楊小秋(綜述)，談　順(審校)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院病理科，?？?570208)

多形性未分化肉瘤的臨床病理診斷及分子病理學(xué)進(jìn)展

楊小秋△(綜述)，談順※(審校)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院病理科，?？?570208)

多形性未分化肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma,UPS)是老年人最常見的軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)，其惡性程度高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常見，預(yù)后較差。自20世紀(jì)60年代中期發(fā)現(xiàn)及命名以來，UPS的概念及分類標(biāo)準(zhǔn)不斷變遷，一直是病理學(xué)者研究和爭論的焦點(diǎn)。每次新版世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤分類提出后，均有學(xué)者對(duì)既往診斷為UPS的病例進(jìn)行重新評(píng)估，得益于免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使得針對(duì)UPS病理診斷特征、組織來源及分化方向的探討更加深入。UPS具有高度異質(zhì)性，以診斷、分類、預(yù)后及靶向治療為導(dǎo)向的基礎(chǔ)性研究顯得尤為重要。現(xiàn)就近年來UPS的臨床病理特征及分子病理學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1UPS的概念及分類

1.1UPS的概念惡性纖維組織細(xì)胞瘤(malignant fibrous histiocytoma,MFH)最早于1964年由O′Brien和Stont[1]提出，是指具有席紋狀或車輻狀排列生長方式的，由組織細(xì)胞分化而來的一組軟組織腫瘤。多年來其命名及亞型發(fā)生了很大改變。1994年，世界衛(wèi)生組織將MFH分為4個(gè)亞型：多形性型、黏液樣型、巨細(xì)胞型和炎癥型[2]。2002年，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，MFH應(yīng)與UPS同義，并分為3個(gè)亞型：多形性型MFH/UPS，巨細(xì)胞MFH/伴有巨細(xì)胞UPS，炎癥型MFH/伴有顯著炎癥UPS；黏液型MFH改名為黏液纖維肉瘤，歸入纖維母細(xì)胞性/肌纖維母細(xì)胞性腫瘤[3]。過渡時(shí)期，診斷報(bào)告中同時(shí)使用這兩個(gè)術(shù)語以便順利交接。2013年，世界衛(wèi)生組織分類刪除了MFH代之以UPS，被歸入新設(shè)立的未分化/未能分類STS(undifferentiated STS,USTS)，是一組無明確分化方向的多形性異質(zhì)性間質(zhì)腫瘤[4-5]。

1.2UPS的起源及分類針對(duì)UPS組織來源的探討一直未曾停止過，目前尚無定論，主要的學(xué)說有未分化間葉細(xì)胞學(xué)說、纖維母細(xì)胞學(xué)說、組織細(xì)胞學(xué)說。大量研究表明，UPS是一種起源于成纖維細(xì)胞或原始間葉細(xì)胞的肉瘤，能夠向成纖維細(xì)胞和組織細(xì)胞雙相分化[6-7]。尚有報(bào)道認(rèn)為，肌源性分化的UPS提示預(yù)后較差[8]。目前STS的分類不再單一強(qiáng)調(diào)組織來源的重要性，而著眼于體現(xiàn)腫瘤在生物學(xué)行為上的分化方向，力爭使其逐步與臨床和預(yù)后相關(guān)。有研究運(yùn)用寡核苷酸芯片技術(shù)解釋了UPS的異質(zhì)性，認(rèn)為多數(shù)UPS可以被重新分類到其他肉瘤的多形性亞型[9]。通過預(yù)測基因分析，發(fā)現(xiàn)一些潛在的分子靶向治療分類基因，如胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)、神經(jīng)生長因子β(nerve growth factor β,NGF-β)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)[10]?？傊?，分子生物學(xué)技術(shù)及細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)可能有助于揭示潛在的分子背景，使STS的分類及診斷更趨合理化。

2UPS的臨床病理特征

UPS占中老年人STS的首位，發(fā)病年齡高峰為50～70歲，大約2/3的UPS病例發(fā)生在男性，腫瘤最常發(fā)生在下肢，尤其是大腿，其次是上肢和后腹膜[11-13]。各亞型具有相似的臨床特征，當(dāng)腫瘤發(fā)生在四肢時(shí)，表現(xiàn)為無痛性包塊，持續(xù)時(shí)間為數(shù)月至數(shù)年。炎癥型較其他型罕見且發(fā)病年齡較輕，有發(fā)熱及白血病樣反應(yīng)等特征性臨床表現(xiàn)，常見于后腹膜，四肢少見，且惡性度高，預(yù)后差。

2.1組織病理學(xué)特征大體上多為孤立的、分葉狀、魚肉樣腫物，切面大多為灰色或白色，炎癥型以黃瘤細(xì)胞為主可表現(xiàn)為黃色，出血和壞死是其常見特征。瘤細(xì)胞最常見的形式由席紋狀區(qū)域和多形性區(qū)域混合而成，多形性區(qū)域出現(xiàn)大量富于染色質(zhì)、核不規(guī)則的多核巨細(xì)胞可視為一個(gè)特征性的表現(xiàn)。巨細(xì)胞成強(qiáng)嗜酸性，常提示肌母細(xì)胞分化。巨細(xì)胞型MFH有大量的破骨樣巨細(xì)胞，其形態(tài)獨(dú)特，細(xì)胞多形性和核分裂象顯著，具有一定程度的多結(jié)節(jié)分布，不產(chǎn)生骨質(zhì)破壞；炎癥型MFH中央由黃色瘤細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和罕見的巨細(xì)胞席紋狀排列而成，可見大量中性粒細(xì)胞浸潤[14]。

2.2免疫表型UPS缺乏特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)記，多數(shù)表達(dá)Vimentin，部分表達(dá)細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原、actin、desmin和CD68，提示腫瘤可能是原始間葉細(xì)胞來源，部分具有纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞特征，并一定程度表達(dá)組織細(xì)胞標(biāo)記[15]。組織細(xì)胞性標(biāo)志物(如α1-AT、lysozyme、CD68)對(duì)UPS診斷幫助意義不大。

3鑒別診斷

UPS形態(tài)學(xué)上呈多形性且分化方向不明確，診斷時(shí)需排除其他惡性多形性肉瘤，尤其是肌源性和神經(jīng)源性肉瘤，如多形性平滑肌肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤及惡性外周神經(jīng)鞘瘤。上述腫瘤形態(tài)學(xué)均具有多形性特征，鏡下均有多形性的多核巨細(xì)胞且分化較差，故而需要結(jié)合全面取材、免疫組織化學(xué)及分子病理等手段進(jìn)行綜合診斷。

3.1多形性平滑肌肉瘤多形性平滑肌肉瘤鏡下可見大量胞質(zhì)深嗜酸性的多形性巨細(xì)胞，瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性和末端鈍圓的胞核，偶見核旁空泡，形成核的輕微壓痕，使核的輪廓呈凹陷狀，并混雜有形態(tài)較一致的梭形細(xì)胞和圓形細(xì)胞?？梢娖乒羌?xì)胞樣巨細(xì)胞，具有組織細(xì)胞標(biāo)志物(CD68)，而無肌源性標(biāo)志物，這是該腫瘤的一個(gè)特征。與UPS不同，在多形性不明顯的區(qū)域可證明其肌源性標(biāo)記：平滑肌肌動(dòng)蛋白、肌動(dòng)蛋白35、Desmin、H-caldesmon[16]。相較腫瘤經(jīng)典區(qū)域而言，在平滑肌肉瘤多形性區(qū)域其肌源性標(biāo)志物的分布和強(qiáng)度較弱，這一特征有助于鑒別[17]。平滑肌肉瘤分子遺傳學(xué)與UPS相似存在廣泛染色體畸變，與預(yù)后相關(guān)4處染色體片段獲得包括1q21.3、11q12.3～12.3、16q11.2、19q13.12，經(jīng)多變量分析認(rèn)為1q21.3可作為平滑肌肉瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[18]。

3.2多形性脂肪肉瘤多形性脂肪肉瘤是含數(shù)量不等的多形性脂肪母細(xì)胞的高度惡性肉瘤，由多形性梭形腫瘤細(xì)胞、梭形或小圓細(xì)胞簇以及多核巨細(xì)胞混合組成，也可見到多形性多空泡的脂肪母細(xì)胞，核奇異形、濃染呈扇貝樣。在缺乏異常深染、細(xì)胞核呈貝殼狀的巨型母細(xì)胞及強(qiáng)嗜酸性胞質(zhì)和嗜伊紅的透明小脂滴時(shí)，難以和UPS鑒別。瘤細(xì)胞的免疫表型Vimentin呈陽性，盡管有明確的脂肪分化，但只有不到一半的病例S-100陽性，超過一半的病例局灶表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白和CD34，Pan-CK、desmin、上皮膜抗原和高遷移率族蛋白也可陽性，鼠雙微體2癌基因蛋白(murine double minute 2,MDM2)和細(xì)胞周期依賴性激酶4為陰性[19]。細(xì)胞遺傳學(xué)具有復(fù)雜的核型重排，目前無可識(shí)別的特異性重排，與高分化脂肪肉瘤相較而言無一致性12q14～15和MDM2基因擴(kuò)增[20]，基因表達(dá)譜差異較大。

3.3多形性橫紋肌肉瘤該腫瘤發(fā)生于45歲以上成人，僅占成人STS的2%～5%，好發(fā)于成人四肢骨骼肌，尤其是大腿[13]。多形性橫紋肌肉瘤具有高度侵襲性，較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。鏡下瘤細(xì)胞排列疏松、無極向，體積較大的圓形或多角形細(xì)胞，胞核深染，胞質(zhì)深嗜伊紅。最具特征的組織學(xué)表現(xiàn)為出現(xiàn)胞質(zhì)深紅染的奇異性腫瘤大細(xì)胞。研究顯示，約100%彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)Desmin[21]；大部分不表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，具有鑒別診斷意義；大部分表達(dá)肌動(dòng)蛋白(HHF35)、MyoD1、Myogenin、Myoglobin[22-23]。

3.4惡性外周神經(jīng)鞘瘤惡性外周神經(jīng)鞘瘤占STS的5%～10%，25%～50%發(fā)生于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的基礎(chǔ)上，經(jīng)過較長的潛伏期發(fā)展而來[24]。起源于外周神經(jīng)，最常累及坐骨神經(jīng)。鏡下密集排列的梭形細(xì)胞胞質(zhì)淺染、模糊，胞核深染、扭曲、波紋狀、逗點(diǎn)狀，呈不對(duì)稱卵圓形。瘤細(xì)胞緊密和疏松的束狀結(jié)構(gòu)交替出現(xiàn)，呈旋渦狀和指狀交叉，瘤細(xì)胞柵欄狀排列不是該腫瘤的特點(diǎn)，大部分腫瘤有地圖樣壞死和豐富的核分裂。50%～90%的惡性外周神經(jīng)鞘瘤呈灶性表達(dá)S-100[25]，具有診斷意義。部分灶性表達(dá)CD56、CK、SyN、高遷移率族蛋白2、蛋白基因產(chǎn)物9.5、nestin、Actin，其他肌源性標(biāo)志物陰性[26]。分子遺傳學(xué)改變常見染色體缺失、結(jié)構(gòu)重排，多累及17、22染色體，17染色體NF1、TP53基因最常受累。細(xì)胞周期抑制分子p16的CDKN2A出現(xiàn)純合缺失(約50%左右)，許多惡性外周神經(jīng)鞘瘤表達(dá)TP53陽性而不表達(dá)p16(INK4a)[27]。

4UPS的分子遺傳特征

4.1UPS染色體畸變及不穩(wěn)定基因組陣列比較基因組分析檢測發(fā)現(xiàn)，UPS存在廣泛的染色體改變，常見的染色體缺失片段1q32.1、2p25.3、2q36～q37、8p23、9p、10q21～q23、11q22、13q14～q21、16q11、16q23；常見的染色體獲得片段1p36～p31、1q21～q24、2p、4p16、5p、5q34、6q、7p15～p22、7q21～qter、17q、9q、14q、16p13、17q、19p13、19q13.11～q13.2、20q、21q以及1p33～p34、12q13～q15、17cen-p11.2、17p13-pter的擴(kuò)增[18，28]。匯編279個(gè)差異表達(dá)基因分析及對(duì)原發(fā)性未經(jīng)治療(即排除了放化療可能造成的基因改變)的病例進(jìn)行分析，均認(rèn)為UPS和平滑肌肉瘤具有相似的基因組改變[29-30]。研究顯示，UPS標(biāo)記染色體，端粒聯(lián)合、雙微體和環(huán)狀染色體存在結(jié)構(gòu)和數(shù)值的變異；同時(shí)證實(shí)了p16INK4A(CDKN2A 9p21)和RB1(位于13q14)抑癌基因缺失頻繁，以及TP53基因丟失和MDM2基因擴(kuò)增[31]。尚有一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，p16INK4A為純合性缺失[32]。另外，還發(fā)現(xiàn)UPS和平滑肌肉瘤7個(gè)顯著差異性表達(dá)的染色體區(qū)域1p36.32～p35.2、1p21.3～p21.1、1q32.1～q42.13、2q14.1～q22.2、4q33～q34.3、6p25.1～p21.32和7p22.3～p13，可作為兩者鑒別的輔助手段[33]。

4.2UPS的預(yù)后及治療相關(guān)的靶點(diǎn)有研究通過對(duì)92例UPS患者線粒體D-環(huán)，尤其是D310進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性測序(single nucleotide polymorphisms,SNP)研究發(fā)現(xiàn)，次要等位基因的核苷酸73G、151T與UPS患者風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；而等位基因的核苷酸16、298C、152C和插入的C315(位于D310)均與UPS患者風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；認(rèn)為SNP檢測線粒體D-環(huán)可能有助于UPS早期診斷[34]。誘騙受體3(decoy receptor 3,DcR3)屬于腫瘤壞死因子受體超家族的新成員，定位于染色體20q13.3，可阻斷Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。已觀察到UPS中DcR3有過表達(dá)但其作用機(jī)制并不清楚，干擾小RNA剔除DcR3通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路和基質(zhì)金屬蛋白酶2信號(hào)通道，增強(qiáng)FasL誘導(dǎo)的凋亡從而顯著降低細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲，認(rèn)為DcR3可以作為UPS有效的治療靶點(diǎn)[35]。FU3是使用鼠雜交瘤細(xì)胞技術(shù)作用于MFH細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆抗體，在MFH細(xì)胞和血管周圍間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)；將MFH細(xì)胞系SFT7913作為產(chǎn)生FU3的免疫原，通過FU3免疫親和層析和N-末端氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)FU3識(shí)別的抗原與氨肽酶N(APN/CD13)相同；APN/CD13在MFH中高表達(dá)，F(xiàn)U3可特異性識(shí)別MFH細(xì)胞的CD13，干擾小RNA剔除CD13可削弱MFH細(xì)胞的侵襲能力；推測APN/CD13可能是MFH重要的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[36]。

5小結(jié)

UPS是間葉源性惡性腫瘤，其臨床特征、組織形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)和生物學(xué)行為上均顯示出高度異質(zhì)性。目前，采用結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)，輔以分子病理技術(shù)手段的綜合診斷模式，使UPS診斷準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)診斷模式有所提高。雖然UPS在遺傳學(xué)上缺乏特異性改變且常伴有復(fù)雜的核型，相信隨著分子遺傳學(xué)研究的深入，以治療為靶標(biāo)的新的診斷或預(yù)后分子標(biāo)志物也有望得到進(jìn)一步發(fā)掘。

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摘要：多形性未分化肉瘤(UPS)以前被稱為惡性纖維組織細(xì)胞瘤(MFH)，MFH的概念在2013年世界衛(wèi)生組織軟組織與骨腫瘤分類中被刪除并代之以UPS。UPS惡性程度高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常見，預(yù)后較差，其形態(tài)學(xué)具有多形性且分化差，誤診率較高。隨著分子生物輔助診斷技術(shù)日益成熟，為UPS與其他具有多形性形態(tài)學(xué)特征的惡性軟組織肉瘤鑒別提供了一個(gè)重要的輔助診斷方法。

關(guān)鍵詞：多形性未分化肉瘤；惡性纖維組織細(xì)胞瘤；臨床病理；分子病理

The Clinical Pathological Diagnosis and Molecular Pathology of Undifferentiated Pleomorphic SarcomaYANGXiao-qiu,TANShun.(DepartmentofPathology,HaikouMunicipalHospitalAffiliatedtoXiangyaSchoolofMedicine,CentralSouthUniversity,Haikou570208,China)

Abstract：Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) is formerly known as malignant fibrous histiocytoma(MFH).The concept of MFH is removed and replaced with UPS in the fourth edition of the WHO classification of tumors of soft tissue and bone.UPS is an aggressive malignancy with high potential of local recurrence and distant metastasis,which has a poor prognosis and higher misdiagnosis due to the polymorphic morphology and poor differentiation.Recently,the applications of the molecular biologic techniques for auxiliary diagnosis has become increasingly sophisticated.Therefore they can be used as an auxiliary diagnosis index for UPS in order to distinguish it from other malignant polymorphic soft tissue tumors.

Key words：Undifferentiated pleomorphic sarcoma; Malignant fibrous histiocytoma; Clinical pathology; Molecular pathology

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-12編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.019

中圖分類號(hào)：R738.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2741-04