羅麗琳+王晚璞+梁銳+陳天星

【摘要】 目的 分析丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌的臨床病理特征， 以期減少誤診和漏診。方法 將 12例丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌患者的病變肝組織做病理切片、HE染色及免疫組化檢測， 光鏡下觀察。結(jié)果 12例肝細(xì)胞癌中：6例中 -低分化， 4例中分化， 2例低分化。12例周圍肝中：8例呈完全分割型結(jié)節(jié)性肝硬化， 2例早期肝硬化， 2例纖維增生致小葉結(jié)構(gòu)紊亂。12例經(jīng)免疫組化檢測HCV陽性者11例。其中， 10例癌及癌旁組織點(diǎn)灶狀陽性， 1例癌及癌旁散在陽性， 1例癌組織彌漫陽性， 周圍肝灶狀陽性。結(jié)論 丙型肝炎肝組織多呈中度炎癥反應(yīng)， 早期即可發(fā)生肝纖維化， 肝功能血清酶學(xué)改變可與病理改變程度不一致， 并發(fā)肝細(xì)胞肝癌分化較差， 易侵犯血管， 惡性度高。

【關(guān)鍵詞】 丙型肝炎；肝細(xì)胞肝癌；臨床病理

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.18.069

丙型肝炎是一種全球性流行性疾病， 全世界約有 1.8億人受丙型肝炎病毒 （HCV）感染， 目前仍快速增加， 我國約有4000萬 HCV攜帶者， 平均感染率為 3.2%[1]。丙型肝炎呈高度慢性化致病過程， 急性患者 50%～85%會轉(zhuǎn)變?yōu)槁裕粺o癥狀患者甚至肝酶正常者肝組織也可有中度以上的肝臟炎癥并纖維化病理改變， 容易發(fā)展為肝硬化、肝癌[2]。丙型肝炎目前尚無有效疫苗可供預(yù)防， 慢性患者容易因誤診為“健康攜帶者”而延誤診斷和治療?，F(xiàn)將本院收治的 12例丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行回顧性臨床病理分析， 探討丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌的臨床病理特征， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取 2006～2015年云南省第一人民醫(yī)院丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌患者 12例， 均為男性；年齡 35～55歲， 平均年齡 45歲?；颊呔韵腊Y狀， 右上腹脹痛 1 d～3個月入院。12例血清抗 HCV抗體及 HCV-核糖核酸 （RNA）均陽性；谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶 （AST）正常 5例， 升高 7例；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高伴膽堿酯酶降低 9例， 低蛋白血癥 12例。12例均磁共振顯示肝占位。

1. 2 方法 12例均為手術(shù)切除標(biāo)本。取肝臟癌灶、癌與周圍肝交界處及遠(yuǎn)離癌組織的周圍肝組織經(jīng)中性福爾馬林固定， 梯度乙醇脫水， 二甲苯透明， 石蠟包埋， 各蠟塊切片2張， 一張行HE染色， 顯微鏡檢查癌組織及其周圍肝組織結(jié)構(gòu)改變。一張切片依次行脫蠟水化， PBS浸洗， 組織抗原修復(fù)， H2O2室溫孵育， PBS浸洗， 滴加一抗， 室溫孵育， PBS浸洗， 滴加二抗， 室溫孵育， PBS沖洗， DAB顯色， 自來水沖洗， 復(fù)染， 封片。顯微鏡檢查鼠抗-HCV NS3單克隆抗體在肝癌及周圍肝組織中的表達(dá)。

2 結(jié)果

2. 1 巨檢 送檢肝組織均為 1塊， 大小 7 cm×7 cm×7 cm～ 7 cm×12 cm×14 cm， 灰黃色。書頁狀切開， 可見灰白色癌組織， 癌灶大小 5 cm×5 cm×5 cm～5 cm×10 cm×12 cm， 與周圍肝界限不清， 3例侵犯肝被膜并肝破裂， 6例周圍肝見衛(wèi)星灶， 8例中央壞死。癌組織質(zhì)地軟， 易碎。周圍肝質(zhì)地中等， 10例周圍肝呈彌漫小結(jié)節(jié)狀。

2. 2 鏡檢 12例肝細(xì)胞癌中：6例中 -低分化， 4例中分化， 2例低分化；12例癌組織均呈索 /梁狀型及實(shí)體型， 其中 4例以索 /梁狀型為主， 8例以實(shí)體型為主并伴壞死；10例見瘤巨細(xì)胞；12例均見透明細(xì)胞癌成分， 其中 2例透明細(xì)胞占80%以上；7例脈管內(nèi)見癌栓。12例周圍肝中：8例呈完全分割型結(jié)節(jié)性肝硬化， 2例早期肝硬化， 2例纖維增生致小葉結(jié)構(gòu)紊亂；12例均見散在點(diǎn)、灶狀壞死及橋接壞死， 8例伴融合壞死；8例輕度界面炎， 4例中度界面炎；10例膽管上皮空泡變性， 上皮間淋巴細(xì)胞浸潤；12例均見巢狀或散在肝細(xì)胞脂肪變性、匯管區(qū)膽管明顯增生、膽管周大量淋巴細(xì)胞浸潤伴淋巴濾泡形成趨勢。12例均呈中度慢性病毒性肝炎病理改變。

2. 3 免疫組化 12例經(jīng)免疫組化檢測HCV陽性者11例。其中， 10例癌及癌旁組織點(diǎn)灶狀陽性， 1例癌及癌旁散在陽性， 1例癌組織彌漫陽性， 周圍肝灶狀陽性。9例胞漿陽性， 2例胞核及胞漿陽性。

3 討論

3. 1 概述 HCV于 1989年被確認(rèn)為非甲非乙型肝炎的主要病原體[1]。丙型肝炎主要傳播途徑為母嬰傳播、血液傳播及性傳播等， 也可以經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播， 是導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌的主要原因之一。5%～25%慢性丙肝患者進(jìn)展為肝硬化， 1.4%～6.9%肝硬化發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌[3]。研究發(fā)現(xiàn)HCV抗原（HCAg）主要分布于癌細(xì)胞和癌旁肝細(xì)胞的胞漿和胞核內(nèi)， 呈局灶或彌漫性分布， 癌旁組織表達(dá)較癌灶顯著， 核型分布在癌旁組織中常見；HCVRNA僅見于癌或癌旁肝細(xì)胞的胞漿中， 呈散在及局灶性分布， 彌漫分布少見。結(jié)果顯示HCV可能對受感染的肝細(xì)胞產(chǎn)生基因調(diào)節(jié)作用， 從而導(dǎo)致其發(fā)生癌變[4]。

3. 2 臨床病理特點(diǎn) 慢性丙型病毒性肝炎起病隱匿， 多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)， 較早發(fā)展至肝硬化、肝癌。其病理特點(diǎn)為：①匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集， 部分形成伴生發(fā)中心的淋巴濾泡， 生發(fā)中心可不明顯。②小膽管損傷。表現(xiàn)為膽管上皮細(xì)胞腫脹、層次增多， 排列擁擠， 細(xì)胞內(nèi)空泡形成。膽管細(xì)胞間淋巴細(xì)胞浸潤。無小膽管被毀， 很少發(fā)生膽管減少。③肝細(xì)胞大泡性脂肪變性。④肝竇內(nèi)局限性或彌漫成串的淋巴細(xì)胞浸潤。⑤匯管區(qū)纖維化明顯， 常發(fā)展為寬大的纖維間隔。肝細(xì)胞肝癌可呈索 /梁狀型、索狀腺樣型、假腺管型、實(shí)體型、硬化型， 特殊類型透明細(xì)胞癌尤其于丙型病毒性肝炎多見。本組12例周圍肝均呈典型丙型肝炎病理改變， 肝細(xì)胞癌以索 /梁狀型及實(shí)體型為主， 并均見透明細(xì)胞癌成份。 其中6例中-低分化， 2例低分化， 7例伴脈管內(nèi)癌栓， 提示多數(shù)病例癌組織分化差， 惡性度高， 易發(fā)生肝內(nèi)播散或遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移。免疫組化11例癌及周圍肝均陽性， 9例胞漿陽性， 顯示多數(shù)病例HCAg在癌及癌旁均有存在， 且以胞漿分布為主， 與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[4]。

3. 3 輔助檢查 血清抗 HCV抗體檢測可用于人群篩查， 但有時(shí)可出現(xiàn)假陽性或假陰性[5]。血清 HCV-RNA陽性是診斷丙型肝炎的金標(biāo)準(zhǔn)， 具有早期、特異和敏感等特點(diǎn)[6]。慢性丙肝約 30%ALT正常， 約 40%ALT低于 2倍正常值上限[3]。本組12例， 5例ALT正常， 3例低于2倍正常值上限。磁共振是肝癌常用檢查手段， 影像學(xué)特點(diǎn)為肝動脈血供增加、門靜脈血供減少及動態(tài)增強(qiáng)[7]。

3. 4 鑒別診斷 ①乙型肝炎：肝細(xì)胞毛玻璃樣變， 匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤但不形成淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)， 膽管損傷不明顯， 血清 HBV抗體陽性。②肝細(xì)胞腺瘤：細(xì)胞異形性不明顯， 無浸潤， 核分裂象少或無， 有纖維包膜。③局灶結(jié)節(jié)性增生：局限性肝硬化， 具有匯管區(qū)樣結(jié)構(gòu)即膽管、血管增生， 血管畸形， 細(xì)胞異型性不明顯。據(jù)以上特點(diǎn)， 可與丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌鑒別。

3. 5 治療 丙型肝炎并肝細(xì)胞肝癌在行肝癌根治性切除術(shù)后應(yīng)盡早聯(lián)合抗病毒治療， 目前抗病毒療效最好的方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林[3]。規(guī)范的抗 HCV治療可控制病情進(jìn)展， 改善患者生存率。

參考文獻(xiàn)

[1] Tanaka M， Katayama F， Kato H， et al. Hepatitis B and C virus infection and hepatocellular carcinoma in China： a review of epidemiology and control measures. J Epidemiol， 2011， 21（6）：401-416.

[2] 周曉軍， 張麗華 . 肝臟診斷病理學(xué) . 南京 ： 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社， 2006：101-102.

[3] 魏來. 丙型肝炎臨床診斷與治療手冊. 北京 ：科學(xué)出版社， 2012： 56.

[4] 雷學(xué)忠， 趙連三， 劉聰， 等. 原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織中丙型肝炎病毒的檢出及其相關(guān)意義的研究.華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2001， 32（2）： 183-187.

[5] 殷麗 . 丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)研究進(jìn)展 . 山西醫(yī)藥雜志， 2013， 42（10）：1123-1124.

[5] EI-Shamy A， Shoji I， Kim SR， et al. Sequence heterogeneity in NS5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and clinical outcome ofPegylated-interferon/ribavirin therapy. PLoS One， 2012， 7（2）：e30513.

[7] 孫永華， 陳江， 梁志剛， 等 . 肝細(xì)胞肝癌臨床特征及 MRI各序列掃描的圖像觀察. 中國 CT和 MRI雜志， 2016， 14（1）：81-84.

[收稿日期：2016-06-20]