袁興婭，熊 海，甘華田

1.四川大學(xué)華西第四醫(yī)院（成都 610041）；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院（成都 610041）

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD），是一種以原發(fā)性銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病，其中肝臟是HLD銅沉積和損害的主要靶器官之一，最常見的肝臟損害首發(fā)癥狀依次為腹脹、腹水、雙下肢水腫、乏力、納差、黃疸、惡心和嘔吐，少見癥狀為嘔血、黑便，多數(shù)患者以多種癥狀合并出現(xiàn)。肝、脾腫大是最主要的體征，大多數(shù)患者肝功能異常。肝臟生化檢查、影像學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)、角膜色素環(huán)及銅代謝異常的生化指標(biāo)，對HLD診斷和判斷病情有重要意義。但該病臨床表現(xiàn)多樣，常缺乏特異性，首發(fā)癥狀不一，起病隱匿或慢性發(fā)展，容易誤診、漏診，延誤治療，致殘或致死率較高。早期診斷、及時治療，可使患者癥狀緩解。本文回顧性分析20例HLD合并肝臟損害患者的臨床誤診情況，旨在為該病的早期診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取四川大學(xué)華西第四醫(yī)院2012年1月至2014年7月HLD住院患者共20例，其中男12例，女8例，年齡4～41歲，平均17歲。

1.2 HLD診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照Sternliep標(biāo)準(zhǔn)［1］，具備以下兩項者診斷為HLD：1）具有肝損害的臨床表現(xiàn)；2）裂隙燈下檢查角膜K－F環(huán)陽性；3）血清銅藍蛋白降低；4）出現(xiàn)震顫、肌強直及面具樣面容等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。對于不典型病例的診斷可結(jié)合實驗室的其他指標(biāo)，如尿銅增加、血銅減低和游離血清銅升高，提示患者體內(nèi)銅代謝異常，還可結(jié)合其陽性家族史。本組入選病例均符合以上標(biāo)準(zhǔn)且排除合并病毒性肝炎者。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

20例HLD患者中，腹脹12例（60%），不同程度腹水12例（60%），雙下肢水腫12例（60%），黃疸7例（35%），乏力、納差7例（35%），僅體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常、無明顯臨床癥狀6例（30%），肝區(qū)不適2例（10%），惡心、嘔吐2例（10%），腹瀉2例（10%），皮下出血1例（5%），消化不良1例（5%），無嘔血，黑便。前兩種表現(xiàn)居多，大部分患者合并多種表現(xiàn)（表1）。

表1 20例HLD患者肝臟損害的臨床表現(xiàn)

2.2 實驗室及影像學(xué)檢查

20例HLD患者實驗室檢查中，血清銅藍蛋白、尿銅、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶陽性率較高（表2）。影像學(xué)檢查結(jié)果見表3。

2.3 誤診情況

本組患者多以肝臟損害為主要表現(xiàn)，臨床癥狀不典型，分別被誤診為慢性肝炎2例、肝炎后肝硬化代償期6例及肝硬化失代償期11例、自身免疫性肝病1例，在僅對癥處理后，療效不理想，經(jīng)過多家醫(yī)院診治，最終確診。誤診時間最短20d，最長5年，平均15.95個月。

2.4 治療及預(yù)后

經(jīng)嚴(yán)格低銅飲食，給予二巰基丙磺酸鈉、青霉胺、硫酸鋅等藥物驅(qū)銅，復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿等藥物保肝，補充多種維生素、鈣劑，以及對癥支持治療后，20例患者均好轉(zhuǎn)出院。

表2 20例HLD患者實驗室檢查結(jié)果［n（%）］

表3 部分HLD患者影像學(xué)檢查陽性結(jié)果［n（%）］

3 討論

HLD為一種常染色體隱性遺傳病，位于13號染色體長臂的ATP7B基因突變是其發(fā)病的主要分子機制［2］。ATP7B基因主要在肝細胞表達，其編碼的P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶位于肝細胞高爾基體外側(cè)，功能是轉(zhuǎn)運肝細胞內(nèi)的銅，合成銅藍蛋白并將銅排入膽汁。ATP7B基因突變可引發(fā)銅藍蛋白合成障礙及膽道排銅障礙，導(dǎo)致過量的銅沉積在肝臟、大腦及角膜等全身各處，引發(fā)相應(yīng)組織器官病變［2－4］。HLD雖屬少見病，世界范圍發(fā)病率為1/10萬～1/3萬［5］，致病基因攜帶者比例約為 1/90［6－7］。我國該病發(fā)病率較高，且呈上升趨勢。該病臨床表現(xiàn)差異大，部分起病隱匿，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，發(fā)病初期肝功損害輕微，當(dāng)其他系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)時，多數(shù)已有肝硬化或門靜脈高壓。既往誤診的報道亦不少，但迄今為止其誤診率仍居高不下，尤其以肝臟損害為主要表現(xiàn)或首發(fā)癥狀的非腦癥狀起病者，更易被誤診為急慢性肝炎、肝硬化以及自身免疫性肝病等，致殘率及致死率均較高。因此，在醫(yī)療活動中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)開闊診斷思維，不能僅局限于臨床常見病，在無常見病因可尋的情況下，應(yīng)考慮本病的可能。早期發(fā)現(xiàn)、明確診斷，并給予正規(guī)、及時、準(zhǔn)確的治療，對患者的病情控制、疾病預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，有著積極的意義。

本組患者多以肝臟損害為主要表現(xiàn)，臨床癥狀不典型，分別被誤診為慢性肝炎2例、肝炎后肝硬化代償期6例及肝硬化失代償期11例、自身免疫性肝病1例。誤診時間最短20d，最長5年，平均15.95個月。分析臨床誤診原因：1）本病起病隱匿，多數(shù)進展緩慢，早期癥狀多樣化且不典型，多臟器受累，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性癥狀，易與其他疾病混淆；2）首發(fā)癥狀不一，多數(shù)以肝病癥狀為首發(fā)，也有以貧血、消化道癥狀首發(fā)，部分亦合并神經(jīng)、精神癥狀以及腎臟癥狀等；3）臨床醫(yī)師對該病認識不足，警惕性不高，臨床思維局限于常見肝臟疾??；4）病史資料采集不夠詳盡，可能遺漏一些重要信息，忽視了血清銅、血清銅藍蛋白、雙眼K－F環(huán)等特異性檢查；5）相應(yīng)系統(tǒng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型。

HLD是先天性遺傳病中為數(shù)不多的可治療疾病之一，早期診斷，及時恰當(dāng)?shù)闹委熓歉纳祁A(yù)后的關(guān)鍵。要避免HLD合并肝臟損害的臨床誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認識，對下述患者應(yīng)高度懷疑該病：不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高、肝脾腫大、肝硬化、一過性黃疸、反復(fù)鼻及牙齦出血的患者；不明原因且治療效果欠佳的肝病，特別是兒童及表面抗原陰性的患者；在肝病病史基礎(chǔ)上合并精神、神經(jīng)癥狀的患者；僅體檢發(fā)現(xiàn)肝病體征，但家族成員中有該病，尤其是同胞一代有發(fā)病的患者。此外，應(yīng)進一步檢查角膜K－F環(huán)、血清銅藍蛋白、銅氧化酶、尿銅、頭顱MRI、腹部超聲以及肝活檢，以明確診斷，避免誤診。

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