張冬萍 王慧紅

[摘要] 目的 研究阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考對頸動脈粥樣硬化斑塊及血漿ox-LDL的影響。 方法 將128例有頸動脈粥樣硬化斑塊的患者隨機(jī)分為兩組，每組64例；治療組給予阿托伐他汀和普羅布考治療，對照組只給予阿托伐他汀治療。共觀察52周，比較兩組治療前后頸動脈內(nèi)膜斑塊面積、血脂以及氧化型LDL（ox-LDL）水平的變化。 結(jié)果 最終納入統(tǒng)計者122例，與對照組相比，治療前兩組患者頸動脈粥樣硬化斑塊面積、血脂水平、ox-LDL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而治療52周后兩組之間上述各項指標(biāo)的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊的療效優(yōu)于單純阿托伐他汀治療，可達(dá)到抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊、抗氧化應(yīng)激進(jìn)而降低缺血性心腦血管病事件的目的。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他汀；普羅布考；頸動脈粥樣硬化；氧化型低密度脂蛋白

[中圖分類號] R543.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）19-0100-03

眾多研究顯示，心腦血管病變患者多存在多發(fā)血管動脈粥樣硬化（AS）病變，且與血管事件風(fēng)險呈正相關(guān)。而頸動脈粥樣硬化斑塊是公認(rèn)的缺血性腦血管病變的獨立危險因素之一[1，2]。雖然他汀類藥物具有降脂、抗炎等獨特作用，近年來已被廣泛應(yīng)用于抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊的治療，但仍有部分患者臨床獲益有限，持續(xù)存在AS斑塊的不穩(wěn)定，而致缺血性腦血管病的反復(fù)發(fā)生甚至惡化。由于氧化應(yīng)激出現(xiàn)在AS斑塊發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂觸發(fā)臨床事件的所有環(huán)節(jié)中，抗氧化應(yīng)激已成為抗動脈粥樣硬化藥物的單獨一類，而普羅布考是目前臨床應(yīng)用的抗氧化應(yīng)激藥物唯一代表[3]。因此，本研究旨在阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上加用普羅布考，觀察兩者合用是否能在抗動脈粥樣硬化、延緩斑塊形成上發(fā)揮更大作用，從而進(jìn)一步探討其對缺血性心腦血管病事件的防治作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院神經(jīng)內(nèi)科在2010年7月～2013年6月收治的經(jīng)頸動脈B超檢查有頸動脈粥樣硬化斑塊形成的患者128例作為觀察對象。排除有出血史及消化性潰瘍、肝腎功能損害、嚴(yán)重的感染性疾病、近期重大手術(shù)外傷史以及惡性腫瘤的患者。將所有患者隨機(jī)分為兩組，各64例。觀察組男38例，女26例，年齡40～76歲，平均（59.9±12.6）歲，其中伴有冠心病10例，高血壓40例，糖尿病8例，腦梗死35例；對照組男40例，女24例，年齡42～75歲，平均（58.6±13.2）歲，其中伴有冠心病13例，高血壓38例，糖尿病9例，腦梗死33例。兩組的年齡、性別構(gòu)成以及原發(fā)病比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組根據(jù)病情可使用抗血小板聚集、降血壓、降血糖等藥物治療。治療組在基本用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20030047）口服，10 mg/次，每日1次，共52周；普羅布考片（商品名：之樂，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10980054）口服，500 mg/次，每日2次，共52周；對照組只加服阿托伐他汀鈣片10 mg/次，每日1次，共52周。兩組均禁止使用其他可影響認(rèn)知功能、血脂的藥物。

1.3 評分標(biāo)準(zhǔn)

所有入選患者均于住院次日清晨空腹抽靜脈血，送檢ox-LDL、血脂系列，并行頸部血管彩超檢查。ox-LDL 以酶標(biāo)多克隆抗體夾心法檢測，試劑盒由上海榮盛生物制劑廠提供。血膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平檢測采用日本奧林巴斯 Au2640 全自動生化分析儀，同時送檢血常規(guī)、肝腎功能。上述檢查在療程結(jié)束后均行復(fù)檢。頸部血管彩超采用HDI-3500 彩色多普勒超聲儀，常規(guī)檢查頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內(nèi)動脈顱外段， 觀察頸動脈內(nèi)膜情況，有無斑塊形成、斑塊形態(tài)、斑塊回聲特性、是否存在管腔狹窄及狹窄程度。頸AS斑塊定義為：頸動脈系統(tǒng)的任意一個血管節(jié)段存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑或內(nèi)膜中膜厚度（IMT）≥0.13 cm。斑塊面積計算方法：測量每個斑塊的3條直徑，選數(shù)值最大的兩條徑線為長和寬，相乘計為斑塊面積。

1.4 安全性評價

對治療中患者的各種不適癥狀以及觀察到的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)及隨訪

因聯(lián)系方式變化失訪5例，治療組2例，對照組3例，治療組有1例用藥第12周復(fù)查肝功存在ALT、 AST升高并超過正常2倍以上而停藥。所有患者治療期間未出現(xiàn)腎功能減退、肌痛等不良反應(yīng)，常規(guī)心電圖Q-T間期未見明顯變化。最終納入統(tǒng)計者為122例。

2.2兩組治療前后血脂比較

治療前兩組血脂水平無差異，治療后各組TC、LDL-C均明顯降低，兩組治療后的結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[總膽固醇TC（t=5.263，P<0.01）]；低密度脂蛋白 LDL-C（t=2.703，P<0.01）。治療組治療后HDL-C的水平較治療前有所提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.406，P>0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后患者血脂比較（x±s，mmol/L）

2.3 治療前后兩組頸動脈粥樣硬化斑塊面積及血 ox-LDL水平

兩組治療后與治療前比較頸動脈粥樣硬化斑塊面積減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（治療組t=10.759， P<0.01；對照組t=2.441，P<0.05），治療后頸動脈粥樣硬化斑塊面積治療組減少更加顯著，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.977，P<0.01）。兩組在治療前 ox-LDL水平差異無顯著性，治療組治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.410，P<0.01），對照組治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.825，P>0.05）；治療后治療組血清ox-LDL水平顯著下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.970，P<0.01）。見表2。

表2 兩組患者治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊面積及血 ox-LDL水平比較（x±s）

3 討論

動脈粥樣硬化性疾病對人類健康和生命的嚴(yán)重影響已經(jīng)使之成為一個重大的社會問題。研究證實動脈粥樣硬化性心血管疾病和卒中患者平均壽命分別減少7.4和12年。如果能有一種完善的治療方案，則能更大程度地延長患者的生命。目前對抗動脈粥樣硬化的治療最主要且最常規(guī)的是使用他汀類降脂藥。因為血脂異常是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素，降脂治療可顯著減少動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的臨床事件、降低死亡率。阿托伐他汀為 HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內(nèi) HMG-CoA 還原酶及膽固醇的生物合成，降低血漿膽固醇和血清脂蛋白濃度；通過使肝細(xì)胞表面LDL-C受體的數(shù)量增加， 降低低密度脂蛋白膽固醇生成；還可改善血管內(nèi)皮功能、減輕斑塊炎性反應(yīng)、抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖等作用，從而作為伴有頸AS患者的防治心腦血管事件的常規(guī)用藥[4]。

動脈粥樣硬化的形成過程極其復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制不僅涉及脂代謝失調(diào)，還與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等多種病理生理機(jī)制密切相關(guān)。機(jī)體在氧化應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷，還可使LDL發(fā)生氧化修飾形成ox-LDL，而ox-LDL才是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵啟動因素。普羅布考，又名丙丁酚，從結(jié)構(gòu)上看有14個結(jié)構(gòu)對稱的親脂性甲基，脂溶性很強(qiáng)，可有效穿越細(xì)胞膜進(jìn)入組織；另外，因有2個抗氧化活性基團(tuán)酚羥基在分子中，與自由基結(jié)合后可形成不可逆聯(lián)苯醌而具有強(qiáng)大的抗氧化能力。多項研究證實普羅布考可穩(wěn)定易損斑塊，降低心腦血管病二級預(yù)防事件的發(fā)生率[5，6]?？寡趸瘧?yīng)激已經(jīng)成為治療AS的新靶點，是抗動脈粥樣硬化治療的重要組成部分[7]。在動脈硬化早期階段，血管壁中已出現(xiàn)ox-LDL，且研究證實常見危險因素（高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、肥胖、飲酒）中，ox-LDL與斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)[8]。國內(nèi)外眾多研究均發(fā)現(xiàn)，心腦血管事件的發(fā)生與斑塊易損顯著相關(guān)[9-11]。普羅布考是目前抗氧化應(yīng)激治療的代表藥物，是目前唯一可用于臨床、作用最強(qiáng)的人工合成抗氧化應(yīng)激藥物。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考聯(lián)合治療52周后，患者頸動脈斑塊體積明顯減小，穩(wěn)定性增加，并且血ox-LDL水平顯著降低。諸多研究證實，普羅布考與他汀合用，更能顯示出抗氧化應(yīng)激、抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展、抑制斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定易損斑塊的強(qiáng)大作用，能顯著降低心腦血管事件、改善AS患者預(yù)后和延長患者生存[12-15]。二者合用為更完善的抗動脈粥樣硬化治療方案，且安全性耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-03-26）