劉　梅，鄧星奇(綜述)，李文放※(審校)

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院急診科，上海 200003； 2.上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院急診科，上海 201101)

Claudin蛋白在急性肺損傷中的作用

劉梅1，鄧星奇2(綜述)，李文放1※(審校)

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院急診科，上海 200003； 2.上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院急診科，上海 201101)

緊密連接是細胞黏附形式的一種，主要存在于上皮細胞間與內(nèi)皮細胞間的連接復(fù)合體中，具有調(diào)控離子、溶液等屏障作用。密封蛋白(Claudin)是緊密連接結(jié)構(gòu)分子，不同Claudin蛋白的表達影響細胞層中電解質(zhì)和溶質(zhì)的滲透率變化；病原體可以將Claudin蛋白作為目標(biāo)入侵并削弱宿主的防御。最近的研究表明，Claudin蛋白和緊密連接避免了多細胞生物的感染和一些傳染性疾病[1-3]。目前對Claudin蛋白的肺調(diào)節(jié)功能知之甚少，新的證據(jù)表明，環(huán)境的刺激可以影響人類疾病的蛋白表達和肺泡上皮屏障功能，而肺泡上皮屏障功能的減退可誘發(fā)許多肺部疾病，特別是急性肺損傷[4-5]。最近的數(shù)據(jù)表明，Claudin蛋白的差異表達影響急性肺損傷的上皮屏障功能變化[6]?，F(xiàn)就Claudin蛋白在急性肺損傷中對肺泡上皮細胞屏障作用的最新研究進展予以綜述。

1Claudin蛋白及其與肺泡上皮屏障功能的關(guān)系

1.1Claudin蛋白Furuse等[1]在1998年發(fā)現(xiàn)了緊密連接帶中兩種不同于閉合蛋白的緊密連接膜蛋白，分別包含了211個和230個氨基酸，親水性分析發(fā)現(xiàn)其均有4個跨膜區(qū)，將其命名為Claudin-1和Claudin-2。Swisshelm等[2]于1999年首次克隆出了人類Claudin基因，到目前為止已有近30個家族成員被發(fā)現(xiàn)。Claudin是相對分子質(zhì)量為20 000～27 000的4次跨膜蛋白，序列的一致性達到12.5%～69.7%；每一個Claudin分子均由4個跨膜結(jié)構(gòu)組成，氨基和羧基末端均在細胞內(nèi)，羧基末端富含絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基[3]。Claudin 亞型中第1和第4跨膜區(qū)的氨基酸序列具有高度保守性，而第2和第3跨膜區(qū)的序列則呈多樣性[4]。Claudin中的半胱氨酸可能會形成分子內(nèi)的或分子間的二硫鍵，除Claudin-12，所有人類的Claudin蛋白的C端均包含1個能讓它們結(jié)合到支架蛋白上的PDZ的基序[5-7]。Claudin可以和同一細胞或相鄰細胞中的Claudin蛋白連接[8-9]。Claudin一般只在一些特殊的Claudin之間形成異源二聚體，如Claudin-1和Claudin-4可以形成異源二聚體，但Claudin-1和Claudin-2之間則不能[8]。一般情況下，Claudin-2、Claudin-7、Claudin-10、Claudin-15和Claudin-16形成緊密連接處的毛細孔增加細胞膜離子通透性；而Claudin-4、Claudin-5、Claudin-8、Claudin-11、Claudin-14和Claudin-18則發(fā)揮錨定封閉的功能[9]。

1.2Claudin蛋白與肺泡上皮屏障功能緊密連接，又稱封閉小帶，是細胞膜共同構(gòu)成的一個液體無法穿透的屏障在兩個細胞間緊密相連的區(qū)域，它是一類只在脊椎動物中出現(xiàn)的細胞連接復(fù)合物。在無脊椎動物中，相應(yīng)的連接為間壁連接。緊密連接主要執(zhí)行3種功能：①將細胞固定在一起；②防止頂面和底側(cè)面整合膜蛋白從側(cè)面擴散，從而維持細胞的極性，允許每個表面的特異性功能得以保持，其目的在于跨膜運輸；③防止分子、離子穿過細胞間隙[10]。因此，物質(zhì)必須靠擴散或主動運輸進入細胞才能通過該組織，該途徑可有效控制通過緊密連接封閉上皮和內(nèi)皮細胞間隙的物質(zhì)種類。組成緊密連接的膜蛋白包括閉合蛋白、Claudin以及緊密連接相關(guān)蛋白zonula occludens protein 1(ZO-1)等。許多研究表明，Claudin蛋白間存在多樣的相互作用形式，Claudin是形成緊密連接必不可少的成分并且與ZO-1調(diào)節(jié)的肌動蛋白細胞骨架有關(guān)[10-12]。屏障功能學(xué)概念已經(jīng)發(fā)展了數(shù)十年，人們越來越關(guān)注Claudin在正常生理狀況下以及疾病情況下對上皮屏障功能的調(diào)節(jié)作用[13]，但關(guān)于緊密連接在肺部的特點和調(diào)節(jié)機制還知之甚少。上皮組織的屏障作用對肺部行使正常生理功能具有重要作用，因此研究肺部Claudin蛋白的組成以及功能調(diào)節(jié)機制具有重要意義。肺上皮表面積約75 m2，整層上皮厚度不超過1 μm，每天卻與外界交換8500 L氣體；肺上皮由Ⅰ型和Ⅱ型兩種上皮細胞組成，Ⅰ型上皮細胞占95%[4]。肺屏障由上皮和內(nèi)皮構(gòu)成，其中上皮組織起主要屏障作用。研究顯示，僅上皮通透性的改變就足以引起肺水腫[14]，這是因為內(nèi)皮滲透性的基線是相對較高的，如淋巴液的蛋白濃度可以超過血漿蛋白濃度的60%[7]。肺損傷時，細胞外環(huán)境因素刺激會改變Claudin表達而影響肺泡上皮屏障功能。Fernandez等[15]研究酒精攝入對Claudin在肺泡上皮細胞影響時發(fā)現(xiàn)，Claudin-5 增加會影響細胞旁路通透性，并且Claudin-1、Claudin-7 表達下降，這些變化可影響離子通透作用而進一步阻礙肺泡水腫液清除以及改變對蛋白的通透性。Wray等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，無論是什么原因所引起的Claudin-4下降均將導(dǎo)致細胞間緊密連接的通透性增加，這一結(jié)果提示，Claudin-4在調(diào)節(jié)肺內(nèi)液體平衡以及維持致密的肺泡上皮屏障中發(fā)揮了重要作用。

2Claudin蛋白與急性肺損傷

2.1Claudin在肺臟的表達分布至今，Claudin 在人類肺上皮細胞的精確表達譜還不完全清楚。為了明確哪些Claudin在肺上皮表達以及Caludin是如何影響肺上皮的屏障功能的，F(xiàn)rank[17]利用細胞特異性的分子標(biāo)記流式分別分離得到大鼠的Ⅰ型和Ⅱ型肺上皮細胞，利用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，兩種肺上皮細胞均表達Claudin-3、Claudin-4和 Claudin-18閉合膜蛋白；且在這兩種上皮細胞中，3種Caludin占總閉合蛋白轉(zhuǎn)錄組的97%，但在兩種肺上皮細胞中，每種Claudin所占的比例不同，Ⅰ型細胞主要表達Claudin-18，Ⅱ型則主要表達Claudin-3，Claudin-4在兩類細胞中表達量均較高。這些結(jié)果表明，Claudin在肺組織中表達具有一定的細胞特異性。事實上，Claudin的表達也具有組織特異性。Claudin蛋白在皮膚、腦、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟組織中表達，大部分組織中表達2種以上Claudin，如腎臟中有Claudin-4和Claudin-8，而Claudin-1、Claudin-2、Claudin-3共同存在于肝臟中，也有一些組織緊密連接鏈中的Claudin是特定的，睪丸的足突細胞中主要表達的是單一的Claudin-11[4]。不同組織和細胞類型Claudin表達的不同與細胞旁路通透性的改變直接相關(guān)。

2.2Claudin與急性肺損傷急性肺損傷是各種直接或間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全。以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征，臨床表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學(xué)上表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變，其發(fā)展至嚴(yán)重階段(氧合指數(shù)<200)被稱為急性呼吸窘迫綜合征[18-22]。盡管Claudin蛋白表達的改變并不是調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運滲透率的唯一機制，但是Claudins在病理狀態(tài)下表達的改變提示單個蛋白變化對上皮屏障功能的影響。在肺上皮主要表達的3種Claudin中，Claudin-4 和Claudin-18在急性肺損傷過程中有明顯的表達變化[16,23-24]。有趣的是，它們的變化是相反的，Caludin-4在急性肺損傷中表達升高，而Claudin-18表達卻下降。Claudin-4水平的變化非常迅速，在呼吸機誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型中其信使RNA的量在誘導(dǎo)后4 h增加了8倍[25]。關(guān)于Claudin-4 表達量增加的原因尚不完全清楚，但是一些數(shù)據(jù)表明，在培養(yǎng)的鼠和人的原代肺上皮細胞中，蛋白激酶C的激活能有效增加Claudin-4信使RNA的水平，而其下游的c-Jun氨基末端激酶的抑制則逆轉(zhuǎn)了這一作用[25-26]。在這些原代的肺上皮細胞中，抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 和p38絲裂原活化蛋白激酶則沒有改變蛋白激酶C調(diào)節(jié)的Claudin-4的誘導(dǎo)。值得注意的是，在Claudin-4轉(zhuǎn)錄起始位點的啟動子區(qū)包括了一個保守的、潛在的磷酸酯酶activator protein 1(AP-1)結(jié)合序列，因此推測，c-Jun氨基末端激酶可能通過AP-1增加Claudin-4的表達。一些研究也表明，specificity protein 1(SP-1)和grainyhead樣轉(zhuǎn)錄因子Ghl2對于Claudin-4的基本表達非常重要[25-26]。在培養(yǎng)的肺上皮細胞、犬腎細胞及雞的腸上皮細胞中，表皮生長因子的刺激會增加Claudin-4的表達水平[25，27-28]。在A431癌細胞中，Claudin-4表達下降可能是表皮生長因子受體被抑制的一個蛋白標(biāo)志；也就是說，表皮生長因子受體的激活上調(diào)Claudin-4表達[29]。有趣的是，在氣管上皮細胞，表皮生長因子受體增強上皮屏障功能是依賴于c-Jun氨基末端激酶的激活[30]。另有研究表明，干擾素依賴于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子2特異性地增加Claudin-4表達[31]。還有研究表明，在人克隆結(jié)腸腺癌細胞系中，黃酮類的槲皮黃酮特異性地誘導(dǎo)Claudin-4表達；激酶抑制劑H7和星狀孢菌素能阻止這一效應(yīng)[32]。這些抑制劑的靶點是蛋白激酶C和其他幾種激酶。以上的這些實驗結(jié)果組成了Claudin-4 表達調(diào)節(jié)機制的一個基礎(chǔ)，但是在這些細胞系中發(fā)現(xiàn)的所有信號通路在體內(nèi)是否影響Claudin-4的表達還未可知。在犬腎細胞的研究中顯示，Claudin-4能形成一個相對的陰離子選擇性細胞旁孔徑通道[33]。盡管在犬腎細胞中干擾Claudin-4的表達會降低跨膜的電阻抗，但同時也導(dǎo)致了細胞旁路陰離子選擇性的下降。研究表明，在腎臟上皮細胞中，With-no-lysine kinases 4(WNK-4)磷酸化Claudin-4能增加Claudin-4的膜定位且提高跨膜氯離子電導(dǎo)[34]，其原因是WNK-4在腎臟中是一個氯離子電導(dǎo)的激活劑?？傊?，這些研究認(rèn)為，Claudin-4限制了跨膜離子運輸，其對氯離子的屏障作用遜于鈉離子。在原代培養(yǎng)的大鼠的肺泡上皮Ⅱ型細胞中，小干擾RNA干擾Claudin-4降低跨膜的抗電阻性但不會影響細胞旁大分子的滲透性[16]。在急性肺損傷小鼠模型中，Claudin-4的表達迅速且明顯提高，在未受到損傷的小鼠體內(nèi)研究中，產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素結(jié)合到Claudin-4和Claudin-3導(dǎo)致肺上皮液體清除率的明顯下降，但不會影響大分子的通透；產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素會明顯降低Claudin-4的表達，但對Claudin-3影響不大，其沒有任何細胞毒性；當(dāng)小鼠遭遇急性肺損傷時，產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素處理會發(fā)生更加嚴(yán)重的肺損傷以及肺水腫[34]。這些數(shù)據(jù)支持了Claudin-4在上皮屏障功能中起保護作用，并暗示Claudin-4可能是通過建立細胞旁的離子屏障以加速肺部液體的清除能力，從而達到限制肺水腫的目的。

2.3Claudin-3和Claudin-4對肺泡上皮屏障功能影響的差異Claudin-3和Claudin-4的同源關(guān)系最接近[35]。然而由于兩者在肺泡中的表達模式明顯不同，提示這兩種Claudin蛋白在肺泡的屏障功能中充當(dāng)著不同的角色。為了驗證這一點，在濾膜培養(yǎng)的肺泡上皮細胞通過轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性高表達黃色熒光蛋白(yellow fluorescent protein，YFP)標(biāo)記的Claudin-3或者Claudin-4 的研究發(fā)現(xiàn)，YFP-Claudin-3或YFP-Claudin-4的表達對其他Claudin蛋白的表達或定位沒有影響；但YFP-Claudin-3和YFP-Claudin-4對肺泡上皮的屏障作用產(chǎn)生了不同的影響，轉(zhuǎn)導(dǎo)YFP-Claudin-4的肺泡上皮細胞的通透阻力提高了近50%，為Claudin-4改善肺泡屏障功能提供了直接證據(jù)[36]。與此相反，轉(zhuǎn)導(dǎo)YFP-Claudin-3細胞的通透阻力從約550 Ohm×cm2降到了約400 Ohm×cm2[37-38]，因此，Claudin-3和Claudin-4對肺泡上皮的屏障功能有不同的影響。由于Claudin蛋白的相互作用改變了細胞旁通透性，所以Claudin蛋白的表達水平影響其自身的功能[37]。如增加Claudin-3的水平可以將犬腎傳代上皮細胞的低抗噬菌體株的屏障功能從約50 Ohm×cm2提高到約100 Ohm×cm2，這一結(jié)果很有可能是Claudin-3與成孔Claudin蛋白Claudin-2相互協(xié)同促進作用的結(jié)果[38]，這與前面描述的Claudin-3阻礙上皮細胞屏障功能的結(jié)論正好相反[36]。從這個角度來講，Claudin-3不同于Claudin-4只能和同型即Claudin-4蛋白相互作用，它可以和很多其他的Claudin蛋白發(fā)生異型相互作用[35,39]。Claudin-3和Claudin-4在指導(dǎo)緊密連接組裝方面扮演不同角色，這是否會影響細胞旁通透性還有待進一步研究。然而，Claudin-3蛋白主要定位于肺泡的Ⅰ型-Ⅱ型細胞接口處，在細胞膜通透性中，Ⅰ型-Ⅱ型緊密連接與Ⅰ型-Ⅰ型細胞連接可能不同，其具體機制研究有待于體內(nèi)測定肺泡緊密連接通透性方法的改進。

3小結(jié)

Claudin蛋白是細胞間緊密連接的主要功能蛋白，其通過細胞屏障、細胞旁路轉(zhuǎn)運和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)維持細胞內(nèi)環(huán)境的平衡。Claudin-4蛋白可有效增強肺泡上皮細胞的屏障作用，同時參與肺泡上皮細胞屏障重建過程，與很多肺上皮屏障功能缺陷相關(guān)疾病密切相關(guān)。對Claudin-4功能和調(diào)節(jié)機制的深入研究，可能為肺組織相關(guān)疾病(如急性肺損傷、氣管炎、肺纖維化等)的臨床診斷以及預(yù)后提供新的靶標(biāo)。

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摘要：肺泡上皮直接與外界環(huán)境接觸以進行氣體交換，微小的上皮屏障的改變就可能增加肺部患某些疾病的敏感性。最近的研究已經(jīng)把肺上皮屏障在肺相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用作為焦點(如急性肺損傷等)。盡管關(guān)于密封蛋白(Claudin)在肺部的功能及其調(diào)節(jié)機制還知之甚少，但越來越多的證據(jù)顯示，急性肺損傷時外界環(huán)境的刺激會影響Claudin蛋白的表達以及肺泡上皮屏障功能。該文就急性肺損傷時Claudin蛋白調(diào)節(jié)肺泡上皮屏障功能的最新研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：急性肺損傷；密封蛋白；緊密連接；肺泡上皮屏障

Role of Claudin Protein in Acute Lung InjuryLIUMei1,DENGXing-qi2，LIWen-fang1.(1.DepartmentofEmergencyMedicine,ShanghaiChangzhengHospital,Shanghai200003,China； 2.DepartmentofEmergencyMedicine，ShanghaiMinhangDistrictCentralHospital，Shanghai201101,China)

Abstract：Alveolar epithelium can have gas exchange by communicating with environment,so it is easy to be hurt by the environment.The slight change of epithelial barrier may bring the sensitvity of lung diseases.Recent studies have been focusing on the development of lung epithelial barrier in the lung diseases,such as acute lung injury.Although the underlying mechanisms of Claudin tight junction protein in lung diseases are still unclear,mounting evidences suggest that the expression of Claudin protein and the function of lung epithelial barrier can be influenced by the environment.Here is to make a review of the research progress in the function of Claudin protein regulating lung epithelial barrier in the acute lung injury.

Key words:Acute lung injury； Claudin protein; Tight junction; Lung epithelial barrier

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-02-27編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.008

中圖分類號：R563

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2709-04