景會(huì)鋒

(延安大學(xué) 體育學(xué)院，陜西 延安 716000)

運(yùn)動(dòng)、高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子研究進(jìn)展

景會(huì)鋒

(延安大學(xué) 體育學(xué)院，陜西 延安 716000)

高血壓已經(jīng)在全世界范疇內(nèi)成為影響國(guó)民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是最常見(jiàn)的慢性疾病，且致殘、致死率極高。高血壓疾病不僅與胰島素抵抗有關(guān)，還與血管內(nèi)皮細(xì)胞及代謝障礙有關(guān)，如何安全有效的在高血壓早期通過(guò)內(nèi)皮功能障礙及血管壁的損傷與重塑來(lái)改善高血壓是很有意義的。運(yùn)動(dòng)可以改善高血壓引起的血管損傷，其可能機(jī)制與運(yùn)動(dòng)時(shí)VEGF表達(dá)增加有關(guān)。所以，關(guān)于運(yùn)動(dòng)、高血壓與血管損害之間的研究具有重要意義。

運(yùn)動(dòng);高血壓;血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

目前，高血壓作為心腦血管系統(tǒng)的疾病之一，已經(jīng)嚴(yán)重危害人類的身體健康。高血壓不僅與胰島素抵抗有關(guān)還與血管內(nèi)皮細(xì)胞及代謝障礙有關(guān)，如何安全有效的治療高血壓疾病是當(dāng)前醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域科學(xué)研究的一項(xiàng)重要任務(wù)。運(yùn)動(dòng)，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)可改善高血壓大鼠的心血管系統(tǒng)功能，實(shí)現(xiàn)骨骼肌增長(zhǎng)、并使骨骼質(zhì)量得到改善。本文旨在探討運(yùn)動(dòng)、高血壓與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)之間的關(guān)系，為運(yùn)動(dòng)預(yù)防高血壓疾病提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 高血壓引起的靶器官病理改變與危害

高血壓疾病目前的危害形勢(shì)十分嚴(yán)峻，它的危害人群廣泛，致殘致死率高，且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，消耗醫(yī)療和社會(huì)資源。對(duì)靶器官的危害這一重要原因，決定了高血壓對(duì)人們的危害甚大。長(zhǎng)期高血壓可致使全身細(xì)、小動(dòng)脈痙攣，管壁缺氧，呈透明樣變性，目前研究主要集中在血管、心、腦、腎臟的影響為主。血壓持續(xù)升高時(shí)，使血管內(nèi)膜纖維組織增生，管腔內(nèi)部變窄，引起供血障礙，長(zhǎng)時(shí)間的高血壓使靶器官嚴(yán)重?fù)p害［1］。但是，早期高血壓引起的血管損害作用是可逆的，通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管壁的重塑可以有效的進(jìn)行緩解，所以，對(duì)于高血壓血管損害進(jìn)展的研究具有十分重要的意義。

血管重塑在心血管疾病治療過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而內(nèi)皮細(xì)胞在血管重塑中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管重塑可引起血管內(nèi)皮功能障礙［2］。另外，高血壓血管重構(gòu)的一個(gè)重要的表現(xiàn)是血管平滑肌的增生，內(nèi)皮可為血液的流動(dòng)提供一個(gè)平滑的物理表面，所以在高血壓引起的內(nèi)皮功能障礙會(huì)直接影響到血管重塑的效果。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究主要集中在如何能夠改善心肌和大動(dòng)脈血管的重構(gòu)以及血管功能障礙。骨骼肌是運(yùn)動(dòng)的直接器官，微血管密度分布較高，物質(zhì)和能量代謝活躍，高血壓患者骨骼肌存在微血管病變，且還常伴有代謝障礙，這會(huì)進(jìn)一步加重微血管病變。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)是促進(jìn)血管新生的重要因子，研究VEGF和高血壓與血管新生之間關(guān)系對(duì)于高血壓的癥狀的緩解有重要意義。

2 VEGF

2.1 VEGF的來(lái)源

VEGF屬于血小板生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)家族的一個(gè)成員，在正常成人組織中水平較低，但在有血管新生的組織中水平較高，并且在血管新生的過(guò)程中具有促進(jìn)毛細(xì)血管融合的作用，且能激發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及血管生成重要的生物學(xué)功能，且參與了組織損傷的修復(fù)［3］。所以通過(guò)低氧運(yùn)動(dòng)或者刺激可刺激VEGF表達(dá)的上調(diào)，改善內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)新生血管的形成，促進(jìn)血管的新生。

2.2 VEGF的家族成員及其結(jié)構(gòu)

VEGF家族成員主要包括7個(gè)分泌型的糖蛋白: VEGF－A、VEGF－B、VEGF－C、VEGF－D、VEGF－E、VEGF－F(PDGF)和PIGF［4］。機(jī)體病理的狀況下，特別是缺血缺氧可刺激VEGF表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞組織分裂速度加快，并加快新生血管形成，改善組織血供，并能增強(qiáng)毛細(xì)血管的通透性，故又稱血管通透性因子(VPF)。但是在正常生理狀態(tài)下，健康的成年人血管生成被關(guān)閉，多數(shù)組織VEGF呈低水平表達(dá)。

2.3 VEGF家族與其受體的生物學(xué)作用

VEGF受體(VEGFR)主要是通過(guò)促進(jìn)毛細(xì)血管新生和調(diào)節(jié)血管張力與通透性，通過(guò)旁分泌作用于受體而發(fā)揮的生物學(xué)功能。VEGF與受體結(jié)合后，受體通過(guò)自身發(fā)生磷酸化，并且能夠誘發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，才能才能促進(jìn)血管新生。據(jù)報(bào)道，VEGF與VEGFR結(jié)合于VEGFR的胞外區(qū)域，VEGF的生物學(xué)效應(yīng)是與其特異性性受體相結(jié)合而發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)［5］。

2.4 VEGF的功能

2.4.1 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖

VEGF是特殊血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素，能夠誘發(fā)并刺激體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖和遷移，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)血管的形成。VEGF在腎腫瘤中，高度表達(dá)與其受體相結(jié)合，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，達(dá)到促進(jìn)腫瘤血管的新生，證明了VEGF與其它可能會(huì)引起促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子間有相互作用［6］。Rissanen等人研究發(fā)現(xiàn)VEGF可調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞再生，并且能夠抵抗骨骼肌細(xì)胞凋亡［7］。

2.4.2 增加血管通透性

VEGF是有力的血管通透因子，主要是通過(guò)改變微血管的通透性，引起血漿蛋白滲漏于細(xì)胞外，在細(xì)胞外基質(zhì)中沉著，為成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷入通過(guò)基質(zhì)，為細(xì)胞的生長(zhǎng)和新生毛細(xì)血管網(wǎng)搭建平臺(tái)［8］。

2.4.3 促進(jìn)血管支持物的生成

VEGF可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)uPA(尿激酶型纖溶酶原激活因子)、tPA(組織型纖溶酶原激活因子)和uPAR(纖溶酶原激活因子受體)等，這些細(xì)胞因子進(jìn)而滲透到血管外區(qū)域和血漿蛋白形成血漿蛋白凝塊，形成新生血管的支持物［9］。

2.4.4 VEGF表達(dá)的調(diào)控

VEGF在正常生理狀態(tài)下表達(dá)很低，在環(huán)境刺激下如缺血、低氧等促進(jìn)VEGF的合成。缺氧可以增加VEGF的轉(zhuǎn)錄，尤其是低氧環(huán)境下，VEGFmRNA水平呈現(xiàn)逆轉(zhuǎn)性的下降，對(duì)血管的新生起著尤為重要的新生。

2.4.5 VEGF能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活

研究報(bào)道，VEGF可以誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞轉(zhuǎn)移到再生肌肉部位，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞修復(fù)及再生，VEGF還有抗凋亡作用，且能夠調(diào)節(jié)骨骼肌成肌細(xì)胞的正常功能［10］。血管新生的關(guān)鍵是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞存活，并且阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。VEGF在機(jī)體處于創(chuàng)傷或刺激的作用最重要是通過(guò)促進(jìn)血管新生而實(shí)現(xiàn)的，從促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生芽，遷移，增殖與基質(zhì)重塑［11］。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)VEGF的影響

Gustafsson等報(bào)道，肌肉在運(yùn)動(dòng)后VEGF的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)新血管生成［12］。這可能與缺氧情況下誘導(dǎo)HIF－1(細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1)合成，并且使其活性增強(qiáng)，上調(diào)VEGF等其它血管形成因子的表達(dá)。運(yùn)動(dòng)后特別是有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)VEGF的表達(dá)是最有力的刺激;但是不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)VEGF表達(dá)的影響以及不同類型肌纖維的影響處于初探階段，目前仍需進(jìn)一步的探討。Olfert等人針對(duì)正常Wistar大鼠持續(xù)8周低氧運(yùn)動(dòng)，觀察大鼠腓腸肌中VEGF以及其受體;發(fā)現(xiàn)低氧運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)骨骼肌血管適應(yīng)性反應(yīng)，促使骨骼肌毛細(xì)血管數(shù)目增加，但是VEGF及其受體表達(dá)并未增加［13］。所以運(yùn)動(dòng)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)之間有十分密切的關(guān)系，但運(yùn)動(dòng)引起的VEGF表達(dá)的機(jī)制尚不明確。

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)刺激增加骨骼肌中血管的密度，而更為重要的是組織中血管密度過(guò)度增生則會(huì)啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制使得VEGF基因下調(diào)，使得VEGF蛋白表達(dá)在不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度中有不同程度的影響。運(yùn)動(dòng)可以刺激VEGF蛋白表達(dá)的增加，從而改善肢體遠(yuǎn)端的血流，可能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，加速新血管的生成［14］?？傊?，不同的運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)量對(duì)毛細(xì)血管以及VEGF的蛋白表達(dá)影響是不相同的。

VEGF是一種糖蛋白，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、趨化形成新血管。低氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，VEGF通過(guò)單核/巨噬細(xì)胞上Flt－1受體，促進(jìn)其遷移，進(jìn)而分泌多種血管生長(zhǎng)因子，間接促進(jìn)血管新生［15］。VEGF可通過(guò)PI3K－Akt/PKB途徑激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶(eNOS)［16］。VEGF是血管生成的重要刺激源，其與骨骼肌細(xì)胞的代謝、功能、對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性，甚至肌纖維類型的互變有著重要的意義。新生血管的生成來(lái)源于先前存在的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并且內(nèi)皮細(xì)胞的增殖依賴于VEGF。

影響毛細(xì)血管增生的因素很多，VEGF是近十年發(fā)現(xiàn)的一種特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促細(xì)胞分裂素和血管生成因子，是目前國(guó)際上公認(rèn)的最重要的促血管增生因子。近年來(lái)，關(guān)于低氧和/或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)VEGF來(lái)調(diào)節(jié)骨骼肌毛細(xì)血管新生方面的研究己獲得一定進(jìn)展。毛彬彬等人觀察到了大鼠訓(xùn)練后微血管新生，并且VEGF蛋白表達(dá)以及肌纖維間發(fā)生血管增生。Pamela等人在對(duì)安靜狀態(tài)下的大鼠骨骼肌進(jìn)行研究，結(jié)果顯示:大鼠腓腸肌位于深部位的紅肌(RG)的VEGFmRNA水平最高，比目魚肌次之，位于腓腸肌淺部白肌(WG)最低。通過(guò)運(yùn)動(dòng)之后WG的VEGFmRNA水平急劇上升，RG則稍有上升［17］。所以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和/或低氧環(huán)境下，骨骼肌適應(yīng)的主要表現(xiàn)之一即血管的增生，尤其是毛細(xì)血管的增生能縮短氧從毛細(xì)血管向組織彌散的距離，是提高機(jī)體氧氣供應(yīng)的重要機(jī)制之一。長(zhǎng)期訓(xùn)練可使運(yùn)動(dòng)引起的骨骼肌VEGFmRNA水平的升高產(chǎn)生適應(yīng)。在訓(xùn)練初期，VEGFmRNA的增加對(duì)血管增生和隨之產(chǎn)生的氧的吸收、氧的轉(zhuǎn)運(yùn)和最大攝氧量(V02max)的增加是必需的因素。但在訓(xùn)練過(guò)程中，血管增生的貢獻(xiàn)及其相關(guān)的促進(jìn)作用使VEGFmRNA的升高減弱，提示了負(fù)反饋現(xiàn)象的存在，即VEGF的作用在運(yùn)動(dòng)早期是非常重要的，但在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的血管增生已明顯出現(xiàn)時(shí)，這種機(jī)制的重要性減弱了。運(yùn)動(dòng)對(duì)增加不同類型肌纖維VEGF表達(dá)影響的研究尚處于初級(jí)探索階段，我們尚未查找到有關(guān)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)模型不同類型肌纖維VEGF的表達(dá)研究資料。

綜上所述，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)可以改善高血壓引起血管損傷，肌纖維橫截面積減少，其可能機(jī)制與運(yùn)動(dòng)時(shí)VEGF表達(dá)增加，VEGF與其受體FLk－1/KDR相結(jié)合，進(jìn)而激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)eNOS蛋白表達(dá)增加，引起骨骼肌中血管新生及物質(zhì)代謝增強(qiáng)，骨骼肌中毛細(xì)血管增生，代謝物質(zhì)旺盛，而使得疾病得到改善，從而達(dá)到預(yù)防和治療高血壓的目的。

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［責(zé)任編輯 賀小林］

Research Progress on Exercise，Hypertension and Vascular Endothelial Grow th Factor

JING Hui－feng

(College of Physical Education，Yan'an University，Yan'an 716000，China)

Hypertension has become the great public health problem affecting people's health in the whole world，and is also themost common chronic disease and disability，and death rate is extremely high.Hypertensive diseases associated with insulin resistance and vascular endothelial cells and associated metabolic disorders，how safe and effective in the early stage of hypertension through endothelial dysfunction and vascular wall damage and reconstruction to improve hypertension is verymeaningful.Exercise can improve hypertension－induced vascular injury and its possiblemechanisms and associated with increased VEGF expression during exercise.So in terms ofmovement，between study on hypertension and vascular damage is significant.

exercise;blood pressure;vascular endothelial growth factor

G804.2

A

1004－602X(2015)03－0109－04

10.13876/J.cnki.ydnse.2015.03.109

2015 -07 -10

2014年陜西省教育科學(xué)十二五規(guī)劃課題項(xiàng)目(SGH140587)

景會(huì)鋒(1979—)，男，河南登封人，延安大學(xué)講師。