的機(jī)制目前尚不清楚，可能由藥物全身作用所致。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，與非甾體抗炎藥相關(guān)的結(jié)腸孤立性潰瘍研究中發(fā)現(xiàn)，在21例患者中有10例患者長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥，有研究報(bào)道了425例長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物患者中有3%的患者出現(xiàn)結(jié)腸損害。病例3是兩種非甾體抗炎藥同時(shí)使用。合并藥復(fù)方氨酚苯海拉明片組分為:對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、鹽酸苯海拉明、鹽酸麻黃堿[2]，去痛片與復(fù)方氨酚苯海拉明片兩種相同成分對(duì)乙酰氨基酚的同時(shí)使用，可加重病情的發(fā)展和發(fā)病率。

這3個(gè)病例的發(fā)病年齡均大于60歲。老年人的神經(jīng)生理功能減退，神經(jīng)末梢感覺遲鈍，調(diào)節(jié)功能差，反應(yīng)遲鈍也使得此類疾病不易被早期發(fā)現(xiàn)。出血前消化道癥狀多不明顯，因此，密切觀察糞便顏色及做便潛血檢查，在服用NSAIDs藥物的患者中尤為重要。消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范中提示[6]，在老年人消化性潰瘍病及并發(fā)癥發(fā)病率和病死率約25%與NSAIDs有關(guān)。

NSAIDs的不良反應(yīng)較多，臨床藥師積極下臨床、社區(qū)指導(dǎo)患者NSAIDs合理用藥教育，可以避免很多患者不必要的入院和降低昂貴的住院費(fèi)用。應(yīng)用NSAIDs時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)[7]：①盡量避免大劑量、長(zhǎng)期使用，避免2種或多種NSAIDs同時(shí)使用；②對(duì)既往有潰瘍病史、高血壓、肝硬化、低蛋白癥、老齡、腎功能不全及高血鉀、高血鈉等患者盡量避免使用NSAIDs；③NSAIDs應(yīng)先從最低推薦劑量開始服用；④避免使用與NSAIDs發(fā)生相互作用的藥，如受體阻斷藥、利尿藥、鈣拮抗劑等，合用時(shí)會(huì)減弱降壓作用；⑤增加胃黏膜保護(hù)劑；⑥選用不良反應(yīng)小的劑型，如腸溶阿司匹林、芬必得等。NSAIDs雖可引起上述諸多的不良反應(yīng)，但絕大多數(shù)患者在短期服用該類藥物時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕微，能耐受，且停藥后不良反應(yīng)即可消失，不會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面影響。

隨著人口的日益老齡化，老年消化性潰瘍合并出血的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。由于老年人合并心腦血管病，經(jīng)常服用去痛片等非甾體抗炎藥[8]。因此臨床藥師應(yīng)更深入到臨床和社區(qū)、參與慢性病管理工作，對(duì)老年患者進(jìn)行合理用藥教育，并且臨床上對(duì)于長(zhǎng)期服用NSAIDs的患者，要定期到醫(yī)院檢查胃腸鏡、血常規(guī)、便常規(guī)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并防止消化道潰瘍、出血及癌變的進(jìn)展。讓老年患者認(rèn)識(shí)到NSAIDs的不良反應(yīng)及危害性，加強(qiáng)患者的預(yù)防意識(shí)。宣教患者如有服用非甾體抗炎藥，要在醫(yī)生和臨床藥師指導(dǎo)下進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ramakrishnan K,Salinas RC.Peptic-ulcer disease[J].Am Fam Physician,2007,76(7):1005-1012.

[2]杜時(shí)雨.非甾體抗炎藥所致消化道出血的防治[J].中國(guó)臨床醫(yī)生,2012,40(6):408-411.

[3]四川美康醫(yī)藥軟件有限公司.藥物臨床信息參考[M].四川:四川出版社,20140601版.

[4]楊世杰,楊寶峰,顏光美,等.藥理學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010.

[5]姜瑾,鮑英.結(jié)腸孤立性潰瘍的診斷和治療新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(33):107.

[6]《中華消化雜志》編委會(huì).消化性潰瘍?cè)\斷與治療規(guī)范(2013年,深圳)[J].中華消化雜志,2014,2(34):73.

[7]李勇.非甾體類抗炎藥作用機(jī)制及不良反應(yīng)分析[J].臨床合理用藥,2013,5(7A):113.

[8]陳潔.老年消化性潰瘍221例臨床與內(nèi)鏡特點(diǎn)分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2010,13(14):1581.