甘兆義林源

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科；537000 貴港△廣西貴港市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

臨床研究

新輔助化療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的作用

甘兆義△林源

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科；537000 貴港△廣西貴港市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

目的 探討新輔助化療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的作用。方法 選取76例接受新輔助化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，觀察新輔助化療前后原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶大小、血清CEA水平變化情況，分析其根治性手術(shù)切除率、化療不良反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥以及根治性手術(shù)切除患者及其他治療方式患者的2年生存情況。結(jié)果 新輔助化療后，大部分患者原發(fā)灶、肝轉(zhuǎn)移灶體積明顯縮小，血清CEA水平明顯下降，與接受新輔助化療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中肝轉(zhuǎn)移灶獲CR 0例，PR 51例，SD 24例，PD 1例，有效率為66.11%（51/76）；原發(fā)灶獲CR 0例，PR 44例，SD 30例，PD 2例，有效率為57.89%（44/76）。新輔助化療不良反應(yīng)以周圍神經(jīng)炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等為主，多為Ⅰ～Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)。根治性手術(shù)切除率為30.26%（23/76），手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3.95%（3/23）。Kaplan-Meier生存分析顯示，行根治性手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者2年生存情況顯著優(yōu)于其他治療方法的患者（P＜0.05）。結(jié)論 新輔助化療應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，使部分患者肝轉(zhuǎn)移灶縮小，提高根治性手術(shù)切除率，改善預(yù)后，不良反應(yīng)可耐受，是一種安全、有效的治療方法。

結(jié)直腸腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；新輔助化療；手術(shù)治療

1 資料和方法

1.1 一般資料

本組78例均為2010年1月至2013年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，男性44例，女性32例；年齡26～74歲，中位年齡51歲；原發(fā)瘤部位：結(jié)腸40例，直腸36例；肝轉(zhuǎn)移灶：單發(fā)11例，多發(fā)65例；新輔助化療方案：單純FOLFOX6方案52例，單純FOLFIRI方案7例，F(xiàn)OLFOX6聯(lián)合FOLFIRI方案17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴首次在我院住院治療且接受新輔助化療的單純肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者；⑵治療前經(jīng)CT或MRI檢查評估，原發(fā)灶可切除，肝轉(zhuǎn)移灶可切除或潛在可切除；⑶結(jié)直腸癌原發(fā)灶經(jīng)病理確診，肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)肝臟穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或影像學(xué)診斷；⑷患者年齡≤75歲，KPS評分＞60分；⑸有明確的觀察指標(biāo)；⑹無合并其他基礎(chǔ)疾??；⑺應(yīng)用FOLFOX6和（或）FOLFIRI方案化療2～6個周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴治療前評估肝轉(zhuǎn)移灶為不可切除，或合并腹腔廣泛轉(zhuǎn)移、除肝臟外的其他器官轉(zhuǎn)移者；⑵合并腸穿孔、腸道大量積氣或伴急性腸梗阻、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥者；⑶既往有放療、化療、生物治療或手術(shù)治療史。本研究征得醫(yī)院倫理委員會同意并經(jīng)患者知情同意。

1.2 新輔助化療方案及給藥方法

1.2.1 FOLFOX6方案及其給藥方法 奧沙利鉑85mg/m2加入5%葡萄糖溶液250ml中靜脈滴注2 h，d1；甲酰四氫葉酸400mg/m2加入5%葡萄糖溶液250ml中靜滴2 h，d1；然后靜脈推注5-FU 400 mg/m2，接著以5-FU 2.4 g/m2持續(xù)靜脈滴注48 h。持續(xù)靜脈滴注泵采用美國百特公司（Baxter）的便攜式輸液泵（5 ml/h）。以上方案每2周重復(fù)1次，每次化療前30 min常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑行止吐處理，囑咐患者避免用冷水漱口及冷食?；颊叱霈F(xiàn)病情進(jìn)展、Ⅳ級毒性反應(yīng)則終止治療或變更化療方案。

1.2.2 FOLFIRI方案及其給藥方法 伊立替康180mg/m2加入5%葡萄糖溶液250ml中靜滴2 h，d1；甲酰四氫葉酸給藥方法同上。以上方案每2周重復(fù)1次，每次化療前30 min常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑行止吐處理，腹瀉時予鹽酸洛哌丁胺膠囊等對癥治療?；颊卟∏檫M(jìn)展、出現(xiàn)頑固性腹瀉等不良反應(yīng)則終止治療或更改化療方案。

1.3 手術(shù)方式

新輔助化療后達(dá)到手術(shù)要求的患者化療后15～30 d進(jìn)行手術(shù)。原發(fā)灶手術(shù)處理方式為開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)切除，肝轉(zhuǎn)移灶采用開腹手術(shù)治療。結(jié)直腸癌根治術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)均在全麻下進(jìn)行，嚴(yán)格遵循無瘤手術(shù)原則，手術(shù)方法和切除范圍參照相應(yīng)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)指南。所有切除標(biāo)本均送病理組織學(xué)檢查。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

旅游管理中政府要發(fā)揮相應(yīng)的作用，當(dāng)前的情況是政府沒有對旅游管理采取統(tǒng)一管理，致使旅游市場的亂象比較多，不良競爭泛濫，旅游市場長期處于不規(guī)范的狀態(tài)，會直接影響到旅游企業(yè)的發(fā)展，旅游管理也不能達(dá)到預(yù)期效果。除此之外，旅游企業(yè)過于追求眼前的利益，所有的工作都是為了實現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益的最大化，這樣就形成了不良的旅游風(fēng)氣，旅游企業(yè)的人員以抓業(yè)務(wù)為主，很少去關(guān)注服務(wù)質(zhì)量的提升，游客在旅游的過程中沒有良好的體驗，會降低他們旅游的意愿，從長期來看十分不利于旅游行業(yè)的發(fā)展。

原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶均應(yīng)用CT或MRI檢查進(jìn)行療效評價，同一患者、同一病灶采用同一影像學(xué)檢查方法評價，均在新輔助化療后2周或手術(shù)前進(jìn)行復(fù)評，按照WHO實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評定［3］。每個化療周期均行不良反應(yīng)分析，不良反應(yīng)按照美國國家癌癥研究所（NCI）化療毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC）進(jìn)行觀察和評定［4］。血清CEA≥5.0 ng/ml為陽性（按照試劑盒說明書）。

1.5 隨訪情況

隨訪方式為電話及信訪，截止時間為2015年1月16日。將患者分為根治性手術(shù)組和非根治性手術(shù)組（肝轉(zhuǎn)移灶的治療為無水酒精注射或射頻消融），對比兩組患者的2年生存情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，患者生存情況的比較用Kaplan-Meier生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療前后血清CEA水平、原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶的變化情況

所有患者接受新輔助化療2～6個周期，平均4個周期。新輔助化療后，51例肝轉(zhuǎn)移灶及44例原發(fā)灶體積明顯縮小，其中肝轉(zhuǎn)移灶獲CR 0例，PR 51例，SD 24例，PD 1例，有效率為66.11%（51/76）；原發(fā)灶獲CR 0例，PR 44例，SD 30例，PD 2例，有效率為57.89%（44/76）。新輔助化治療前后血清CEA陽性率分別為為81.58%（61/76）和56.58%（46/76）。新輔助化療前后血清CEA水平、原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶大小比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

2.2 不良反應(yīng)

新輔助化療后，本組患者主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等，多為Ⅰ～Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)。消化道反應(yīng)的患者，每次化療前30 min即給予5-HT3受體拮抗劑緩解癥狀，用藥間歇期或予相應(yīng)治療后均可恢復(fù)，無一例因無法耐受不良反應(yīng)而中止化療或致死者。見表2。

2.3 手術(shù)切除率及手術(shù)并發(fā)癥情況

76例術(shù)前行新輔助化療患者中23例獲得根治性切除，根治性切除率為30.26%。其余53例患者肝轉(zhuǎn)移灶為姑息性治療，或使用無水酒精注射或者射頻消融治療。行根治性切除的23例患者，3例出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為3.95%，其中切口感染1例，膈下積液1例，肝功能衰竭1例，無圍手術(shù)期死亡的病例。

2.4 生存分析

截至2015年1月16日，共完成71例患者的隨訪，隨訪率為93.42%（71/76）。有5例患者失訪，其中根治性手術(shù)組1例，非根治性手術(shù)組4例。根治性手術(shù)組獲隨訪的22例患者中，2年生存率為68.2%（15/22）；非根治性手術(shù)組獲隨訪的49例患者中，2年生存率為32.7%（16/49），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.79，P<0.05）。見圖1。

圖1 兩組患者2年生存情況比較

表1 新輔助化療前后患者血清CEA水平、肝轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶的變化情況

表2 76例新輔助化療者的化療不良反應(yīng)［n（%）］

3 討論

新輔助化療又稱術(shù)前化療，主要是通過化療使腫瘤臨床分期降低，提高根治性手術(shù)的切除率，消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)而改善患者預(yù)后［5，6］。新輔助化療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于進(jìn)展期乳腺癌、子宮頸癌等惡性腫瘤，并且取得良好的療效［7，8］。本研究采用FOLFOX6和FOLFIRI單用或聯(lián)合化療方案，使23例（30.26%）患者肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，從而獲得根治性手術(shù)切除的機會，與潘偉火等［9］報道的結(jié)果一致。但值得注意的是，并不是所有的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者均須行新輔助化療，我們建議新輔助化療應(yīng)用于初診時評估原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶可切除或潛在可切除的患者；而對于初診時評估肝轉(zhuǎn)移灶為不可切除的患者，建議使用姑息性治療，即使用無水酒精注射或者射頻消融的方法治療肝轉(zhuǎn)移灶。

本組76例患者不良反應(yīng)主要為周圍神經(jīng)炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等，多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)，與王國強等［10］報道的結(jié)果相似。說明本組采用的新輔助化療方案不良反應(yīng)較輕，患者均可耐受，安全性較好。其中外周靜脈炎發(fā)生率較低，可能與給予患者行外周大靜脈置管或者中心靜脈置管給藥，避免從外周靜脈注藥有關(guān)。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率較高，15%～20%的結(jié)直腸癌患者首次確診時存在同時性肝轉(zhuǎn)移，大約50%的患者在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［2］。手術(shù)切除是提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率的有效手段。有文獻(xiàn)報道，獲根治性手術(shù)切除患者的5年生存率遠(yuǎn)高于其他治療方式的患者［2］。而能否獲得根治性手術(shù)切除的機會，與患者預(yù)后密切相關(guān)。Adam等［11］報道，接受新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶縮小或消失的患者，接受根治性手術(shù)切除后的5年生存率為45%～76%。Blazer等［12］證實，新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶降期為CR、PR的患者，5年生存率分別為75%和56%。而肝轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除的患者，中位生存期時間僅為5個月［13］。本研究結(jié)果同樣證實，經(jīng)新輔助化療后獲得根治性手術(shù)切除的患者2年生存率顯著長于接受其他治療方式的患者（P＜0.05），與上述文獻(xiàn)報道一致。提示新輔助化療可使部分的結(jié)直腸癌患者受益，提高其根治性手術(shù)切除率，延長生存時間。

此外，新輔助化療后手術(shù)時機的選擇至關(guān)重要，通常認(rèn)為合適的手術(shù)時間應(yīng)該考慮化療療效最大化、避開骨髓抑制期等問題。本研究認(rèn)為，手術(shù)時機的選擇并非必須等到腫瘤縮到最小時，新輔助化療后只要患者的肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)評估達(dá)到根治性手術(shù)切除要求，并且無明顯手術(shù)禁忌證即可進(jìn)行手術(shù)治療。本組23例可行根治性手術(shù)切除的患者手術(shù)時間均為新輔助化療結(jié)束后15～30 d內(nèi)，僅3例患者出現(xiàn)相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥，無圍手術(shù)期死亡者，取得較好的手術(shù)效果。

綜上，新輔助化療應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，可使部分患者的肝轉(zhuǎn)移灶縮小，提高根治性手術(shù)切除率，改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)均可耐受，為一種安全、有效的治療方法。隨著相關(guān)研究不斷深入，新輔助化療將有助于進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療效果。

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［2014-11-13收稿］［2015-01-22修回］［編輯 羅惠予］

The significance of neoad juvant chem otherapy for inhibiting colorectal liver m etastasis

GAN Zhaoyi△，LIN Yuan（Department of Gastrointestinal Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China；△Department of Digestive System，Guigang City People′s Hospital of Guangxi Province，Guuigang 537000，P.R.China）

Corresponding author：LIN Yuan.E-mail：doctoryuanlin@sina.cn

Objective To investigate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for inhibiting colorectal livermetastasis.M ethods Clinical records of 76 patientswhowere treated for colorectal liver cancermetastasis at the Affiliated Tumor Hospital of GuangxiMedical University were retrospectively analyzed.All patientsunderwentneoadjuvant chemotherapy before surgery.The following patient datawere analyzed：size of the primary colorectal cancer and its livermetastases，serum CEA levelsbefore and after neoadjuvant chemotherapy，radical resection，chemotherapy side effects，surgical complications and 2-year survival.Results The size of the primary tumor and its livermetastases decreased significantly after neoadjuvant chemotherapy inmost patients，as did serum CEA levels（P＜0.05）.The objective response rate for livermetastaseswas 66.11%（51/76），with 0 cases of complete remission（CR），51 partial remission（PR），24 stable disease（SD），and 1 progressive disease（PD）.The objective response rate for primary tumorswas 57.89%（44/76），with 0 cases of CR，44 PR，30 SD，and 2 PD.The main side effects of neoadjuvant chemotherapy were peripheral nerve toxicity，myelosuppresion and gastrointestinal reaction.The rate of radical resection was 30.26%（23/76），and the rate of surgical complicationswas 3.95%. The 2-year survival ratewas significantly higher among patients treated by radical resection than among thosewho did not receive this treatment.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy is effective and tolerable for patientswith colorectal livermetastases.Itmay improve not only the radical resection rate but also prognosis.

Colorectal neoplasm；Livermetastases；Neoadjuvant chemotherapy；Surgery

R735.3+5 R735.3+7

A

1674-5671（2015）01-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.01.07

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃資助項目（桂科攻1140003A-35）

林源。E-mail：doctoryuanlin@sina.cn