何夢鈺 左祥榮 解衛(wèi)平
[摘要] 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)控細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、鈣穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞凋亡的重要細(xì)胞器,內(nèi)皮細(xì)胞具有高度發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),越來越多的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。多種病理狀態(tài)如高同型半胱氨酸血癥、高血流剪切應(yīng)力、高脂血癥、高血糖等都可引起內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,適當(dāng)?shù)膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活未折疊蛋白反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài),而內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的長期損傷將導(dǎo)致慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng),進(jìn)而增加內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng),最終致死亡。由于內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管穩(wěn)態(tài)中作用關(guān)鍵,其收縮舒張功能障礙,且內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)失衡,是多種血管性疾病發(fā)病的重要環(huán)節(jié),尤其在體循環(huán)高血壓和肺高血壓病理生理過程中起著關(guān)鍵作用。
[關(guān)鍵詞] 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;未折疊蛋白反應(yīng);內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙;肺動脈高壓
[中圖分類號] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210(2015)09(c)-0030-05
[Abstract] Endoplasmic reticulum is an important organellein regulating protein synthesis, calcium homeostasis and apoptosis. It is known that endothelial cells have highly developed endoplasmic reticulum. Recently, a growing number of studies have found endoplasmic reticulum stress involved in endothelial dysfunction. A various pathological conditions including homocysteinemia, high blood flow shear stress, hyperlipidemia, high glucose can lead to endothelial dysfunction in part through theactivation of ER stress. Proper endoplasmic reticulum stress helps maintain the balance of endoplasmic reticulum by activating unfolded protein response, whilechronic activation of ER stress and UPR pathways inendothelial cells causes a rise of oxidative stress andinflammatory responses, eventually lendingto cell death. Endothelialcells play a crucial role in maintaining vascular homeostasis. It is theloss of normal systolic and diastolic function and the imbalance of endothelial-cell- secreted vasoactive substances that result in a variety of vascular diseases, especially systemic hypertension and pulmonary arterial hypertension.
[Key words] Endoplasmic reticulum stress; Unfolded protein response; Endothelialdysfunction; Pulmonary arterial hypertension
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)在許多細(xì)胞生命過程中起重要生理調(diào)控作用。越來越多的證據(jù)表明,ER功能障礙誘發(fā)的信號網(wǎng)絡(luò)既能使細(xì)胞自適應(yīng),也可促細(xì)胞凋亡。病理條件下,ER穩(wěn)態(tài)遭破壞,緩慢激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR),長期的ER應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)參與許多疾病發(fā)生,包括神經(jīng)退行性變,動脈粥樣硬化,2型糖尿病,肝臟疾病和癌癥[1-2]。正常內(nèi)皮細(xì)胞在維護(hù)血管的通透性,調(diào)節(jié)組織與血液的物質(zhì)交換,調(diào)節(jié)血管張力,調(diào)控炎性免疫反應(yīng),維持血流通暢等方面發(fā)揮重要作用。研究表明,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是多種心血管疾病發(fā)病的始動或促進(jìn)因素[3]。近期多項研究強(qiáng)調(diào)ER穩(wěn)態(tài)在維持內(nèi)皮細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用。盡管急性ERS反應(yīng)中UPR起到保護(hù)作用,但是病理性慢性ERS可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,隨后發(fā)生炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,發(fā)生相關(guān)疾病。本文關(guān)注內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙發(fā)生的相關(guān)機(jī)制及其與血管性疾病尤其是是體循環(huán)高血壓和肺高血壓發(fā)病的聯(lián)系。
1 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙
血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅構(gòu)成血管壁和管腔循環(huán)血液中成分之間的物理屏障,同時也維持血管穩(wěn)態(tài),促進(jìn)物質(zhì)轉(zhuǎn)運及白細(xì)胞的跨壁轉(zhuǎn)運。內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量維持血管正常功能所必需的調(diào)控因子,包括調(diào)節(jié)血管張力和血液凝固性,調(diào)控免疫反應(yīng),控制血管細(xì)胞生長的細(xì)胞因子。生理條件下,內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮(nitric oxide,NO),前列環(huán)素(prostaglandins,PGI),血栓調(diào)節(jié)蛋白,能抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增殖和白細(xì)胞黏附分子的表達(dá),調(diào)節(jié)血管收縮與舒張。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是指內(nèi)皮細(xì)胞在病理狀態(tài)下(如高血脂、氧自由基、吸煙、高血流切應(yīng)力等)出現(xiàn)血管活性物質(zhì)合成釋放間的失衡,如NO分泌減少及活性降低、PGI分泌減少、內(nèi)皮素(endothelin,ET)分泌增多、內(nèi)皮依賴性血管相關(guān)活性因子異常、內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損及凝血異常。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙發(fā)生原因部分是由內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)活性降低,抗凝物質(zhì)減少,黏附分子表達(dá)增加,趨化因子和細(xì)胞因子釋放及活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增加引起。多種刺激如高血糖、胰島素抵抗、高脂血癥、血流紊亂和氧化應(yīng)激都可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生ER應(yīng)激。因此,內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是一系列病理過程發(fā)生的始動環(huán)節(jié),與體循環(huán)高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、外周動脈疾病、系統(tǒng)性硬化癥(硬皮?。?、糖尿病和肺動脈高壓等多種疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[4]。
2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與未折疊蛋白反應(yīng)
ER對維持細(xì)胞功能有重要作用,包括蛋白質(zhì)折疊,脂質(zhì)生物合成,鈣平衡和氧化還原反應(yīng)的動態(tài)平衡。生理條件下,ER蛋白質(zhì)載量和其折疊能力相平衡。當(dāng)未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔聚集,就會引起“未折疊蛋白反應(yīng)”。由于蛋白質(zhì)合成增加,錯誤折疊蛋白積累,ER鈣離子及氧化還原反應(yīng)的失衡,破壞ER穩(wěn)態(tài),稱為ERS。細(xì)胞內(nèi)UPR反應(yīng)是一種細(xì)胞保護(hù)性機(jī)制,旨在恢復(fù)ER的平衡狀態(tài),維持細(xì)胞的正常功能。急性ERS有助于細(xì)胞存活,持久嚴(yán)重的ERS則導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5-6]。
UPR信號感受器主要是三種跨膜蛋白受體:抑肽酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶樣激(pancreatic ER kinase RNA-like ER kinase,PERK),激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和肌醇依賴酶1(inositolrequiring enzyme 1,IRE1)。在生理狀態(tài)下,這三種ERS感受器通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶的免疫球蛋白重鏈(BiP)/GRP78(glucose regulated protein 78)結(jié)合而處于靜息狀態(tài),一旦未折疊蛋白聚集,BiP便與這三個感受器解離,激活并觸發(fā)UPR。PERK通過自身磷酸化和寡聚化激活,進(jìn)而磷酸化真核翻譯起始因子2α(elongation initiation factor 2α,eIF2α),導(dǎo)致除活化轉(zhuǎn)錄因子4(activatingtranscriptionalfactor4,ATF4)外整個細(xì)胞內(nèi)翻譯過程衰減。ATF4是參與恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)的基因;然而,在慢性ERS情況下,PERK-ATF4通路誘導(dǎo)促凋亡介質(zhì)CHOP(C/EBP homologous protein,也稱為GAD D153)及其下游靶基因——DNA損傷誘導(dǎo)蛋白-34(DNA damageinducibleprotein-34,GADD34)表達(dá)。IRE1α是IRE1廣泛表達(dá)的異構(gòu)體,有激酶/核糖核酸酶雙重功能,通過自身磷酸化和寡聚化激活,可剪切mRNA編碼的X-box結(jié)合蛋白-1(x-box binding protein 1,XBP1)。XBP1的剪接異構(gòu)體有轉(zhuǎn)錄因子的功能,誘導(dǎo)很多UPR反應(yīng)必需基因的表達(dá),從而提高ER折疊能力并擴(kuò)展ER膜表面積。在慢性ERS過程中,IRE1通路持續(xù)激活,不但可以經(jīng)過TRAF2( tumor necrosis factor receptor-associated receptor 2)-ASK1( apoptosis signal-regulating kinase 1)-JNK( c-Jun N- terminal kinase)途徑來激活JNK,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;還可以直接或間接激活含caspase-12,進(jìn)而激活caspase-9和caspase-3,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。XBP1也協(xié)同ATF4-CHOP通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。ERS過程中,ATF6轉(zhuǎn)位至高爾基體,經(jīng)S1P和S2P蛋白酶裂解,隨后易位到細(xì)胞核并激活ERS相關(guān)基因。ATF6與XBP1也參與活化ER相關(guān)蛋白系統(tǒng)(ER associated degradation,ERAD)的降解過程,ERAD通過泛素-蛋白酶體途徑消除錯誤折疊蛋白質(zhì)[7]。
3 ERS參與多種病理狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙
缺血、缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激等是導(dǎo)致ERS的主要因素,大量研究證實ERS參與了這些因素導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[8]。此外,ERS也參與了高同型半胱氨酸血癥、高血流剪切應(yīng)力、高脂血癥、高血糖等因素導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。
3.1 高同型半胱氨酸血癥
血漿中同型半胱氨酸升高是心血管系統(tǒng)疾病的一個獨立危險因素。已證實同型半胱氨酸是ERS的誘導(dǎo)劑。雖然同型半胱氨酸誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的機(jī)制還未完全闡明,但I(xiàn)RE1/TRAF2途徑和CHOP的上調(diào)激活JNK和ATF3可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡;eIF2α誘導(dǎo)T細(xì)胞相關(guān)基因51(T-cell death-associated gene 51,TDAG51)介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附功能的損傷也是誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的途徑。
3.2 血流剪切應(yīng)力
Davies等[9]近期總結(jié)了血流紊亂和ERS/UPR通路激活間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化高血流剪切應(yīng)力區(qū)域的一個特征是發(fā)生慢性ERS和UPR通路的激活,且該區(qū)域易發(fā)生慢性炎性反應(yīng)。分析UPR相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)提示盡管IRE1α和ATF6途徑增加,但是PERK-ATF4分支途徑并未被激活。因此,推測UPR對血流動力學(xué)紊亂有保護(hù)作用。
3.3 高脂血癥
氧化的低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteins,OxLDL)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,在動脈粥樣硬化發(fā)展早期起重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重動脈粥樣硬化且脂質(zhì)富集的病變區(qū)域有磷酸化的IRE1α,證實ERS/UPR途徑可通過激活I(lǐng)RE1α-JNK通路促動脈粥樣硬化發(fā)生。Gora等[10]用磷酸化的LDL處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)UPR的三個信號途徑以及白介素-6(IL-6)和IL-8均被激活。高脂血癥患者產(chǎn)生的富含三酰甘油的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TGRL)顆粒能增加人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)的表達(dá),而健康人產(chǎn)生的TGRL顆??山档蚔CAM-1表達(dá)[11]。另有實驗證明TGRL激活I(lǐng)RE1α-XBP1和PERK-eIF2α-CHOP通路促進(jìn)粥樣硬化發(fā)生。小干擾RNA抑制CHOP通路能夠減少TNFα誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)。此外,Dickhout等[12]用Sin-1處理人血管內(nèi)皮細(xì)胞,模擬動脈粥樣硬化病理狀態(tài),發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中GRP78/GRP94和TDAG51蛋白表達(dá)增加,同時eIF2α發(fā)生磷酸化,說明ERS參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生過程。
3.4 高血糖
高血糖可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和ERS,導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過多及后續(xù)的病理過程。Chen等[13]在鏈脲菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)1型糖尿病模型中證實,炎性反應(yīng)和血管滲漏發(fā)生的主要原因是ATF4介導(dǎo)的STAT3激活,而降低ATF4水平可抑制炎性反應(yīng)和血管滲漏。另有細(xì)胞實驗表明抑制STAT3可緩解高血糖促發(fā)的ERS,提示ERS和炎癥通路間有相互調(diào)節(jié)作用。作者證明在STZ糖尿病模型中表皮生長因子受體酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR)的活化誘發(fā)ERS、微血管功能障礙和心肌纖維化,導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。EGFR磷酸化增加導(dǎo)致PERK-eIF2α-ATF4分支途徑激活,但并不活化ATF6。藥物抑制EGFR激酶活性可舒張腸系膜動脈,下調(diào)NADPH氧化酶2、NADPH氧化酶4表達(dá),提示EGFR是調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生ERS上游的新位點[14]。
2型糖尿病是慢性炎癥性疾病,ERS也參與2型糖尿病的病理過程。血糖升高及伴隨的胰島素抵抗使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生ERS,活化炎癥信號通路,最終導(dǎo)致2型糖尿病相關(guān)的代謝障礙。ERS通過活化XBP1及ATF4,增加IL-8,IL-6及單核細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生從而調(diào)控炎癥相關(guān)基因的表達(dá)[15]。
研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞處于高糖環(huán)境時,CHOP介導(dǎo)的ERS活化胞內(nèi)的NADPH氧化酶2,而NADPH氧化酶2、NADPH氧化酶4的活化促進(jìn)ROS二聚體的形成,進(jìn)而使NO轉(zhuǎn)變?yōu)镺NOO-,且高糖環(huán)境激活A(yù)SK1,減少eNOS產(chǎn)生,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和凋亡[16-17]。
4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在高血壓疾病中的作用
4.1 體循環(huán)高血壓
高血壓時血流動力學(xué)的改變,缺血、缺氧和高壓的發(fā)生以及血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、ET-1等生物活性因子增加都可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞ERS凋亡相關(guān)途徑,導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡。Young等[18]第一次揭示了ERS在Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓模型中的作用。他們的研究專注于腦內(nèi)ERS證明Ang-Ⅱ上調(diào)ERS的標(biāo)志物,包括BiP/GRP78,PERK,CHOP。使用化學(xué)伴侶?;切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic,TUDCA)治療或局部補(bǔ)充ER分子伴侶Bip/GRP78可改善ERS并抑制Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓。此外,ERS抑制劑TUDCA或4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid,4-PBA)通過降低生長轉(zhuǎn)化因子α(TGFα)活性、增加eNOS磷酸化減少心肌纖維化,改善大血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。TUDCA或4-PBA抑制ERS對自發(fā)性高血壓大鼠有明顯降低血壓的作用[19],ERS通過增強(qiáng)ERK1/2和磷脂酶A2的磷酸化促進(jìn)環(huán)氧酶-1的表達(dá)和PGI產(chǎn)生。抑制ERS可減少血管活性物質(zhì)前列腺素物質(zhì)產(chǎn)生從而改善血管內(nèi)皮依賴性的收縮反應(yīng)[19]。
4.2 肺高血壓
肺高血壓(pulmonary hypertension,PH)是一大類由多種病因引起,以肺血管床結(jié)構(gòu)和(或)功能改變,導(dǎo)致肺循環(huán)壓力升高直至出現(xiàn)右心衰竭和死亡為特征的臨床綜合征,包括肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)、肺靜脈高壓(pulmonary venous hypertension,PVH)和混合性肺高壓三種[20]。越來越多的證據(jù)表明失調(diào)的ROS和NO信號通路與PAH發(fā)病相關(guān)聯(lián)。氧化應(yīng)激反應(yīng)在PH病理過程中起核心作用,針對磷酸二酯酶5抑制劑,前列腺素類似物,ET受體阻斷劑是PAH的常規(guī)療法[21]。然而,ERS和UPR在PH中的致病作用近期才被關(guān)注[22]。系統(tǒng)性硬化相關(guān)PAH(systemic sclerosis-associated PAH,SSc-PAH)患者的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ERS標(biāo)志物Bip和CHOP水平顯著升高[23]。
在SSc-PAH,GATA6-KO小鼠模型中觀察到ERS標(biāo)志物表達(dá)增加。野生型小鼠在缺氧處理1個月后Bip和CHOP增加,而GATA6-KO小鼠缺氧處理一個月后肺動脈壓力升高更顯著,同時伴有廣泛的肺血管重構(gòu)和右心室肥大,且肺組織內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中BiP和CHOP表達(dá)上調(diào),表明在缺氧狀態(tài)下ERS和UPR主要發(fā)生在巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中[24]。ET-1是一種有效的血管收縮劑和促內(nèi)皮細(xì)胞分裂劑,也受ERS途徑的調(diào)節(jié),是導(dǎo)致肺血管阻力增加和PH發(fā)生的重要致病因素。Lenna等[25]發(fā)現(xiàn)毒胡蘿卜素通過增加ATF4/c-Jun轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中ET-1的表達(dá)。同時,在觀察人類白細(xì)胞抗原-B35(HLA-B35)對內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)中發(fā)現(xiàn),GRP78/Bip、CHOP 可影響 ET-1的生成,參與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙發(fā)生。Toll樣受體3配體通過ATF4/c-Jun復(fù)合物介導(dǎo)ET-1的上調(diào)。對大鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞特有的依賴于ERS的ET-1表達(dá)上調(diào),然而,ERS對ET-1的影響還有待進(jìn)一步研究。
范小芳等[26]采用常壓低氧法構(gòu)建慢性低氧高二氧化碳性PAH大鼠模型,發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡明顯增加,并且肺組織GRP78、GRP94、caspase-12 mRNA表達(dá)明顯增加,免疫組化發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞GRP78、GRP94蛋白表達(dá)明顯升高。因此,該研究認(rèn)為ERS介導(dǎo)的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與大鼠慢性低氧性PAH、肺血管重構(gòu)的病理過程有關(guān)。
5 小結(jié)
內(nèi)皮細(xì)胞作在維持血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用,其功能缺陷與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前,越來越多的研究關(guān)注ERS可能介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,參與糖尿病、高脂血癥、高血壓和PH等多種疾病的病理過程,4-PBA和?;切苋パ跄懰醿煞N化學(xué)伴侶可以抑制過度的ERS,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,并且在小的臨床研究中顯示出改善肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病[27]。相信,隨著對ERS介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙機(jī)制研究的更加深入,會發(fā)現(xiàn)更有效而特異的ERS抑制劑,為預(yù)防和治療高血壓和PH等血管性疾病開辟新領(lǐng)域。
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(收稿日期:2015-06-08 本文編輯:蘇 暢)