李　爭(zhēng)，陳　瑜(綜述)，王振國(審校)

(解放軍第三〇九醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100091)

EGFR和mTOR特異性標(biāo)記與腫瘤治療關(guān)系現(xiàn)狀

李爭(zhēng)△，陳瑜(綜述)，王振國※(審校)

(解放軍第三〇九醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100091)

分子靶向治療作為一種小分子化合物、多肽、單克隆抗體，通過特異性地調(diào)節(jié)體內(nèi)腫瘤生物信息傳導(dǎo)等途徑，抑制腫瘤生長(zhǎng)，達(dá)到緩解疾病的目的。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等多種生物標(biāo)志物在不同腫瘤組織中出現(xiàn)相關(guān)性表達(dá)異常，針對(duì)這些特異性較強(qiáng)的生物標(biāo)志物應(yīng)運(yùn)而生的靶向性藥物已在基礎(chǔ)或臨床廣為探索和應(yīng)用，并獲得一定的成效?，F(xiàn)就EGFR、mTOR特異性標(biāo)記與腫瘤治療關(guān)系的現(xiàn)狀予以綜述。

1EGFR

EGFR是表皮生長(zhǎng)因子家族成員的細(xì)胞表面受體，是EGFR 酪氨酸激酶家族成員之一。正常情況下，EGFR在胃腸道、真皮和腎等正常組織中表達(dá)。EGFR及其相關(guān)通路在大多數(shù)上皮性腫瘤中過表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的繁殖、生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等過程中起重要作用。目前主要應(yīng)用的EGFR抑制劑分為兩類：?jiǎn)慰寺】贵w，包括西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗和扎妥木單抗；酪氨酸激酶抑制劑，包括吉非替尼和厄洛替尼和凡德他尼。

1.1宮頸癌順鉑為基礎(chǔ)的放化療目前被認(rèn)為是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。在許多腫瘤中，EGFR的高水平表達(dá)與腫瘤對(duì)放療耐受和預(yù)后差密切相關(guān)，由此點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的靶向處理對(duì)于提高經(jīng)典治療效果應(yīng)當(dāng)是有益的,在一項(xiàng)15例患者入組的臨床研究中就顯示了抑制EGFR在改善和增強(qiáng)順鉑為基礎(chǔ)的放化療療效作用的有效性。研究者采用酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼抑制EGFR的同時(shí)進(jìn)行順鉑為基礎(chǔ)的放化療治療，完成了全部治療的12例患者中，完全緩解11例(91.7%)，部分緩解1例(8.3%)[1]。而隨后2014年的Ⅱ期臨床試驗(yàn)36例患者完成治療，整體耐受性好，其中34例患者(94.4%)達(dá)到完全緩解；2年和3年總體生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)分別為91.7%、80.6%和80%、73.8%。該數(shù)據(jù)顯示，采用順鉑為基礎(chǔ)的放化療輔助以EGFR靶點(diǎn)控制在局部晚期宮頸癌治療中具有顯著作用[2]。

現(xiàn)代研究已明確人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是宮頸癌發(fā)生的直接原因，EGFR與HPV之間具有交互作用，與腫瘤生長(zhǎng)過程有密切關(guān)系。在一項(xiàng)抗病毒實(shí)驗(yàn)研究中將抗病毒藥物西多福韋和EGFR單克隆抗體西妥昔單抗共同治療HPV陽性細(xì)胞系(HeLa和Me180)和HPV陰性細(xì)胞系(C33A)異位移植的裸鼠，發(fā)現(xiàn)在HeLa、Me180、C33A移植裸鼠單獨(dú)應(yīng)用和聯(lián)合治療的腫瘤體積抑制分別為：西多福韋7%、22%、2%；西妥昔單抗0%、47%、2%；西多福韋-西妥昔單抗22.4%、52%、6%。上述研究表明，西多福韋-西妥昔單抗明顯延緩了HPV陽性細(xì)胞異位移植裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)，EGFR抑制劑配伍抗HPV感染可能成為一種新的治療策略[3]。

1.2其他組織惡性腫瘤EGFR的高水平表達(dá)與腫瘤對(duì)放療耐受和預(yù)后差相關(guān)。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)中，EGFR對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有重要的影響，且與HNSCC的不良預(yù)后有明顯關(guān)系。

EGFR單克隆抗體是在HNSCC研究中較為廣泛的藥物，尤其是西妥昔單抗。目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)，無論EGFR單克隆抗體單藥或是聯(lián)合放化療的應(yīng)用對(duì)HNSCC的治療均有效[4-7]。根治性放療曾是進(jìn)展期HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。Bonner等[4]在424例樣本量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，局部進(jìn)展期HNSCC，根治性放療聯(lián)合西妥昔單抗較單獨(dú)放療可明顯延長(zhǎng)PFS，顯著提高局部進(jìn)展期HNSCC的治療效果。聯(lián)合治療和單獨(dú)放療的中位OS(median OS，mOS)分別為49個(gè)月和29.3個(gè)月(P=0.005)，中位PFS存期(median PFS，mPFS)分別為17.1個(gè)月和12.4個(gè)月(P=0.006)，2年、3年生存率分別為62%、55%和55%、45%。同樣，在聯(lián)合治療組疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低，且西妥昔單抗的應(yīng)用并不增加放療的不良反應(yīng)。2010年，Bonner等[5]公布了這項(xiàng)試驗(yàn)的5年生存率的數(shù)據(jù)，更新的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組5年總體生存率為45.6%，單獨(dú)放療組為36.4%(P=0.018)。由西妥昔單抗所誘導(dǎo)產(chǎn)生G≥2的皮疹的患者比皮疹G為0～1級(jí)患者的OS明顯延長(zhǎng)(68.8個(gè)月比25.6個(gè)月；HR=0.49，95%CI0.34～0.72；P=0.002)，因此可控性皮疹可作為患者獲得最佳結(jié)果的免疫應(yīng)答的生物標(biāo)志，亦或在未來篩選長(zhǎng)期應(yīng)用西妥昔單抗而獲益的適宜人群時(shí)可應(yīng)用西妥昔單抗所誘導(dǎo)的皮疹作為標(biāo)準(zhǔn)，或以此作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)來決定患者是否需要更改治療方案以獲得更佳的治療效果。近期一項(xiàng)樣本量為90例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束[7]，入組者均為對(duì)鉑類化療抵抗的HNSCC患者，23%的患者體能狀態(tài)為2級(jí)，74%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者接受扎妥木單抗治療，并在試驗(yàn)過程中根據(jù)扎妥木單抗所誘導(dǎo)引起的皮疹進(jìn)行藥物劑量的調(diào)節(jié)。mOS為5.3個(gè)月，mPFS為2.1個(gè)月，通過東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能狀態(tài)的亞組分析顯示mOS在體能狀態(tài)為0～1級(jí)時(shí)為6.3個(gè)月，體能狀態(tài)為2級(jí)時(shí)為2.5個(gè)月。客觀緩解率為5.7%，疾病控制率為39.8%。探索性的分析顯示，EGFR和 EGFR-2熒光原位雜交陽性的患者比陰性患者的mOS、mPFS更長(zhǎng)，扎妥木單抗對(duì)化療耐藥的HNSCC患者具有顯著療效，而扎妥木單抗所引起的可控性皮疹調(diào)節(jié)藥物劑量也是安全、可行的。

血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中起關(guān)鍵作用。在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過程中，血管生成是必不可少的，靶向抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可使腫瘤新生血管和血供減少，使腫瘤處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)受到EGFR 的調(diào)控，然而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子上調(diào)又與患者對(duì)西妥昔單抗的耐藥有關(guān)。因此，抑制EGFR能夠同時(shí)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生抗血管生成作用，并緩解患者對(duì)西妥昔單抗耐藥的狀況。將西妥昔單抗和貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用于HNSCC細(xì)胞系SSC1中，發(fā)現(xiàn)在延緩腫瘤生長(zhǎng)方面與單藥治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)[8]，在種植SCC1細(xì)胞系的動(dòng)物上，聯(lián)合治療后腫瘤體積顯著小于單藥治療組。聯(lián)合治療組(119 mm3)與西妥昔單抗組(176 mm3，P=0.026)、貝伐單抗組(541 mm3，P=0.0006)比較治療后腫瘤體積明顯減小，同時(shí)聯(lián)合治療組明顯降低了腫瘤增殖活性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，在復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的HNSCC患者中聯(lián)合用藥的疾病控制率與其他單用EGFR抑制劑的研究相比明顯增高，疾病控制率為73%，mOS為7.5個(gè)月[8]。

一項(xiàng)關(guān)于42例食管癌患者入組的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，20例患者EGFR過表達(dá)，全部患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療，中位生存時(shí)間為14個(gè)月，mPFS為10個(gè)月，2年、3年的OS和PFS分別為33.3%、24.5%和26.2%、22.1%。該研究發(fā)現(xiàn)，EGFR抑制劑的有效性有可能隨著EGFR表達(dá)的增加而增加。與先前單獨(dú)應(yīng)用放療研究相比，聯(lián)合治療能明顯提高OS，其機(jī)制可能是聯(lián)合治療抑制了腫瘤細(xì)胞中的DNA雙鏈斷裂的修復(fù)過程，同時(shí)減少腫瘤細(xì)胞增殖并將細(xì)胞周期阻滯在G1期和促發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。采用尼妥珠單抗通過抑制已被激活的EGFR，上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 3表達(dá)可以增強(qiáng)放療所引起的細(xì)胞死亡作用，可明顯增加高表達(dá)EGFR的食管癌KYSE30細(xì)胞系對(duì)放療的反應(yīng)性[10]。

2mTOR

mTOR是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)相關(guān)的蛋白激酶家族成員。mTOR是PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞代謝等多個(gè)方面起重要作用。在生物體內(nèi)mTOR主要以mTORC1和mTORC2兩種方式存在，并且兩者具有不同的分子結(jié)構(gòu)、下游信號(hào)及不同的激活機(jī)制。mTORC2通常對(duì)于雷帕霉素的治療并不敏感[11]。mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在許多惡性腫瘤中是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵激活位點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞中mTOR的異常激活有可能使mTOR途徑成為腫瘤治療的潛在手段[12]。目前有多種mTOR激酶抑制劑應(yīng)用于臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，如雷帕霉素及其衍生物PP242、OSI-027 和AZD8055等。

2.1宮頸癌AZD8055對(duì)宮頸HeLa細(xì)胞增殖和糖酵解的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡的研究呈現(xiàn)時(shí)間依賴性。AZD8055能通過抑制糖酵解限速酶HK2的表達(dá)而抑制HeLa細(xì)胞糖酵解過程，同時(shí)miRNA-143的表達(dá)上調(diào)，可以明顯地抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13-14]。與其他腫瘤有相似之處的是，宮頸鱗癌亦經(jīng)常可觀察到AKT/mTOR信息通路的激活，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中mTOR通路標(biāo)志物p-mTOR(Ser2488)和p-p70S6K(Thr389)的表達(dá)指數(shù)較正常宮頸上皮明顯增加，且宮頸鱗癌中p-mTOR的表達(dá)指數(shù)較高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變也是明顯增加的[15]。

近期完成的一個(gè)兩階段的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了mTOR激酶抑制劑對(duì)宮頸癌的作用，在復(fù)發(fā)不可切除的局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的宮頸癌中分析單獨(dú)應(yīng)用西羅莫司的治療效果，38例患者入組，其中33例患者可進(jìn)行反應(yīng)評(píng)價(jià)(1例在治療開始前排除，其余4例因不同原因退出試驗(yàn))。其中無完全緩解者，1例患者部分緩解(3.0%，mPFS為3.52個(gè)月)，19例患者病情穩(wěn)定(57.6%，mPFS為6.5個(gè)月)，13例患者疾病進(jìn)展(39.4%)，該試驗(yàn)反應(yīng)率低(<10%)，但病情穩(wěn)定率顯著，療效持續(xù)時(shí)間仍短[16]。綜上所述，對(duì)于西羅莫司在宮頸癌中的應(yīng)用及其有效性和安全性的評(píng)估仍需要大樣本、多中心的合作以確定其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。

2.2其他組織惡性腫瘤2010年有學(xué)者就嘗試應(yīng)用mTOR激酶抑制劑來提高食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的療效，在異位移植ESCC的裸鼠上應(yīng)用雷帕霉素和順鉑進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)，將雷帕霉素聯(lián)合順鉑治療分為其中一組，應(yīng)用后其控制、消瘤效果明顯好于其他各組，各組抑制率分別為對(duì)照組0%,雷帕霉素41.04%，順鉑27.13%，雷帕霉素+順鉑80.78%[17]，顯示了雷帕霉素臨床治療的有效性。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR在ESCC中的作用機(jī)制表現(xiàn)為自身表達(dá)上調(diào)的同時(shí)使下游缺氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)增加，而缺氧誘導(dǎo)因子1α在正常腸組織中表達(dá)極微，該因子具有促進(jìn)組織血管生成的作用，因此認(rèn)為mTOR激酶抑制劑也可以有效減少腫瘤組織中的血管生成[18]。將一種雷帕霉素的衍生物西羅莫司引入食管癌異位移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并在體外與ESCC細(xì)胞系共同孵育，發(fā)現(xiàn)無論在體內(nèi)還是在體外西羅莫司對(duì)ESCC細(xì)胞系mTOR活性和其下游效應(yīng)器均呈現(xiàn)顯著抑制，從而顯著抑制了ESCC的細(xì)胞增殖能力，裸鼠皮下腫瘤體積顯著減小[緩沖劑：(3261.6±722.0) m3；西羅莫司：(599.2±122.9) m3；P=0.007]，并能夠有效延長(zhǎng)正常位置食管癌小鼠的生存期(中位生存期：對(duì)照組31 d,治療組43 d；P=0.0024)[18]。

mTOR激酶抑制劑PP242是mTORC1/mTORC2雙重抑制劑，能同時(shí)減弱mTORC1和mTORC2在ESCC中的活動(dòng)信號(hào)，明顯抑制細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，此過程為劑量依賴性。PP242可以協(xié)同順鉑的抗腫瘤作用，增強(qiáng)ESCC對(duì)順鉑治療的敏感性，并可以協(xié)同調(diào)節(jié)AKT活性。采用PP242和順鉑聯(lián)合治療Eca-109細(xì)胞系，細(xì)胞凋亡率為32.65%,明顯高于單獨(dú)使用PP242(5.48%)或順鉑(11.06%)，在TE-1細(xì)胞系中存在同樣的改變。PP242對(duì)于Eca-109和TE-1細(xì)胞系克隆復(fù)制能力的抑制顯著高于僅對(duì)mTORC1有抑制作用的雷帕霉素。對(duì)mTORC1/mTORC2具有雙重抑制效果的mTOR激酶抑制劑更應(yīng)成為治療ESCC的有效藥物[11]。

在多數(shù)HNSCC中能發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的基因變化，因此對(duì)于PI3K/Akt/mTOR通路的抑制也是HNSCC治療藥物發(fā)展的重要靶點(diǎn)[19]。AZD8055是一種具有mTORC1/mTORC2雙重抑制效果的新型有效的抑制劑。在HNSCC的兩個(gè)細(xì)胞系Hep-2和SCC-9中，AZD8055誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有時(shí)間和劑量依賴性。一方面，在兩個(gè)細(xì)胞系中AZD8055可引起大量細(xì)胞死亡，但僅觀察到一個(gè)較溫和的細(xì)胞凋亡(<10%)現(xiàn)象，并且凋亡抑制劑(z-VAD-fmk)也僅能輕微抑制AZD8055的細(xì)胞毒性；另一方面，細(xì)胞自噬抑制劑(3-MA)可明顯回轉(zhuǎn)AZD8055所誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡，由此可以看出，AZD8055在HNSCC細(xì)胞中主要通過自噬的方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。同時(shí)，該研究顯示c-Jun氨基末端激酶的激活是AZD8055誘導(dǎo)HNSCC細(xì)胞死亡的必要條件。與雷帕霉素相比，AZD8055能更明顯地抑制Hep-2細(xì)胞移植小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和明顯延長(zhǎng)小鼠的生存期，同時(shí)并沒有觀察到明顯的毒性[20]。在通過探針測(cè)量Hep-2細(xì)胞中線粒體極性時(shí)發(fā)現(xiàn)，AZD8055也誘導(dǎo)線粒體膜蛋白的缺失，而線粒體膜蛋白的缺失是線粒體調(diào)節(jié)凋亡過程中的重要步驟[21]。

雷帕霉素的衍生物依維莫司在HNSCC中的應(yīng)用也被廣泛的評(píng)估，近期兩項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)已經(jīng)完成。傳統(tǒng)上，新輔助化療通常使用順鉑、紫杉醇和5-氟尿嘧啶，但其均會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。第一個(gè)試驗(yàn)中，采用依維莫司聯(lián)合順鉑和多西紫杉醇作為放療前的新輔助化療，17例患者接受了此研究中的所有治療(中位隨訪期為17.8個(gè)月)，1年和2年OS和PFS分別為100%、87.5%和91%、76.6%[22]。在第二個(gè)試驗(yàn)中，為了減少順鉑的使用劑量降低其毒性作用和增加化療的敏感性，應(yīng)用順鉑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療和mTOR抑制劑依維莫司。所有參加此試驗(yàn)的患者中(中位隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月)2例患者復(fù)發(fā)，1例死亡?；颊?年OS為92%，PFS為85%[23]。

3結(jié)語

惡性腫瘤的分子靶向治療進(jìn)展迅速并顯現(xiàn)出良好的治療前景，但作為臨床一線用藥和(或)常規(guī)治療，其特異性、有效性和不良反應(yīng)尚有待于進(jìn)一步的深入解決。盡管近期的臨床研究在一些腫瘤中都顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)要注意靶向治療的內(nèi)在機(jī)制和臨床效應(yīng)評(píng)估，更需大樣本、多中心臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)支撐，以完善生物標(biāo)記抑制劑的安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供有力的證據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)

[1]Nogueira-Rodrigues A,do Carmo CC,Viegas C,etal.Phase Ⅰ Trial of erlotinib combined with cisplatin and radiotherapy for patients with locally advanced cervical squamous cell cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(19):6324-6329.

[2]Nogueira-Rodrigues A,Moralez G,Grazziotin R,etal.Phase 2 trial of erlotinib combined with cisplatin and radiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer[J].Cancer,2014,120(8):1187-1193.

[3]Deberne M,Levy A,Mondini M,etal.The combination of the antiviral agent cidofovir and anti-EGFR antibody cetuximab exerts an antiproliferative effect on HPV-positive cervical cancer cell lines′in-vitro and in-vivo xenografts[J].Anti-Cancer Drugs,2013,24(6):599-608.

[4]Bonner JA,Harari PM,Giralt J,etal.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med,2006,354(6):567-579.

[5]Bonner JA,Harari PM,Giralt J,etal.Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer:5-year survival data from a phase 3 randomised trial,and relation between cetuximab-induced rash and survival[J].Lancet Oncol,2010,11(1):21-28.

[6]Rodríguez MO,Rivero TC,Bahi RC,etal.Nimotuzumab plus radiotherapy for unresectable squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].Cancer Biology Ther,2010,9(5):343-349.

[7]Saloura V,Cohen EE,Licitra L,etal.An open-label single-arm,phase Ⅱ trial of zalutumumab,a human monoclonal anti-EGFR antibody,in patients with platinum-refractory squamous cell carcinoma of the head and neck[J].Cancer Chemother Pharmacol， 2014,73(6):1227-1239.

[8]Argiris A,Kotsakis AP,Hoang T,etal.Cetuximab and bevacizumab:preclinical data and phase Ⅱ trial in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck[J].Ann Oncol,2013,24(1):220-225.

[9]Liang J,E M,Wu G,etal.Nimotuzumab combined with radiothe-rapy for esophageal cancer:preliminary study of a Phase Ⅱ clinical trial[J].Onco Targets Ther,2013,6:1589-1596.

[10]Zhao L,He LR,Xi M,etal.Nimotuzumab promotes radiosensitivity of EGFR overexpression esophageal squamous cell carcinoma cells by upregulating IGFBP-3[J].J Transl Med,2012,10:249.

[11]Huang Y,Xi Q,Chen Y,etal.A dual mTORC1 and mTORC2 inhibitor shows antitumor activity in esophageal squamous cell carcinoma cells and sensitizes them to cisplatin[J].Anti-Cancer Drugs,2013,24(9):889-898.

[12]Dowling RJ,Topisirovic I,Fonseca BD,etal.Dissecting the role of mTOR:lessons from mTOR inhibitors[J].Biochim Biophys Acta,2010,1804(3):433-439.

[13]Li S,Li Y,Hu R,etal.The mTOR inhibitor AZD8055 inhibits proliferation and glycolysis in cervical cancer cells[J].Oncol Lett,2013,5(2):717-721.

[14]李科,周軍,李堅(jiān),等.AZD8055對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖和糖酵解的抑制作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013,23(34):25-29.

[15]Feng W,Duan X,Liu J,etal.Morphoproteomic evidence of constitutively activated and overexpressed mTOR pathway in cervical squamous carcinoma and high grade squamous intraepithelial lesions[J].Int J Clin Exp Pathol,2009,2(3):249-260.

[16]Tinker AV,Ellard S,Welch S,etal.Phase Ⅱ study of temsirolimus (CCI-779) in women with recurrent,unresectable,locally advanced or metastatic carcinoma of the cervix.A trial of the NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG IND 199)[J].Gynecol Oncol,2013,130(2):269-274.

[17]Hou G,Zhang Q,Wang L,etal.mTOR inhibitor rapamycin alone or combined with cisplatin inhibits growth of esophageal squamous cell carcinoma in nude mice[J].Cancer Lett,2010,290(2):248-254.

[18]Nishikawa T,Takaoka M,Ohara T,etal.Antiproliferative effect of a novel mTOR inhibitor temsirolimus contributes to the prolonged survival of orthotopic esophageal cancer-bearing mice[J].Cancer Biol Ther,2013,14(3):230-236.

[19]Broek RV,Mohan S,Eytan DF,etal.The PI3K/Akt/mTOR axis in head and neck cancer:functions,aberrations,cross-talk,and therapies[J].Oral Dis,2013.

[20]Li Q,Song X,Ji Y,etal.The dual mTORC1 and mTORC2 inhibitor AZD8055 inhibits head and neck squamous cell carcinoma cell growth in vivo and in vitro[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,440(4):701-706.

[21]Zhao L,Teng B,Wen L,etal.mTOR inhibitor AZD8055 inhibits proliferation and induces apoptosis in laryngeal carcinoma[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(2):337-347.

[22]Fury MG,Sherman E,Ho AL,etal.A phase 1 study of everolimus plus docetaxel plus cisplatin as induction chemotherapy for patients with locally and/or regionally advanced head and neck cancer[J].Cancer,2013,119(10):1823-1831.

[23]Fury MG,Lee NY,Sherman E,etal.A Phase 1 study of everolimus+weekly cisplatin+intensity modulated radiation therapy in head-and-neck cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,87(3):479-486.

摘要：在全球范圍內(nèi)，腫瘤的致死率仍然居高不下，如何加強(qiáng)腫瘤治療及改善患者的生存質(zhì)量仍是目前關(guān)注的焦點(diǎn)和亟需解決的問題。分子靶向治療是一種針對(duì)性較強(qiáng)、不良反應(yīng)較小的新型治療手段，目前在多種腫瘤治療中對(duì)于應(yīng)用分子靶向治療的研究不斷增多。表皮生長(zhǎng)因子受體及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白是目前應(yīng)用較為廣泛的兩種生物標(biāo)志物，在腫瘤靶向治療過程中無論獨(dú)立或聯(lián)合應(yīng)用均具有較高的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞：表皮生長(zhǎng)因子受體；哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白；靶向治療

Current Relationship between the Specific Markers of EGFR,mTOR and OncotherapyLIZheng，CHENYu,WANGZhen-guo.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,PLA309thHospital,Beijing100091，China)

Abstract：Worldwide,tumor mortality rates remain high,and how to strengthen the oncotherpay and improve the life quality of the patients remains a concern and urgent problem.Molecular targeted therapy is a new-type treatment that has better specificity but less adverse effect.In current research，in a variety of tumors the application of molecular targeted therapy is increasing.Epidermal growth factor receptor and mammalian target of rapamycin，which have been widely used，showed their clinical value of application in tumor-targeted therapy in both independent and combined ways.

Key words：Epidermal growth factor receptor; Mammalian target of rapamycin; Targeted therapy

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-10編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.015

中圖分類號(hào)：R73-3； R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2729-04