·臨床藥師·

對(duì)一例尿路上皮癌伴左腎切除術(shù)后化療病人的藥學(xué)服務(wù)

夏凡 (蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇蘇州 215000)

[關(guān)鍵詞]R969.3,R979.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B[文章編號(hào)]1671-2838(2015)05-0392-02

DOI：10.5428/pcar20150520

作者簡(jiǎn)介夏凡(女)，碩士，主管藥師.

[收稿日期]2014-12-01

E-mail: sabvsmass@sina.com

上尿路浸潤(rùn)性腫瘤是指起源于腎盂和輸尿管的惡性腫瘤，臨床較少見，僅占尿路上皮癌的2%～5%[1]，腎根治性切除是治療手段之一。對(duì)單側(cè)腎切除的病人，全面充分的腎功能評(píng)估，是個(gè)體化治療的前提，直接影響到藥物治療的安全性及有效性。臨床藥師通過(guò)參與一例左腎切除術(shù)后輔助化療的尿路上皮癌病人化療方案的制定，探討一側(cè)腎臟切除病人腎損害風(fēng)險(xiǎn)，以及個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)及用藥干預(yù)，以保證病人藥物治療的安全性及有效性。

1病例摘要

病人，男，56歲，因“左腎盂尿路上皮癌綜合治療1月余”入院。病人因左腎占位積水伴異常，于外院行左腎切除術(shù)，術(shù)中見左腎中下極靠背側(cè)有一約8 cm×7 cm大小占位，表面血供豐富，與周圍組織緊密粘連，剖面呈腐肉狀，腎門處多發(fā)淋巴結(jié)腫大。術(shù)后病理報(bào)告：左腎浸潤(rùn)性尿路上皮癌，腎門輸尿管及周圍脂肪組織見癌累及，明確診斷為左腎盂浸潤(rùn)性尿路上皮癌T4N2M1(左腎切除術(shù)后)。術(shù)后病人腰痛加重，給予氨酚氫可酮片聯(lián)合雙氯芬酸鈉栓止痛，疼痛控制不理想，遂給予鹽酸羥考酮控釋片、加巴噴丁等藥物，數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scale，NRS) 0～1分。后行第1周期吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)方案化療，過(guò)程順利。病人有胃食管反流癥病史2年多，無(wú)藥物過(guò)敏史。有吸煙史25年，平均40支/d，于2012年9月戒煙。此次入院查體：消瘦，貧血貌，L1輕壓痛，右下肢稍感麻木，感覺減退，其他無(wú)特殊。

病人入院第1天(d 1)NRS評(píng)分3分，將止痛藥物調(diào)整為鹽酸羥考酮控釋片20 mg，po，q12 h聯(lián)合普瑞巴林150 mg，po，bid止痛治療，NRS降至1分。入院d 2病人訴乏力、疲勞，血常規(guī)示：WBC 4.5×109/L、RBC 1.48×1012/L、血紅蛋白45.8 g/L、血小板334×109/L。生化全套示總蛋白60.7 g/L、白蛋白22.5 g/L、前白蛋白23 mg/L，肌酐60 μmol/L。尿常規(guī)：亞硝酸鹽(陽(yáng)性)、尿蛋白(+)。糞常規(guī)：隱血(陽(yáng)性)?？紤]病人可能為腎性貧血，給予重組人紅細(xì)胞生成素(EPO)糾正貧血，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升白細(xì)胞，同時(shí)給予病人人血白蛋白50 ml，ivgtt，qd補(bǔ)充蛋白，減輕水腫。入院d 8，病人一般情況可，擬給予第2周期GC方案化療：吉西他濱1000 mg/m2(d 1、d 8)、順鉑75 mg/m2(分3 d, d 1～d 3)。臨床藥師評(píng)估病人腎功能情況后，認(rèn)為該病人僅剩一側(cè)腎臟，具有潛在腎損害風(fēng)險(xiǎn)，原方案用藥(特別是順鉑)會(huì)加重病人殘留腎的損害，最終導(dǎo)致腎功能不全，甚至是腎衰竭的發(fā)生。通過(guò)與醫(yī)師溝通，醫(yī)師采納藥師建議，將第2周期的治療方案調(diào)整為：卡鉑520 mg，d 1聯(lián)合吉西他濱1600 mg，d 1、d 8。化療前給予病人地塞米松聯(lián)合托烷司瓊預(yù)防性止吐，化療后給予G-CSF預(yù)防骨髓抑制。病人化療過(guò)程中無(wú)惡心、嘔吐等化療副反應(yīng)，出院時(shí)一般情況可，囑病人出院后定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

2分析和討論

2.1單側(cè)腎切除病人腎功能情況評(píng)估腎部分切除術(shù)在有效治療腎腫瘤的同時(shí)，保留了腎單位，留存的腎器官在功能上產(chǎn)生代償，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及滿足新陳代謝的需要。這種代償功能使得留存腎的功能儲(chǔ)備慢慢被消耗，當(dāng)每個(gè)腎單位都發(fā)揮其最大作用時(shí)，腎小球長(zhǎng)期處于高濾過(guò)狀態(tài)，會(huì)發(fā)生損害和硬化，最終導(dǎo)致腎功能不全。因此，這一類病人是具有潛在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的[2]。Higashihara等[3]對(duì)139例單側(cè)腎臟切除術(shù)后的病人隨訪1～57年，結(jié)果顯示：血清肌酐濃度及其清除率、β2微球蛋白清除率和血壓都保持穩(wěn)定。但尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)排泄在腎切除超過(guò)20年的病人中較高，指示腎小管功能受到影響，尿蛋白也隨著腎切除后時(shí)間的延長(zhǎng)而有所增加，表示腎小球功能會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而受到損害。

本例病人已行左腎切除術(shù)，目前只保留一側(cè)腎功能，在接受一周期GC方案化療前，肌酐94 μmol/L，尿常規(guī)：亞硝酸鹽(陰性)，尿蛋白(陰性)。GC方案化療后，血生化：肌酐60 μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)為90 ml/min，從生化指標(biāo)上來(lái)看，病人腎功能水平基本正常，但尿常規(guī)結(jié)果顯示亞硝酸鹽及尿蛋白均陽(yáng)性，對(duì)比化療前已有明顯異常，考慮為術(shù)后留存腎的代償功能使得腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)所引起，提示該病人具有潛在的腎損害風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)具有腎毒性藥物的耐受性比正常人差。

2.2臨床藥師建議化療方案的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)及藥學(xué)服務(wù)點(diǎn)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(urothelial cell carcinoma,UCC)的治療以系統(tǒng)化療為主，常用的治療方案有甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+多柔比星(阿霉素)+順鉑(M-VAC方案)、卡鉑+紫杉醇、吉西他濱+順鉑(GC方案)，其中GC方案是目前應(yīng)用最為廣泛的一線化療方案[4]。一項(xiàng)對(duì)52例轉(zhuǎn)移性UCC病人接受GC方案化療后的療效分析，其結(jié)果顯示該方案對(duì)轉(zhuǎn)移性UCC病人總有效率為48.1%，療效肯定[5]。

本例病人已行一周期GC方案化療，此次入院，排除化療禁忌后，擬繼續(xù)行第二周期GC方案化療。根據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，病人在腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≥60 ml/min或功能狀態(tài)評(píng)分(performance status,PS)<2分的情況下不推薦使用吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案化療，但臨床藥師在結(jié)合病人病史、用藥史以及第1周期化療前后腎功能指標(biāo)變化的情況下，認(rèn)為該病人具有特殊性：(1)病人具有潛在腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)；(2)順鉑的使用對(duì)病人的腎功能可能已經(jīng)產(chǎn)生了影響。若繼續(xù)使用原方案，可能會(huì)使該病人的腎功能狀態(tài)逐步下降，從而影響到病人后續(xù)的治療。因此，為盡量避免上述情況的發(fā)生，臨床藥師認(rèn)為可以考慮換用另一種對(duì)腎功能影響較小的化療方案，以保證用藥的安全性以及治療的可持續(xù)性。順鉑在鉑類藥物中的腎毒性最嚴(yán)重，往往在抗腫瘤活性最佳時(shí)，腎臟毒性也隨之出現(xiàn)，并與用藥的劑量有關(guān)，偶爾小劑量也可引起嚴(yán)重的腎損害。第二代鉑類藥物卡鉑雖與順鉑的作用機(jī)制相似，但腎毒性明顯低于順鉑，這可能與不同鉑類藥物鉑元素在腎臟中的沉積程度不同有關(guān)[7]，因此，臨床藥師建議將化療方案調(diào)整為吉西他濱聯(lián)合卡鉑(GP)。

卡鉑用于晚期UCC的療效具有一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一項(xiàng)發(fā)表在J Clin Onco上29個(gè)中心持續(xù)7年的Ⅲ期臨床研究比較了GP方案與M-CAVI方案，研究共入組238例病人，每組119例，GP(吉西他濱1000 mg/m2，d 1、d 8，卡鉑曲線下面積(area under the curve,AUC)=4.5 mg·min·ml-1，每21 d，或M-CAVI方案(甲氨蝶呤30 mg/m2，d 1、d 15、d 22, 卡鉑AUC=4.5 mg·min·ml-1，d 1，長(zhǎng)春堿3 mg/m2)?？倯?yīng)答率(ORR)：GP組41.2%，M-CAVI組30.3% (P=0.08)；中位總生存GP組為9.3個(gè)月，M-CAVI組為8.1個(gè)月(P=0.64)[6]，以上結(jié)果顯示，當(dāng)一些晚期UCC病人不能接受順鉑治療時(shí)，卡鉑為基礎(chǔ)的方案同樣有效。

另外，Hudson等[8]從2003年接受了由遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且不能耐受順鉑化療的晚期尿道移形細(xì)胞癌病人15例入組，研究吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案聯(lián)合化療作為一線化療方案的預(yù)后及療效。結(jié)果顯示，總應(yīng)答率為67%，中位生存期9個(gè)月，1年生存率42%，病人耐受性較好，可作為不能耐受順鉑化療病人的選擇。目前推薦，如果病人腎功能正常，能夠耐受順鉑的話，順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是轉(zhuǎn)移性UCC的標(biāo)準(zhǔn)治療；但對(duì)于不能耐受順鉑的病人，卡鉑方案仍是可選方案。

在藥品不良反應(yīng)(ADRs)方面，卡鉑的骨髓抑制作用比順鉑強(qiáng)，為其劑量限制性毒性，不僅使白細(xì)胞減少，同時(shí)導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率也較高。一般在治療14～28 d后白細(xì)胞數(shù)量最低，14～21 d血小板數(shù)量最低，持續(xù)2～3周可恢復(fù)正常[7]。對(duì)于該病人來(lái)說(shuō)，需要權(quán)衡腎臟毒性與骨髓毒性兩者的輕重。藥師認(rèn)為：腎臟毒性對(duì)該病人的危害將更大，一方面該病人只有一個(gè)腎臟，對(duì)于留存腎基本功能的維持十分重要；另外，如果腎功能不好，影響化療藥物排泄，也會(huì)加重病人的骨髓抑制。因此在權(quán)衡利弊后，臨床藥師建議化療方案改為GP方案。

在確定化療藥物的劑量方面，本例病人在第2周期化療前，復(fù)查血常規(guī)：RBC 1.48×1012/L、血紅蛋白45.8 g/L(考慮為腎性貧血)、WBC 4.5×109/L、血小板334×109/L，病人上述指標(biāo)未提示此次化療藥物需要減量，結(jié)合查閱的相關(guān)文獻(xiàn)[6]，臨床藥師將吉西他濱給藥劑量定為1000 mg/m2，卡鉑AUC=4.5 mg·min·ml-1，通過(guò)病人體表面積、肌酐清除率換算后最終劑量吉西他濱1600 mg，卡鉑520 mg。

在骨髓抑制監(jiān)護(hù)方面，由于本例病人聯(lián)合的另一種化療藥物為吉西他濱，該藥的劑量限制性毒性也是骨髓抑制，兩藥的聯(lián)合使ADRs疊加。雖然病人化療前白細(xì)胞、血小板正常，但發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)還是很高的。因此，在化療前后，臨床藥師密切監(jiān)測(cè)病人血常規(guī)，同時(shí)建議在化療結(jié)束后的d 2給予G-CSF預(yù)防性升白，避免骨髓抑制的發(fā)生。

3小結(jié)

本例為晚期UCC經(jīng)單側(cè)腎臟切除術(shù)后的病人，入院的生化指標(biāo)顯示腎功能正常，但尿常規(guī)提示該病人具有潛在腎損害風(fēng)險(xiǎn)。病人第1周期選擇GC化療，此次入院，在充分評(píng)估病人的腎功能情況后，臨床藥師建議將該病人的化療方案調(diào)整至GP方案，并通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)及臨床試驗(yàn)，保證了調(diào)整后方案的有效性。結(jié)合病人化療前血常規(guī)水平以及化療的安全性和有效性等方面的評(píng)估，將卡鉑的AUC定為4.5。同時(shí)在化療期間，密切監(jiān)測(cè)病人化療的ADRs，肝、腎功能情況，使病人順利渡過(guò)化療期。通過(guò)臨床藥師參與對(duì)本例病人化療方案的制定，發(fā)揮了臨床藥師在合理用藥中的作用。

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[修回日期]2015-04-20

[本文編輯]吳銘權(quán)