任鐵軍 單風(fēng)曉 侯建峰 薛琪

作者單位：471000 洛陽(yáng) 鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

臨床研究

XELOX方案聯(lián)合恩度一線(xiàn)治療晚期膽系腫瘤的臨床觀察

任鐵軍 單風(fēng)曉 侯建峰 薛琪

作者單位：471000 洛陽(yáng) 鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的 觀察卡培他濱和奧沙利鉑（XELOX方案）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）一線(xiàn)治療晚期膽系腫瘤的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法 收集2008年1月至2013年12月我院腫瘤科收治的膽系腫瘤Ⅳ期患者42例，隨機(jī)分為聯(lián)合組（n=18）和單純化療組（n=24）。單純化療組應(yīng)用XELOX方案化療：卡培他濱1.25 g/m2口服，d1～d14；奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注，d1。聯(lián)合組在應(yīng)用以上藥物的同時(shí)給予恩度15mg靜滴3～4 h，d1～d14。21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效、生活質(zhì)量（QOL）及毒副反應(yīng)，比較兩組有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（mPFS）和中位生存時(shí)間（mOS）。結(jié)果 單純化療組患者獲CR 0例，PR 6例，SD 8例，PD 10例，RR為25.0%，DCR為58.3%；mPFS為5個(gè)月，mOS為9.5個(gè)月，QOL改善穩(wěn)定率為66.7%。聯(lián)合組患者獲CR 0例，PR 5例，SD 6例，PD 7例，RR為27.8%，DCR為61.1%；mPFS為7.5個(gè)月，mOS為14個(gè)月，QOL改善穩(wěn)定率為77.8%。兩組mPFS、mOS和QOL改善穩(wěn)定率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組毒副反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、手足綜合征、骨髓抑制、神經(jīng)毒性及口腔黏膜炎，多為Ⅰ級(jí)/Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)/Ⅳ級(jí)少見(jiàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論 XELOX方案聯(lián)合恩度一線(xiàn)治療晚期膽系腫瘤的療效較好，毒副反應(yīng)可耐受，安全性良好，值得進(jìn)一步觀察及臨床推廣應(yīng)用。

膽管腫瘤；XELOX方案；重組人血管內(nèi)皮抑制素；聯(lián)合化療；療效

惡性膽系腫瘤（biliary tract neoplasms，BTCs）是指膽道系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤，來(lái)源于肝內(nèi)、肝外膽管上皮及膽囊上皮細(xì)胞，主要分為膽囊癌和膽管癌，后者又分為肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌及匯管區(qū)膽管癌，臨床上較少見(jiàn)，但近年來(lái)有增加趨勢(shì)，發(fā)病率位于消化道腫瘤的第5位［1，2］。手術(shù)切除是膽系腫瘤主要的治療手段，但因其發(fā)病隱匿，惡性程度較高，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，大部分患者失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，5年生存率僅為2%～5%，80%以上的患者診斷后1年內(nèi)死亡，主要治療方法為姑息治療［3］。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素，自上市以來(lái)，通過(guò)大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合化療藥物治療多種惡性腫瘤顯示出較好的療效［4］。本文應(yīng)用恩度聯(lián)合XELOX方案治療晚期膽系惡性腫瘤，與單純應(yīng)用XELOX方案對(duì)比，具有較好的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月至2013年12月我院腫瘤科收治住院的膽系腫瘤Ⅳ期患者42例，均經(jīng)手術(shù)（腫瘤病灶切除加周?chē)馨徒Y(jié)清掃）后病理或B超、CT引導(dǎo)下穿刺病理學(xué)診斷確診。其中男性17例，女性25例；年齡37～75歲，中位年齡58歲；病變位于膽囊23例，肝內(nèi)膽管8例，肝外膽管11例；8例術(shù)后復(fù)發(fā)，其余均為首診晚期膽系腫瘤。侵及肝臟或（和）肝轉(zhuǎn)移25例，侵及十二指腸5例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，骨轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移4例，19例因阻塞性黃疸行姑息性減黃引流術(shù)。所有患者預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，KPS評(píng)分均≥60分，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常，無(wú)其他并發(fā)癥。42例患者隨機(jī)分成兩組：18例患者接受恩度聯(lián)合XELOX方案化療（聯(lián)合組），24例患者接受單純XELOX方案化療（單純化療組）。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受XELOX方案化療：卡培他濱1.25 g/m2口服，d1～d14；奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，d1?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用托烷司瓊、甲氧氯普胺、苯海拉明預(yù)防消化道反應(yīng)。用藥期間注意保暖，避免冷刺激。21 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。聯(lián)合組在XELOX方案化療基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度治療：恩度注射液15mg靜滴3～4 h，d1～d14。21 d為1個(gè)周期。所有病例均接受至少2個(gè)周期化療，如疾病未出現(xiàn)進(jìn)展，繼續(xù)化療至6～8個(gè)周期。每個(gè)周期隨時(shí)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，恩度應(yīng)用至疾病進(jìn)展或患者拒絕繼續(xù)應(yīng)用。

1.3 療效評(píng)價(jià)

客觀療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，且維持在4周以上；部分緩解（PR）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；病灶穩(wěn)定（SD）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。生活質(zhì)量（QOL）評(píng)價(jià)參考Karnofsky（KPS）變化情況，改善：治療后KPS增加≥10分；穩(wěn)定：KPS變化＜10分；下降：KPS減少≥10分。無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）定義為化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或因任何原因的死亡。所有患者采用按時(shí)返院復(fù)查或電話(huà)隨訪，隨訪至患者死亡或2013年12月31日，聯(lián)合組及單純化療組各有2例失訪，無(wú)因不能耐受毒副反應(yīng)而中途退出者。毒副反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用的毒性標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0（2003年）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)，級(jí)別越大，毒副反應(yīng)越強(qiáng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并繪制生存曲線(xiàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體療效

所有患者共完成216個(gè)周期化療，單純化療組完成117個(gè)周期化療，平均化療4.90個(gè)周期；聯(lián)合組共接受99個(gè)周期化療，平均化療5.50個(gè)周期。所有患者均完成不少于2個(gè)周期化療，均可評(píng)價(jià)療效。單純化療組無(wú)CR病例，PR 6例，SD 8例，PD 10例；RR為25.0%，DCR為58.3%。聯(lián)合組無(wú)CR病例，PR 5例，SD 6例，PD 7例；RR為27.8%，DCR為61.1%。兩組RR與DCR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 生存分析

單純化療組患者的mPFS和mOS分別為5個(gè)月和9.5個(gè)月，聯(lián)合組患者分別為7.5個(gè)月和14個(gè)月。聯(lián)合組患者的mPFS和mOS均較單純化療組有所延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)圖1、圖2。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

單純化療組24例患者中，生活質(zhì)量改善7例，穩(wěn)定9例，降低8例，生活質(zhì)量改善率為29.2%，改善穩(wěn)定率為66.7%。聯(lián)合組18例患者中，改善7例，穩(wěn)定7例，降低4例，生活質(zhì)量改善率為38.9%，改善穩(wěn)定率為77.8%，兩組患者生活質(zhì)量改善穩(wěn)定率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 兩組患者m PFS的生存曲線(xiàn)

2.4 毒副反應(yīng)

單純化療組和聯(lián)合組各有1例Ⅲ級(jí)腹瀉，經(jīng)給予止瀉、補(bǔ)液，3 d后緩解，無(wú)相關(guān)感染發(fā)生。兩組患者Ⅲ級(jí)手足綜合征各1例，經(jīng)停用卡培他濱后服用維生素B6100mg，3次/d，同時(shí)涂抹尿素霜，4 d后緩解。單純化療組Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞下降3例，聯(lián)合組2例，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療，血象恢復(fù)，無(wú)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱。兩組患者的神經(jīng)毒性多為Ⅰ級(jí)，停藥后可恢復(fù)，未予特殊處理。其他毒副反應(yīng)如口腔黏膜炎、惡心、嘔吐、乏力和肝功能異常等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

圖2 兩組患者mOS的生存曲線(xiàn)

表1 兩組患者毒副反應(yīng)的情況［n（%）］

3 討論

膽系腫瘤早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，患者確診時(shí)大多已屬晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，因此化療成為晚期膽系腫瘤重要的治療方法。

卡培他濱是一種可在體內(nèi)借助胸腺嘧啶磷酸化酶轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物。與正常組織相比，腫瘤組織內(nèi)胸腺嘧啶磷酸化酶活性較高，而卡培他濱具有選擇性活化作用，一定程度上可增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用，且降低毒性作用，為一種高效的靶向療法［5，6］。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，屬細(xì)胞毒類(lèi)藥物，主要作用于DNA，抑制其轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，抗瘤譜較廣，具有鉑類(lèi)化合物的一般毒性反應(yīng)，但并未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，亦無(wú)卡鉑的骨髓毒性，毒副反應(yīng)相對(duì)較輕，在臨床上應(yīng)用較廣［7，8］。卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合的XELOX方案是目前治療膽系腫瘤的常用化療方案之一。有報(bào)道卡培他濱聯(lián)合第三代鉑類(lèi)藥物治療膽系腫瘤有較高的有效率和疾病控制率［9］，可能是5-FU類(lèi)制劑與草酸鉑類(lèi)藥物聯(lián)合的最佳組合。

多項(xiàng)研究表明腫瘤生長(zhǎng)依賴(lài)腫瘤血管的形成［10，11］，抗血管生成藥物成為近年腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一。恩度正是此類(lèi)藥物，其靶點(diǎn)為腫瘤新生血管，主要作用是通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，達(dá)到有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移的目的。研究表明恩度聯(lián)合化療藥物治療晚期腫瘤具有較好的療效［12］，毒性較低、安全性較好［13］，具有不易產(chǎn)生耐藥及復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)［14］。消化道腫瘤屬富含血管腫瘤，研究表明抗腫瘤血管生成靶向藥物在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等的治療中均有顯著作用［15～19］。有臨床研究發(fā)現(xiàn)在血管形成期應(yīng)用恩度的效果優(yōu)于血管成熟期，提示在腫瘤的早期治療中應(yīng)用恩度可能效果更好，即應(yīng)用于一線(xiàn)治療可能優(yōu)于二線(xiàn)、三線(xiàn)治療［20］。本研究發(fā)現(xiàn)XELOX方案聯(lián)合恩度作為晚期膽系腫瘤的一線(xiàn)治療方案，顯示出較好的療效。單純化療組與聯(lián)合組的RR與DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但中位PFS與中位OS的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合組的QOL改善穩(wěn)定率高于單純化療組（P＜0.05）。本組患者毒副反應(yīng)程度較輕，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，最常見(jiàn)為消化道反應(yīng)、手足綜合征、骨髓抑制、神經(jīng)毒性及口腔黏膜炎，均為可逆。未出現(xiàn)因嚴(yán)重毒副反應(yīng)而中斷治療的病例。由此可見(jiàn)，恩度并未增加化療的毒性。

綜上所述，XELOX方案聯(lián)合恩度一線(xiàn)治療晚期膽系腫瘤具有較好的療效，安全性和耐受性較好。⑸于本研究樣本量少，因此XELOX方案聯(lián)合恩度治療膽系腫瘤的臨床效果仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

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［2014-10-03收稿］［2014-11-19修回］［編輯 羅惠予］

Efficacy and safety of combined XELOX and Endostar therapy as first-line treatm ent for patientsw ith advanced biliary tract carcinoma

REN Tiejun，SHAN Fengxiao，HOU Jianfeng，XUE Qi（Luoyang Center Hospital Affiliated of Zhengzhou University，Luoyang 471000，P.R.China）

SHAN Fengxiao.E-mail：xiaofengshan1988@163.com

Objective To observe the efficacy and safety of the combination of Endostar therapy with capecitabine and oxaliplatin therapy as a first-line treatment for patients with advanced biliary tract carcinoma.Methods Records were retrospectively reviewed for 42 patients with stageⅣ primary biliary tract carcinoma confirmed by pathology and imaging，who were treated at our hospital from January 2008 to December 2013.Eighteen patients were treated with Endostar+XELOX，while 24 were treated with XELOX alone.The XELOX regimen involved capecitabine at 1.25 g/m2，po，d1-d14 and oxaliplatin at 85mg/m2，ivgtt，d1.Endostarwas given at a dose of 15 mg，ivgtt，d1-d14，on a 21-day cycle.After 2 cycles，efficacy，quality of life（QOL），safety，median progression-free survival（mPFS）and median overall survival（mOS）were compared between the two treatment groups.Results In the XELOX group after 2 treatment cycles，no patientwas in CR，6 were in PR，8 were in SD，and 10 were in PD；the response rate（RR）was 25.0%，disease control rate（DCR）was 58.3%，mPFSwas 5.0months and mOSwas 9.5months.QOL improved as a result of treatment，and 66.7%patientswere in stable condition.In the Endostar+XELOX group after 2 cycles，no patientwas in CR，5 were in PR，6 were in SD，and 7 were in PD；RR was 27.7%，DCR was 61.1%，mPFSwas 7.5 months and mOSwas 14.0 months.QOL improved as a result of therapy，and 77.8%of patients achieved a stable condition.mPFS and mOSwere significantly longer for patients who received combination therapy（P＜0.05）.The two therapieswere associated with similar types and rates of adverse events，themost frequent ofwhich were gastrointestinal reactions，hand-foot syndrome，myelosuppression，neurotoxicity，and stomatitis（mainly gradeⅠ-Ⅱ）. Conclusion Endostar+XELOX shows good efficacy asa first-line treatment for advanced biliary tract carcinoma，and it iswell tolerated，justifying its further study and potentially wider implementation in the clinic.

Biliary tract neoplasm；XELOX regimen；Rh-endostatin/Endostar；Combination therapy；Efficacy

R735.8

A

1674-5671（2015）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.01.09

單風(fēng)曉。E-mail：xiaofengshan1988@163.com